藥品研制現場核查要點（一）質量管理開展藥物研究，應當建立與研究內容相適應的組織機構和質量管理體系，應當具有與藥物研究內容相適應的人員、設施、設備、儀器等，制訂相應的管理制度或標準操作規程并遵照實施。1.組織機構和人員應當建立與研究內容相適應的管理機構，以進行相應質量管理。應當配備具有適當資質（包括學歷、培訓或實踐經驗）的研究和管理人員，遵守國家相關法律法規的規定，保證試驗數據與資料的真實性和可靠性。2.研究條件應當具有與研究內容相適應的、根據研制不同階段和風險確定的場地、設施、設備、儀器和管理制度或標準操作規程，并與研究記錄和申報資料一致。3.文件和記錄應當建立文件和記錄的管理制度或標準操作規程。藥物研究開發全過程應當有相應記錄，包括預試驗和探索性研究的數據和記錄。4.變更和偏差管理至少在藥物進入臨床階段后就應當建立與藥物研發階段相適應的變更、偏差和研究試驗失敗等相關管理制度或標準操作規程，針對關鍵批次出現的偏差或研究試驗失敗等情形應當得到適當的調查和/或分析，并進行記錄。5.委托研究委托其他機構進行部分或全部藥學研究及樣品試制的，委托方應當對受托方的研究能力、質量管理體系等進行評估，以確證其研究條件和研究情況。雙方應當簽訂委托合同或其他有效協議，明確規定各方責任、研究內容及相關的技術事項。委托方應當對委托研究的過程和結果負責，并確保委托研究過程中的數據可靠性。受托方應當遵守相關要求，保證研究及樣品制備過程規范、數據真實可靠、研制過程可追溯。（二）處方和工藝處方和工藝研究過程應當科學完整、合理設計，相關研究記錄應當真實完整，與申報資料一致。1.研究確定的處方組成、工藝流程圖、工藝描述、關鍵工藝參數和范圍，應當與申報資料一致。2.處方工藝研究確定的試驗數據、時間，應當與申報資料一致。（三）樣品試制1.研制樣品試制記錄，特別是關鍵批次樣品的試制記錄應當完整保存。2.關鍵批次樣品的處方和生產工藝、過程控制、試制場地和生產線、使用的主要生產設備型號、技術參數及原始記錄等應當與申報資料一致。3.樣品試制量、剩余量與使用量之間應當能夠對應。應當保留試制樣品實物，處方工藝確定后生產的關鍵批次樣品在上市申請批準前不得銷毀。4.用于確證性臨床試驗、生物等效性研究等藥物臨床試驗相關批次樣品的生產應當符合相應藥品生產質量管理規范的相關要求。（四）原輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器1.關鍵批次樣品試制所用的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等具有合法來源（如供貨協議、發票等），相關信息應當與申報資料一致。菌毒種、細胞株、血漿來源應當合法、清晰、可追溯，并與申報資料一致。中藥飲片應當明確其藥材基原、產地和炮制方法，并與申報資料一致。2.原輔料、中藥飲片和提取物、直接接觸藥品的包裝材料和容器等的使用時間和使用量應當與樣品研制情況相匹配。各級菌毒種種子批、細胞庫的建立、檢驗、放行等符合申報資料要求。3.結合制劑特點制訂的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的內控標準，相應研究過程應當與申報資料一致。4.關鍵批次樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器應當有檢驗報告書，并與申報資料一致。（五）質量控制1.關鍵批次研究使用的儀器設備應當經必要的檢定或校驗合格，有使用記錄、維護記錄和檢定校驗記錄，與研究時間對應一致，記錄內容與申報資料一致。2.用于質量研究的樣品批次、研究時間與樣品試制時間應當能夠對應。3.質量研究各項目，如溶出度/釋放度、有關物質、含量/效價等關鍵質量屬性研究及實驗方法學考察的原始記錄、實驗圖譜數據應當完整可靠，可溯源，數據格式應當與所用的儀器設備匹配。（六）技術轉移從藥品研制到生產階段的技術轉移是一個系統工程，其目的是將在研制過程中所獲取的產品知識和經驗轉移給生產企業。接受技術轉移的生產企業應當有能力實施被轉移的技術，生產出符合注冊要求的藥品。1.技術轉移應當完成技術文件的轉移，并有相應關鍵文件和記錄。2.應當對技術轉移過程涉及的人員、設備、工藝、物料等因素進行評估，并在技術轉移過程中采取相應措施，降低風險。3.技術轉移或工藝放大后應當完成商業規模生產工藝驗證，驗證數據應當能支持商業化批量生產的關鍵工藝參數。4.分析方法的轉移應當經過確認，并有記錄和報告。（七）對照品和參比制劑1.所用的對照品/標準品具有合法來源證明，在有效期內使用，并與申報資料一致。如為工作對照品，應當有完整的標化記錄且應當在效期內使用；有對照品/標準品的接收、發放、使用記錄或憑證，應當與實際的研究/評價工作相吻合。2.所用的參比制劑應當與申報資料一致，有明確的來源及來源證明，如購買發票、贈送證明等；有參比制劑的包裝標簽、說明書、剩余樣品等；有參比制劑的接收、發放、使用記錄或憑證，應當與實際的研究/評價工作相吻合。3.對照品/參比制劑應當按其規定的貯藏條件保存，并與申報資料一致。（八）穩定性研究企業應當制定穩定性研究方案，并根據穩定性研究方案開展研究工作。穩定性研究的批次應當與申報資料一致。1.穩定性研究樣品所用直接接觸藥品的包裝材料和容器應當與申報資料一致。2.穩定性研究樣品放置條件等，應當與申報資料一致。3.穩定性研究過程中各時間點原始檢驗記錄數據應當與申報資料一致。4.穩定性研究所涉及的數據應當能溯源，并完整可靠。（九）數據可靠性申報資料中的數據均應當真實、準確，能夠溯源，相關的原始記錄、原始圖譜、原始數據等均應當與申報資料一致，研制單位應當采取有效措施防止數據的修改、刪除、覆蓋等，以確保數據可靠。其中，方法學驗證及之后影響產品質量和穩定性數據評價的研究數據尤為重要。1.質量研究及穩定性研究中的數據（包括試驗圖譜）應當可溯源：紅外光譜法、紫外可見分光光度法、高效或超高效液相色譜法、氣相色譜法等得出具有數字信號處理系統打印的圖譜，應當具有可追溯的關鍵信息（如圖譜數據文件的存儲路徑、數據采集日期、采集方法參數等），各圖譜的電子版應當保存完好；電子天平的稱量打印記錄應當可溯源；需目視檢查的某些項目（如采用薄層色譜、紙色譜、電泳等檢測方法的）應當有照片或數碼照相所得的電子文件。2.藥物研究期間，具有數字信號處理系統設備應當開啟審計追蹤功能，被核查數據應當在采集數據的計算機或數據庫中。審計追蹤功能應當能顯示對以前保留數據與原始數據所有更改情況，應當能關聯到數據修改者，并記錄更改時間及更改原因，用戶應當沒有權限修改或關閉審計追蹤功能。3.紙質圖譜編碼/測試樣本編碼應當與原始記錄對應，可溯源。4.電子圖譜應當為連續圖譜，如有選擇圖譜、棄用圖譜情況，應當提供相應說明或依據。5.數據應當能歸屬到具體的操作人員。具備計算機化系統的試驗設備，其每名用戶應當設定獨立的賬號密碼，或采用其他方式確保數據歸屬到具體操作人。四、研制現場核查結果判定原則（一）對研究過程中原始記錄、數據進行核實和/或實地確認，經核查確認發現以下情形之一的，核查認定為“不通過”。1.編造或者無合理解釋地修改研究數據和記錄；2.以參比藥物替代研制藥物、以研制藥物替代參比藥物或者以市場購買藥品替代自行研制的藥物，或以其他方式使用虛假藥物進行藥學研究；3.隱瞞研制數據，無合理解釋地棄用數據，或以其他方式選擇性使用數據導致對藥品質量評價產生影響；4.故意損毀、隱匿研制數據或者數據存儲介質等故意破壞研制數據真實性的情形；5.與申報資料不一致且可能對藥品質量評價影響較大；6.存在嚴重的數據可靠性問題，關鍵研究活動、數據缺少原始記錄導致無法溯源，導致對藥品安全性、有效性、質量可控性的評價產生影響；7.拒絕、不配合核查，導致無法繼續進行現場核查；8.法律法規規定的其他不應當通過的情形。（二）對研究過程中原始記錄、數據進行核實和/或實地確認，未發現申報資料真實性問題，且發現的問題不構成以上不通過情形的，核查認定為“通過”。其中，對發現申報資料的部分非關鍵信息不一致或雖然發現數據可靠性問題但可能不影響對藥品安全性、有效性、質量可控性評價的，需審評重點關注。原文：藥品注冊核查要點與判定原則（藥學研制和生產現場）（試行）為保證藥品注冊核查質量，統一核查范圍和判定標準，根據《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》等法律法規及相關指導原則，特制定《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學研制和生產現場）（試行）》。一、目的（一）藥學研制現場核查（以下簡稱研制現場核查）的目的主要是通過對藥學研制情況（包括處方與工藝研究、樣品試制、質量控制研究、穩定性研究等）的原始資料進行數據可靠性的核實和/或實地確證，核實相關申報資料的真實性、一致性。（二）藥品注冊生產現場核查（以下簡稱生產現場核查）的目的主要是通過對申報品種的商業化生產條件和能力、數據可靠性進行實地核查，核實申報資料的真實性，核實商業化生產規模下相關生產和質量控制活動與申報資料（如處方、生產工藝、質量標準、關鍵設施設備等）的一致性以及商業化生產條件。二、范圍（一）適用于由國家藥品監督管理局藥品審評中心啟動、由國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心組織實施的研制現場核查和生產現場核查。基于注冊需要和風險原則，研制現場核查和生產現場核查可僅針對承擔主要研究任務的關鍵場地進行，也可僅對部分要點的部分內容進行核查。（二）一般情況下，研制現場核查以確證性臨床試驗、生物等效性研究等藥物臨床試驗相關批次為起點，直至商業規模生產工藝驗證批次前為止，重點包括確證性臨床試驗批次/生物等效性研究批次等藥物臨床試驗批次、技術轉移批次、申報資料所涉及的穩定性試驗批次等影響藥品質量評價的關鍵批次。必要時，可前溯至研究立項、處方篩選、工藝優化等研究內容。豁免藥物臨床試驗的，以進行質量對比研究的相關批次為起點；未進行質量對比研究的，以工藝處方基本確定后的批次為起點。（三）一般情況下，生產現場核查以技術轉移所獲取的知識為基礎，以商業規模生產工藝驗證批次為起點直至現場動態生產批次為止，重點包括商業規模生產工藝驗證批次、動態生產批次以及在此期間的相關變更、穩定性試驗等研究、試制的批次。（四）根據需要對化學原料藥、中藥材、中藥飲片和提取物、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器生產企業、供應商或者其他受托機構開展的延伸檢查，可參照本核查要點與判定原則進行。三、研制現場核查要點（一）質量管理開展藥物研究，應當建立與研究內容相適應的組織機構和質量管理體系，應當具有與藥物研究內容相適應的人員、設施、設備、儀器等，制訂相應的管理制度或標準操作規程并遵照實施。1.組織機構和人員應當建立與研究內容相適應的管理機構，以進行相應質量管理。應當配備具有適當資質（包括學歷、培訓或實踐經驗）的研究和管理人員，遵守國家相關法律法規的規定，保證試驗數據與資料的真實性和可靠性。2.研究條件應當具有與研究內容相適應的、根據研制不同階段和風險確定的場地、設施、設備、儀器和管理制度或標準操作規程，并與研究記錄和申報資料一致。3.文件和記錄應當建立文件和記錄的管理制度或標準操作規程。藥物研究開發全過程應當有相應記錄，包括預試驗和探索性研究的數據和記錄。4.變更和偏差管理至少在藥物進入臨床階段后就應當建立與藥物研發階段相適應的變更、偏差和研究試驗失敗等相關管理制度或標準操作規程，針對關鍵批次出現的偏差或研究試驗失敗等情形應當得到適當的調查和/或分析，并進行記錄。5.委托研究委托其他機構進行部分或全部藥學研究及樣品試制的，委托方應當對受托方的研究能力、質量管理體系等進行評估，以確證其研究條件和研究情況。雙方應當簽訂委托合同或其他有效協議，明確規定各方責任、研究內容及相關的技術事項。委托方應當對委托研究的過程和結果負責，并確保委托研究過程中的數據可靠性。受托方應當遵守相關要求，保證研究及樣品制備過程規范、數據真實可靠、研制過程可追溯。（二）處方和工藝處方和工藝研究過程應當科學完整、合理設計，相關研究記錄應當真實完整，與申報資料一致。1.研究確定的處方組成、工藝流程圖、工藝描述、關鍵工藝參數和范圍，應當與申報資料一致。2.處方工藝研究確定的試驗數據、時間，應當與申報資料一致。（三）樣品試制1.研制樣品試制記錄，特別是關鍵批次樣品的試制記錄應當完整保存。2.關鍵批次樣品的處方和生產工藝、過程控制、試制場地和生產線、使用的主要生產設備型號、技術參數及原始記錄等應當與申報資料一致。3.樣品試制量、剩余量與使用量之間應當能夠對應。應當保留試制樣品實物，處方工藝確定后生產的關鍵批次樣品在上市申請批準前不得銷毀。4.用于確證性臨床試驗、生物等效性研究等藥物臨床試驗相關批次樣品的生產應當符合相應藥品生產質量管理規范的相關要求。（四）原輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器1.關鍵批次樣品試制所用的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等具有合法來源（如供貨協議、發票等），相關信息應當與申報資料一致。菌毒種、細胞株、血漿來源應當合法、清晰、可追溯，并與申報資料一致。中藥飲片應當明確其藥材基原、產地和炮制方法，并與申報資料一致。2.原輔料、中藥飲片和提取物、直接接觸藥品的包裝材料和容器等的使用時間和使用量應當與樣品研制情況相匹配。各級菌毒種種子批、細胞庫的建立、檢驗、放行等符合申報資料要求。3.結合制劑特點制訂的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的內控標準，相應研究過程應當與申報資料一致。4.關鍵批次樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器應當有檢驗報告書，并與申報資料一致。（五）質量控制1.關鍵批次研究使用的儀器設備應當經必要的檢定或校驗合格，有使用記錄、維護記錄和檢定校驗記錄，與研究時間對應一致，記錄內容與申報資料一致。2.用于質量研究的樣品批次、研究時間與樣品試制時間應當能夠對應。3.質量研究各項目，如溶出度/釋放度、有關物質、含量/效價等關鍵質量屬性研究及實驗方法學考察的原始記錄、實驗圖譜數據應當完整可靠，可溯源，數據格式應當與所用的儀器設備匹配。（六）技術轉移從藥品研制到生產階段的技術轉移是一個系統工程，其目的是將在研制過程中所獲取的產品知識和經驗轉移給生產企業。接受技術轉移的生產企業應當有能力實施被轉移的技術，生產出符合注冊要求的藥品。1.技術轉移應當完成技術文件的轉移，并有相應關鍵文件和記錄。2.應當對技術轉移過程涉及的人員、設備、工藝、物料等因素進行評估，并在技術轉移過程中采取相應措施，降低風險。3.技術轉移或工藝放大后應當完成商業規模生產工藝驗證，驗證數據應當能支持商業化批量生產的關鍵工藝參數。4.分析方法的轉移應當經過確認，并有記錄和報告。（七）對照品和參比制劑1.所用的對照品/標準品具有合法來源證明，在有效期內使用，并與申報資料一致。如為工作對照品，應當有完整的標化記錄且應當在效期內使用；有對照品/標準品的接收、發放、使用記錄或憑證，應當與實際的研究/評價工作相吻合。2.所用的參比制劑應當與申報資料一致，有明確的來源及來源證明，如購買發票、贈送證明等；有參比制劑的包裝標簽、說明書、剩余樣品等；有參比制劑的接收、發放、使用記錄或憑證，應當與實際的研究/評價工作相吻合。3.對照品/參比制劑應當按其規定的貯藏條件保存，并與申報資料一致。（八）穩定性研究企業應當制定穩定性研究方案，并根據穩定性研究方案開展研究工作。穩定性研究的批次應當與申報資料一致。1.穩定性研究樣品所用直接接觸藥品的包裝材料和容器應當與申報資料一致。2.穩定性研究樣品放置條件等，應當與申報資料一致。3.穩定性研究過程中各時間點原始檢驗記錄數據應當與申報資料一致。4.穩定性研究所涉及的數據應當能溯源，并完整可靠。（九）數據可靠性申報資料中的數據均應當真實、準確，能夠溯源，相關的原始記錄、原始圖譜、原始數據等均應當與申報資料一致，研制單位應當采取有效措施防止數據的修改、刪除、覆蓋等，以確保數據可靠。其中，方法學驗證及之后影響產品質量和穩定性數據評價的研究數據尤為重要。1.質量研究及穩定性研究中的數據（包括試驗圖譜）應當可溯源：紅外光譜法、紫外可見分光光度法、高效或超高效液相色譜法、氣相色譜法等得出具有數字信號處理系統打印的圖譜，應當具有可追溯的關鍵信息（如圖譜數據文件的存儲路徑、數據采集日期、采集方法參數等），各圖譜的電子版應當保存完好；電子天平的稱量打印記錄應當可溯源；需目視檢查的某些項目（如采用薄層色譜、紙色譜、電泳等檢測方法的）應當有照片或數碼照相所得的電子文件。2.藥物研究期間，具有數字信號處理系統設備應當開啟審計追蹤功能，被核查數據應當在采集數據的計算機或數據庫中。審計追蹤功能應當能顯示對以前保留數據與原始數據所有更改情況，應當能關聯到數據修改者，并記錄更改時間及更改原因，用戶應當沒有權限修改或關閉審計追蹤功能。3.紙質圖譜編碼/測試樣本編碼應當與原始記錄對應，可溯源。4.電子圖譜應當為連續圖譜，如有選擇圖譜、棄用圖譜情況，應當提供相應說明或依據。5.數據應當能歸屬到具體的操作人員。具備計算機化系統的試驗設備，其每名用戶應當設定獨立的賬號密碼，或采用其他方式確保數據歸屬到具體操作人。四、研制現場核查結果判定原則（一）對研究過程中原始記錄、數據進行核實和/或實地確認，經核查確認發現以下情形之一的，核查認定為“不通過”。1.編造或者無合理解釋地修改研究數據和記錄；2.以參比藥物替代研制藥物、以研制藥物替代參比藥物或者以市場購買藥品替代自行研制的藥物，或以其他方式使用虛假藥物進行藥學研究；3.隱瞞研制數據，無合理解釋地棄用數據，或以其他方式選擇性使用數據導致對藥品質量評價產生影響；4.故意損毀、隱匿研制數據或者數據存儲介質等故意破壞研制數據真實性的情形；5.與申報資料不一致且可能對藥品質量評價影響較大；6.存在嚴重的數據可靠性問題，關鍵研究活動、數據缺少原始記錄導致無法溯源，導致對藥品安全性、有效性、質量可控性的評價產生影響；7.拒絕、不配合核查，導致無法繼續進行現場核查；8.法律法規規定的其他不應當通過的情形。（二）對研究過程中原始記錄、數據進行核實和/或實地確認，未發現申報資料真實性問題，且發現的問題不構成以上不通過情形的，核查認定為“通過”。其中，對發現申報資料的部分非關鍵信息不一致或雖然發現數據可靠性問題但可能不影響對藥品安全性、有效性、質量可控性評價的，需審評重點關注。五、生產現場核查要點（一）質量管理藥品生產企業應當具備涵蓋影響藥品質量所有因素的質量體系，具有與藥品生產相適應的組織機構，并建立質量保證系統以保證質量體系的有效運行。1.質量管理應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，確保生產的產品符合申報工藝和質量要求，并最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險。2.企業高層管理人員應當確保實現既定的質量目標，并為實現質量目標提供足夠的、符合要求的人員、廠房、設施和設備。3.企業應當建立與藥品生產相適應的管理機構，明確各部門職責，確保技術轉移合理并可追溯。4.企業應當配備足夠數量的并具有適當資質的管理和操作人員。關鍵人員、關鍵崗位人員應當經培訓并了解本產品知識，關鍵崗位人員必須熟悉本產品的關鍵質量控制、關鍵生產操作要求。5.企業應當建立滿足本產品生產質量要求的管理文件，包括產品技術轉移管理文件、藥品生產質量管理規范相關生產質量文件以及產品研發資料的管理文件等。6.企業應當按照藥品生產質量管理規范要求，建立變更控制、偏差管理、供應商管理、檢驗結果超標處理等相應管理標準操作規程，并按規程實施。所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與相應的藥品生命周期相適應。7.企業應當建立質量風險管理系統，根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。（二）廠房與設施、設備企業的廠房、設施、關鍵生產設備應當與注冊申報資料一致，并與商業化批量生產匹配，藥品生產過程中防止污染與交叉污染的措施應當有效。1.生產廠房與設施、倉儲條件等應當滿足樣品商業化批量生產要求，關鍵生產設備生產能力與商業化批量生產相匹配。2.為滿足新增注冊申報品種的生產，原有廠房與設施、設備應當進行評估，必要時還應當進行相應的變更。如為新建企業或車間，商業規模生產工藝驗證時，與產品生產相關的廠房與設施、關鍵生產設備應當經確認，包括設計確認、安裝確認、運行確認和性能確認。3.非專用生產線，應當評估共線品種的合理性，評估共線生產帶來的污染與交叉污染的風險，并采取防止污染與交叉污染的有效措施；應當建立有效的清潔程序并經驗證，其活性物質殘留限度標準建立應當基于毒理實驗數據或毒理學文獻資料的評估。（三）物料涉及相關物料的采購、接收、貯存、檢驗、放行、發放、使用、退庫、銷毀全過程，應當確保物料在上述過程不發生污染、交叉污染、混淆和差錯。1.生產過程所需的原輔料/關鍵物料（包括生物制品所用的菌毒種、細胞、血漿、佐劑、培養基等）和包裝材料等應當有相應管理制度并遵照執行。2.能夠按照管理規程對產品生產所用的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的供應商進行審計和管理。3.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器的質量標準、生產商/來源應當與注冊申報資料一致，按照相關標準操作規程進行取樣和檢驗，并出具全項檢驗報告。各級菌毒種種子批、細胞庫的建立、檢驗、放行等應當符合申報資料要求。4.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器應當按照相應要求進行儲存、使用和管理，并制定合理的儲存期限。（四）批量生產以商業規模生產工藝驗證為起始，確認企業生產工藝與注冊資料的一致性，以及持續穩定生產出符合注冊要求產品的能力。1.商業規模生產工藝驗證批等關鍵批次及現場動態生產批次（如有）的處方、批量、實際生產過程、批生產記錄應當與工藝規程/制造檢定規程和注冊申報工藝一致。商業規模生產工藝驗證數據應當支持批量生產的關鍵工藝參數，并在規定范圍內。如有商業規模生產工藝驗證批次之外的其他試制批次，應當能追溯產品的歷史生產工藝數據以及與產品相關的質量情況。2.批生產記錄、設備使用記錄、物料領用記錄、檢驗記錄等各項記錄信息應當一致，并具有可追溯性。3.中藥材前處理、炮制方法等應當與申報資料一致，并在產品工藝規程中明確，如外購飲片，質量協議應當明確前處理、炮制的要求。（五）質量控制質量控制實驗室的人員、設施、設備應當與產品質量控制相適應，應當配備藥典、標準圖譜等必要的工具書，以及相應的標準品或對照品等相關標準物質。企業應當建立相應質量控制制度，按藥品生產質量管理規范要求進行取樣、檢驗，并得出真實可靠的檢驗結