海外創新藥龍頭研究系列（二）：諾和諾德

NVO.N——從管線變動趨勢看MNC未來研發策略強化降糖減重全球領先地位，內生+外延布局新興治療領域西南證券研究發展中心2024年6月核心觀點

從管線變動趨勢看諾和諾德未來研發策略。諾和諾德的業務定位相對集中，其產品主要涉及糖尿病、肥胖、罕見病（包括血液病和生長障礙）以及其他慢性疾病（如動脈粥樣硬化心血管疾病、心衰、非酒精性脂肪肝和阿爾茲海默癥）四大治療領域。根據2024Q1季報，諾和諾德在研管線聚焦于GLP-1產品，研發方向主要集中在新型藥劑開發和適應癥擴展。截至2024Q1，諾和諾德的管線項目有70項，其中糖尿病領域26項（

占比37%）

，罕見病領域16項（占比23%），心血管和新興治療領域16項（占比23%），肥胖癥領域12項（占比17%)

。與2022年報所披露管線相比，2024Q1公司新增在研管線16項，主要聚焦肥胖癥與慢性病領域。新管線布局主要包括ANGPTL3、MR、MARC1、LXR-α、PKR等靶點。2023-2024Q1諾和諾德共獲批新藥6種，現有慢性病管線中疑似消失2項（NN6020、NN6021），現有糖尿病管線疑似消失2項（NN9389、NN9917）。

罕見病領域：三項適應癥獲批，新增管線主要布局PKR靶點。諾和諾德2023-2024Q1罕見病領域獲批上市管線三項，分別為Nedosiran（NN7022，用于治療高草酸尿癥）、Concizumab（NN7415，用于治療B型血友病），Somapacitan（NN8640，用于因內源性生長激素分泌不足而導致生長障礙的2.5歲及以上兒童患者），覆蓋TFPI、GH、LDHA藥物靶點，進一步豐富了罕見病的治療手段；2024Q1暫無上市藥品。2023年諾和諾德罕見病領域新增在研管線1項（NN7536），主要基于PKR靶點治療鐮狀細胞貧血癥，目前處于II/

III期臨床階段；2024年新增在研藥物1項（NN7537），主要基于PKR靶點治療骨髓增生異常綜合癥，目前處于II/

III期臨床階段。

內分泌領域：持續深化多項產品組合，強化降糖減重領域領導地位。諾和諾德不斷深化降糖減重領域全球領導地位，進一步提高糖尿病治療的創新標準，并著力開發領先的減重治療解決方案組合。2023年以來諾和諾德降糖減重領域新上市適應癥1項（NN9932），主要圍繞GLP-1R靶點用于治療II型糖尿病；新增降糖減重在研管線8項，主要圍繞GLP-1R單靶點和包括GLP-1R在內的雙靶點作用機制，其中兩項在研管線項目（NN9389、NN9917）疑似從管線中消失。1）降糖領域：諾和諾德產品組合覆蓋口服抗糖藥物、注射型GLP-1、胰島素等所有治療方式，并將糖尿病創新療法拓展至心臟代謝和腎臟領域。在研管線持續推進，通過進一步提升創新標準以解決糖尿病護理中尚未滿足的需求。2）減重領域：諾和諾德Wegovy?在美國的推出打開了肥胖癥市場，公司著力打造差異化的產品組合，關注重點從單純的減重擴展到改善超重/肥胖患者的健康狀況。

慢病領域：內生+外延并舉，積極向新興治療領域擴張。諾和諾德2023年至今新增慢病領域管線6項，覆蓋MR、ANGPTL3、VAP-1、NLRP3等靶點，主要治療心血管疾病、MASH、帕金森病等適應癥，用于治療冠心病的NN9003靶點暫無披露；其中兩項在研管線項目（NN6020、NN6021）疑似從管線消失。全球GLP-1類似物研發適應癥從2型糖尿病及肥胖，逐步拓展至非酒精性脂肪肝、兒童及成人II型糖尿病、帕金森病及改善糖尿病并發癥等諸多領域。諾和諾德財報演示材料顯示，除糖尿病、肥胖適應癥外，司美格魯肽在心血管疾病、MAS

H、CKD、阿爾茲海默癥、心衰等領域均有適應癥布局，且涉及多種作用機制和開發平臺，均為潛在空間巨大的臨床領域。

風險提示：創新藥研發的不確定性、研發進展不及預期、商業化進展不及預期、藥品降價風險，醫藥行業政策風險等。1諾和諾德2024Q1新藥管線總覽諾和諾德新藥管線總覽

諾和諾德的業務定位相對集中，其產品主要涉及糖尿病、肥胖、罕見病（包括血液病和生長障礙）以及其他慢性疾病（如動脈粥樣硬化心血管疾病、心衰、非酒精性脂肪肝和阿爾茲海默癥）四大治療領域。根據2024Q1季報，諾和諾德在研管線聚焦于GLP-1產品，研發方向主要集中在新型藥劑開發和適應癥擴展。截至2024Q1，諾和諾德的管線項目有70項，其中糖尿病領域26項（占比37%），罕見病領域16項（占比23%），心血管和新興治療領域16項（占比23%），肥胖癥領域12項（占比17%)

。諾和諾德2022年報在研管線數據：醫藥魔方，諾和諾德公司2022年報、2023年報、2024Q1季報，西南證券整理2諾和諾德2024Q1新藥管線總覽諾和諾德新藥管線總覽

與2022年報所披露管線相比，2024Q1公司新增在研管線16項，主要聚焦肥胖癥與慢性病領域。新管線布局主要包括ANGPTL3、MR、MARC

1、LXR-α、PKR等

靶點。

2023-2024Q1諾和諾德共獲批新藥6種，現有慢性病管線中疑似消失2項（NN6020、NN6021），現有糖尿病管線疑似消失2項（NN9389、NN9917）。諾和諾德2024Q1季報在研管線諾和諾德2022-2024Q1在

研管線情況對比罕見病

NN7533

NN7535

NN7769

NN7415

NN8640

NN7022

NN7536

NN7537已上市新增管線消失管線肥胖癥

NN9487

NN9775

NN9838

NN9932

NN9440

NN9536

NN9838

NN9441

NN9505

NN9542糖尿病

NN1436

NN1471

NN1535

NN1845

NN9041

NN9388

NN9541

NN9904

NN9924

NN9904

NN9650

NN9838

NN9917

NN9389慢性病

NN6018

NN6019

NN6021

NN6581

NN6582

NN9500

NN6535

NN9931

NN6023

NN6941

NN9001

NN9003

NN6022

NN6561

NN6020

NN6021數據：醫藥魔方，諾和諾德公司2022年報、2023年報、2024Q1季報，西南證券整理31.1

罕見病領域：三項適應癥獲批，新增管線主要布局PKR靶點

諾和諾德2023-2024Q1罕見病領域獲批上市管線三項，分別為Nedosiran（NN7022，用于治療高草酸尿癥）、Concizumab（NN7415，用于治療B型血友病），Somapacitan（NN8640，用于因內源性生長激素分泌不足而導致生長障礙的2.5歲及以上兒童患者），覆蓋TFPI、GH、LDHA藥物靶點，進一步豐富了罕見病的治療手段；2024Q1暫無上市藥品。2023年諾和諾德罕見病領域新增在研管線1項（NN7536），主要基于PKR靶點治療鐮狀細胞貧血癥，目前處于II/

III期臨床階段；2024年新增在研藥物1項（NN7537），主要基于PKR靶點治療骨髓增生異常綜合癥，目前處于II/III期臨床階段。2022年年報-2024Q1諾和諾德罕見病領域在研管線變動情況20222024Q1靶

點作

用機制研

發機構適

應癥最

高研發

階段（美國）批

準

上

市

（

2023.9,

US）II期臨床最

高研發

階段（

中國）臨

床前高

草酸尿

癥終末期腎病B型血友病A型

血

友

病Nedosiran（NN7022）Nedosiran（NN7022）Dicerna

Pharmaceuticals(Nov

oNordisk);Alnylam

PharmaceuticalsLDHA;ASGPRRNAi療

法

;ASGPR配

體批準上市（2023.4,CA）申

請上市臨床前臨

床前Concizumab（

NN7415）Concizumab（

NN7415）TFPIanti-TFPI單

抗Nov

o

NordiskNov

o

Nordisk批

準上市

（

2020.9

US

成人

;

2021.1

JP；2021.3

EU；

2023.4

兒

童

）生

長激素

缺乏癥III期

臨

床生

長遲緩特

發性矮

小小于胎齡兒特

納綜合

征努

南綜合

征A型血友病鐮狀細胞病地

中海貧

血貧

血III期

臨

床III期

臨

床III期臨床III期

臨

床III期

臨

床III期臨床II/III期臨床II期

臨

床II期

臨

床II期臨床II期

臨

床I期

臨

床III期

臨

床III期

臨

床III期臨床III期

臨

床III期

臨

床III期臨床臨床前Somapacitan（NN8640）Somapacitan（NN8640）GHGH類

似

物NN7769NN7535NN7769NN7535factor

IXa;factor

X

anti-factor

IXa/factor

X雙特異性抗體Genmab;Novo

NordiskPKRPKR激

動

劑Forma

Therapeutics(Nov

o

Nordisk)臨

床前臨

床前非小細胞肺癌鐮

狀細胞

病淋

巴瘤臨床前NN7533NN7536NN7533CD;DNMTPKRDNMT抑

制

劑;核

苷

類似

物;CD抑制

劑PKR激

動

劑EpiDestiny

;Novo

Nordisk臨

床前臨

床前鐮

狀細胞

病II/III期

臨

床Etav

opiv

atThalassemiaForma

Therapeutics(Nov

o

Nordisk)申

報臨床申

報臨床貧血II期臨床鐮

狀細胞

病地

中海貧

血II/III期

臨

床II期

臨

床II期臨床II期

臨

床NN7537Etav

opiv

at

MDSPKRPKR激

動

劑Forma

Therapeutics(Nov

o

Nordisk)貧血骨

髓增生

異常綜

合癥2023年已上市2023年新增管線2023年消失管線數據：醫藥魔方，諾和諾德公司2022年報、2023年報、2024Q1季報，西南證券整理41.1

罕見病領域：三項適應癥獲批，新增管線主要布局PKR靶點

諾和諾德在罕見病領域由點到面有選擇地擴展適應癥布局，從血友病到罕見血液病、從生長障礙到罕見內分泌疾病逐步拓展，內生（所有諾和諾德技術平臺，如單抗、肽、siRNA、小分子、基因編輯等）+外延（如2seventy

bioTM、Forma

Therapeutics）并舉以加速產品線建設，進一步提升新品商業競爭力及區域間上市速度。公司的RareD戰略專注于三大罕見病領域：罕見出血性疾病（如血友病、格蘭茲曼血小板減少癥等，其中血友病2023年全球市場規模高達130億美元）、血紅蛋白疾病（如鐮狀細胞病、地中海貧血，2023年該疾病領域全球市場規模約為20億美元）、生長障礙（2022年長效生長激素產品上市前全球市場規模約為22億美元）。諾和諾德罕見病領域戰略布局及在研管線重要里程碑諾和諾德罕見病領域發展歷程數據：醫藥魔方，諾和諾德公司2022年報、2023年報、2024Q1季報，西南證券整理51.1

罕見病領域：三項適應癥獲批，新增管線主要布局PKR靶點

2024年5月13日，諾和諾德宣布Mim8（NNC0365-3769/denecimig）治療血友病A的IIIa期FRONTIER-2研究達到主要終點。基于該積極結果，諾和諾德將在今年內提交Mim

8的上市申請。Mim

8是諾和諾德利用Genmab的DuoBody技術平臺開發的一款模擬凝血因子VIIIa（FVIIIa）作用的雙抗，可橋接凝血因子IXa（FIXa）和凝血因子X（FX）從而替代FVIII，其凝血活性約為艾美賽珠單抗的15倍。目前，全球血友病上市藥物中僅5款為非凝血因子類藥物，分別為Concizumab（商品名：Alhemo?，諾和諾德）、etranacogene

dezaparvovec（商品名：Hemgenix?，CSL）、fidanacogene

elaparvovec（商品名：Beqvez?，輝瑞）、valoctocogene

roxaparvovec（商品名：Roctavian?，Bio

Mari

n）和艾美賽珠單抗（商品名：Hemlibra?，羅氏），其中僅Roctavian?和艾美賽珠單抗獲批用于血友病A患者。

FRONTIER-2研究是一項多中心、隨機、開放標簽、對照臨床試驗（N=254），評估每周1次Mim

8和每月1次Mim

8預防治療伴或不伴抑制物的青少年和成人血友病A患者的療效和安全性，主要終點為治療出血次數。結果顯示：1）既往未接受預防治療的血友病A患者中，與未接受預防治療的患者組相比，每周1次Mim

8組和每月1次Mim

8組患者治療出血次數分別降低97%、99%；此外，每周1次Mim

8組和每月1次Mim

8組分別有86%、95%的患者報告無治療出血事件，而未接受預防治療的患者組這一比例為0%。2）既往接受凝血因子類似物作為預防治療的血友病A患者中，與接受凝血因子類似物作為預防治療的患者組相比，每周1次Mim

8組和每月1次Mim

8組患者的出血次數分別降低48%、43%。此外，每周1次Mim

8組和每月1次Mim

8組分別有66%和65%的患者報告無治療出血事件。安全性方面，Mim

8在FRONTIER

2研究中表現與既往研究一致。未見報告或血栓栓塞事件。M

im8

I/II期中期數據顯?PK/PD曲線?持每周?每??劑量給藥數據：醫藥魔方，諾和諾德公司2022年報、2023年報、2024Q1季報，西南證券整理61.1

罕見病領域：三項適應癥獲批，新增管線主要布局PKR靶點

Concizumab（商品名：Alhemo?

）是一款靶向組織因子途徑抑制物（TFPI）的人源IgG

4單克隆抗體。TFPI是控制凝血啟動階段的一種抗凝蛋白，通過抑制凝血因子Vlla-組織因子-凝血因子Xa（FVlla-TF-FXa）復合物的生成削弱外源性凝血途徑。Concizumab通過雙重機制發揮促凝血作用：1）高親和力競爭性結合TFP

I的Kunitz型蛋白酶抑制劑2（KPI-

2）結構域，阻止TFPI與F

Xa結合；2）阻止TFP

I對TF-FVIa復合物的抑制。Explorer-7是一項隨機、開放標簽臨床試驗，共納入133例患者，旨在評估Concizumab（每日1次，皮下注射）在伴有抑制物的A或B型血友病患者中預防出血的有效性和安全性。患者被隨機（1:2）分成兩組，一組不采取預防措施至少24周（第1組），另一組采取Concizumab預防治療至少32周（第2組），或者患者被非隨機分配接受Concizumab預防治療至少24周（第3組和第4組）。在3名接受Concizumab治療的患者（其中1人來自Explorer-7試驗）發生非致死性血栓栓塞事件后，Concizumab治療暫停，之后采用負荷劑量1.0mg/kg/天，之后0.2mg/kg/天（可根據第4周Concizumab血漿濃度調整）劑量重新開始治療。在納入的133名患者中，19人被隨機分配到第1組，33人被隨機分配到第2組；其余81人被分配到第3組和第4組。第1組估計平均年出血率為11.8次（95%CI:

7.0-19.9），第2組為1.7次（95%CI:

1.0-2.9）（RR=0.14;

95%CI:

0.07-0.29）。接受Concizumab治療患者（第2、3、4組）總體中位年出血率為0次。重新開始Concizumab治療后沒有關于血栓栓塞事件的報告，隨時間推移Concizumab血漿濃度保持穩定。

2022年8月，諾和諾德基于III期Explorer-7研究的積極數據向FDA就Concizumab用于預防治療伴抑制物的A型和B型血友病的生物制品許可申請（BLA），2023年4月收到FDA發出的完整回復函（CRL）。FDA要求其提供額外的與患者相關的監測和給藥信息以確保Concizumab按預定方案給藥，還需提交Concizumab生產過程材料文件。根據諾和諾德Capital

Mar

kets

Day

2024，該項BLA預計2024年重新遞交。Explorer-7

試驗中每組患者年出?率數據數據：醫藥魔方，諾和諾德公司2022年報、2023年報、2024Q1季報，CapitalMarketsDay2024會議展示材料，西南證券整理71.1

罕見病領域：三項適應癥獲批，新增管線主要布局PKR靶點

PKR（pyruv

ate

kinase

-R，R型丙酮酸激酶）靶點用于治療鐮刀形細胞貧血癥的機制主要包括調節細胞凋亡、影響信號轉導和促進自噬。通過激活PKR可以清除異常紅細胞、促進正常紅細胞的生長和分化，從而改善貧血癥狀。此外，PKR還具有抗病毒作用，抑制病毒復制，為治療提供額外益處。PKR靶點治療仍存在一些挑戰，PKR激活可能導致細胞凋亡過度，對正常細胞造成損害；且可能干擾細胞內信號轉導，導致其他生理功能異常等。全球范圍內PKR靶點在研管線主要集中在II/

III期臨床階段，Agios的mitapivat于2022年11月歐盟獲批。Etavopivat是一款選擇性PKR激動劑，可通過活化紅細胞內天然的PKR進而降低紅細胞內無氧糖酵解產物2,3-DPG的含量，使得細胞能夠攜帶更多氧氣、增加ATP產量，并減少溶血與鐮狀細胞的產生，進而改善其可變形性、膜修復能力、紅細胞健康狀況以及壽命，目前正被開發用于治療鐮狀細胞貧血病（SCD）。Etavopivat原本為Forma

Therapeutics公司的首發管線，2022年9月諾和諾德和Forma

Therapeutics達成最終協議，諾和諾德以20美元/股現金收購Forma，總股本價值為11億美元，補充了諾和諾德在罕見血液病領域的管線布局。此前1期臨床試驗中

Etavopivat已展現良好耐受性

，并顯示出具有改善紅細胞健康

、增加血紅蛋白含量（Hb≥1g/dL:73.3%）、減少復發性血管閉塞危象（VOC）癥狀與改善患者生活品質的潛力。Etavopivat目前正于Hibiscus全球II/III期臨床試驗，評估其在SCD患者中的療效與安全性。此外，另一項Gladiolus臨床2期試驗也正在進行中，以評估用于于輸血依賴性SCD及地中海貧血癥（thalassemia）的血紅蛋白遺傳性疾病患者中的作用。2020年2月，該藥曾獲FDA授予的快速通道資格、罕見兒科疾病認定與孤兒藥資格，以及歐盟委員會（EC）授予的孤兒藥資格認定。2023年12月，諾和諾德向CDE遞交了Etavopivat臨床試驗申請并獲受理。PKR靶點作用機制PKR靶點全球在研管線情況最高研發階段（美國）最高研發階段（中國）藥品名稱靶點作用機制研發機構適應癥批準上市（2022.11，

EU）丙酮酸激酶缺乏癥臨床前mitapivatPKRPKR激活劑Agios

Pharmaceuticals鐮狀細胞病地中海貧血II/III期臨床III期臨床臨床前臨床前申報臨床臨床前申報臨床臨床前臨床前臨床前臨床前臨床前臨床前臨床前臨床前鐮狀細胞病II/III期臨床FormaTherapeutics(NovoNordisk)EtavopivatAG-946PKRPKRPKR激動劑PKR激動劑貧血II期臨床骨髓增生異常綜合癥骨髓增生異常綜合征鐮狀細胞病II期臨床I期臨床I期臨床臨床前臨床前臨床前臨床前臨床前Agios

PharmaceuticalsAG-519BT-119PKRPKR;PDE9;EEDPKRPKR激活劑NAAgios

Pharmaceuticals賽諾哈勃藥業丙酮酸激酶缺乏癥未知/待定PKR

inhibitorPKR

programPKR抑制劑NAProtekt

TherapeuticsCloud

Pharmaceuticals阿爾茨海默病癌癥PKR鐮狀細胞病PKR激活劑;PKM2激活劑Global

BloodTherapeutics(Pfizer)WO2022170200PKR;PKM2β-地中海貧血數據：Viral

Zone

inhibition

of

host

PKR

byvirus，醫藥魔方，諾和諾德公司2022年報、2023年報、2024Q1季報，西南證券整理81.2

內分泌領域：持續深化多項產品組合，強化降糖減重領域領導地位

諾和諾德不斷深化降糖減重領域全球領導地位，進一步提高糖尿病治療的創新標準，并著力開發領先的減重治療解決方案組合。2023年以來諾和諾德降糖減重領域新上市適應癥1項（NN9932），主要圍繞GLP-1R靶點用于治療II型糖尿病；新增降糖減重在研管線8項，主要圍繞GLP-1R單靶點和包括GLP-1R在內的雙靶點作用機制，其中兩項在研管線項目（NN9389、NN9917）從管線中消失。2022年年報-2024Q1諾和諾德降糖減重領域在研管線變動情況藥物名稱靶點作用機制研發機構適應癥最高研發階段（美國）最高研發階段（中國）申請上市EmisphereTechnologies(NovoNordisk)NN9932GLP-1RGLP-1R激動劑II型糖尿病批準上市(2019.9,US)II型糖尿病心血管疾病糖尿病腎病慢性腎病II型糖尿病肥胖III期臨床III期臨床II期臨床III期臨床II期臨床I期臨床II期臨床I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床III期臨床III期臨床II期臨床III期臨床臨床前NN9838amylin;GLP-1RGLP-1R激動劑;

amylin類似物NovoNordiskNN9536NN9389GLP-1RGLP-1R激動劑NovoNordiskNovoNordiskGLP-1R;GIPRGIP類似物;GLP-1R激動劑NN9505NN9650NN9542NN9917NN9490NN9904GLP-1RGLP-1R;GIPRGLP-1R;GIPRSGLT2;GLP-1RA

MY

R;GLP-1RGLP-1RGLP-1R激動劑NovoNordiskNovoNordiskNovoNordiskNovoNordiskNovoNordiskNovoNordisk肥胖GIPR激動劑;

GLP-1R激動劑GIPR激動劑;

GLP-1R激動劑SGLT2抑制劑;GLP-1R激動劑GLP-1R激動劑;A

MY

R激動劑GLP-1R激動劑糖尿病肥胖糖尿病臨床前臨床前肥胖II型糖尿病Inversago

Pharma(Novo

Nordisk)NN9441CB1CB1反向激動劑肥胖臨床前臨床前2023年已上市數據：醫藥魔方，諾和諾德公司2022年報、2023年報、2024Q1季報，西南證券整理92023年新增管線2023年消失管線1.2

內分泌領域：持續深化多項產品組合，強化降糖減重領域領導地位

降糖領域：諾和諾德產品組合覆蓋口服抗糖藥物、注射型GLP-1、胰島素等所有治療方式，并將糖尿病創新療法拓展至心臟代謝和腎臟領域。在研管線持續推進，通過進一步提升創新標準以解決糖尿病護理中尚未滿足的需求。減重領域：諾和諾德Wegovy?

在美國的推出打開了肥胖癥市場，公司著力打造差異化的產品組合，關注重點從單純的減重擴展到改善超重/肥胖患者的健康狀況。預計2023年諾和諾德降糖領域全球市場份額達33.8%1諾

和

諾德推出We

govy?打開肥胖領域市場（丹麥克朗，10億）諾和諾德降糖領域產品布局諾和諾德減重領域產品布局數據：醫藥魔方，諾和諾德公司2022年報、2023年報、2024Q1季報，西南證券整理101Based

on

IQVIA

MAT,

Dec

20231.2

內分泌領域：持續深化多項產品組合，強化降糖減重領域領導地位

降糖領域：諾和諾德產品組合覆蓋口服抗糖藥物、注射型GLP-1、胰島素等所有治療方式，并將糖尿病創新療法拓展至心臟代謝和腎臟領域。在研管線持續推進，通過進一步提升創新標準以解決糖尿病護理中尚未滿足的需求。減重領域：諾和諾德Wegovy?

在美國的推出打開了肥胖癥市場，公司著力打造差異化的產品組合，關注重點從單純的減重擴展到改善超重/肥胖患者的健康狀況。諾和諾德降糖領域在研管線重要里程碑諾和諾德減重領域在研管線重要里程碑11數據：醫藥魔方，諾和諾德公司2022年報、2023年報、2024Q1季報，西南證券整理1.2

內分泌領域：持續深化多項產品組合，強化降糖減重領域領導地位

口服司美格魯肽為患者提供更便捷的用藥方式，減重療效優異。PIONEER-4、10結果表明，口服司美格魯肽（14mg）較利拉魯肽、度拉糖肽（0.75mg）降糖效果更為優異；不良反應與皮下注射GLP-1RA相似。肩對肩比較司美格魯肽的SUSTAIN系列研究與口服司美格魯肽PIONEER系列研究，在T2DM患者中二者降糖效果可比。

口服小分子G

LP-1RA較多肽類藥物用藥更為便捷。1）口服藥物生物利用度高，對于糖尿病、肥胖等慢性病患者而言，口服給藥方式能夠大大提高依從性；2）小分子藥物生產成本遠低于生物藥，生產工藝相對成熟；3）小分子GLP-1需要在安全性方面做得更好。多肽通常起源于內源性物質，整體安全性相對可控。從全球研發來看，小分子長期臨床療效仍待考察。與注射劑型（左）相比，司美格魯肽口服劑型（右）降糖效果可比（T2DM，肩對肩比較）數據：Int.

J.

Mol.

Sci.

2021,22,9936.Mol

Metab.

2021Apr;46:101102.

禮來、輝瑞、諾和諾德投資者演示材料，丁香園，12《多肽藥物口服給藥穩定性研究進展》，氨基觀察，西南證券整理1.2

內

分泌領域：持續深化多項產品組合，強化降糖減重領域領導地位

諾和諾德的創新分子CagriSema是一款復方制劑，包含2.4mg長效胰淀素受體類似物（

Amylin

receptors,

AMYR）Cagrilintide和2.4mg長效GLP-1RA司美格魯肽，每周一次皮下給藥。Cagrilintide是一種長效胰淀素類似物，對天然胰淀素和降鈣素受體都有激動作用。2023ADA大會公布CagriSema一項II期臨床試驗數據，在BMI≥27kg/m2且患有2型糖尿病患者中，與司美格魯肽或Cagrilintide單藥治療相比，CagriSema可顯著減輕患者體重，32周治療后較基線平均減重：CagriSema15.6%vs

司美格魯肽

8.1%

vs

Cagrilintide

5.1%

，超過一半的患者治療時減重≥15%；HbA1c平均下降：CagriSema

2.18%

vs

司美格魯肽1.79%

vs

Cagrilintide

0.93%。肩對肩比較，CagriSema

32周減重效果與SURMOUNT-2研究中15mg替爾泊肽治療72周數據接近（15.7%）。

CagriSema已啟動3項全球III期臨床試驗，主要針對超重/肥胖適應癥。2022年11月CagriSema啟動用于超重/肥胖適應癥的全球III期臨床試驗（REDEFINE1），2023年啟動一項用于伴有超重/肥胖的2型糖尿病適應癥的全球III期研究（REDEFINE2）、一項用于伴有心血管疾病的肥胖人群的全球III期研究（REDEFINE3）。CagriSema進展中的III期

臨床管線CagriSema治療后HbA1c及體重變化13數據：Lancet.

2023

Jun

23;S0140-6736(23)01163-7.諾和諾德2023

ADA投資者演示材料，西南證券整理1.2

內

分泌領域：持續深化多項產品組合，強化降糖減重領域領導地位

2024年3月，諾和諾德在Capital

Markets

Day

2024上介紹了兩款備受關注的全新減重藥物，分別為GLP-1R/胰淀素受體雙靶點激動劑Amycre

tin和

口

服小分子CB1R反向激動劑Monlunabant。

Amycretin：諾和諾德GLP-1+Amylin雙激動劑Amycretin共開發了口服（NN9487）和皮下注射（NN9490）兩種劑型，此次會議公布了口服Amycretin的I期臨床初步數據，皮下劑型的I期數據預計2025年獲得。16位受試者平均基線體重為89kg，接受每日口服1次Amycretin治療12周后體重下降幅度達13.1%；而安慰劑組受試者的體重下降幅度僅為1.1%。此外，Amycretin出展現良好的藥代動力學特性及與其所開發的GLP-1類療法相似的良好安全性、耐受性以及不良反應。

Monlunabant：2023年8月，諾和諾德宣布收購加拿大公司Inversago

pharma，如果實現某些開發和商業里程碑，交易總額可高達10.75億美元。Inversago的領先資產包括口服CB1反向激動劑Monlunabant（INV-202）。CB1是一種素受體，在食欲調節和其他心臟代謝途徑中發揮重要作用，INV-202被設計可優先阻斷周圍組織（如脂肪組織、胃腸道、腎臟、肝臟、胰腺、肌肉和肺部）中的受體蛋白CB1。Monlunabant的I期研究結果顯示，第28天Monlunabant組平均體重減輕了3.5kg（3.3%），而安慰劑組則增加了

0.6kg（0.5%），具有統計學意義；Monlunabant具有良好的安全性和耐受性，最常見的副作用是胃腸道反應。Monlunabant作為口服小分子在減重適應癥的療效值得期待。口服Amycre

tin結

構

設計（左）及I期臨床試驗數據（右）Monlunabant

I期

臨床數據顯示出減重潛力數據：諾和諾德CapitalMarketsDay2024演示材料，西南證券整理141.3

慢病領域：內生+外延并舉，積極向新興治療領域擴張

諾和諾德2023年至今新增慢病領域管線6項，覆蓋MR、ANGPTL3、VAP-1、NLRP3等靶點，主要治療心血管疾病、MAS

H、帕金森病等適應癥，用于治療冠心病的NN9003靶點暫無披露；其中兩項在研管線項目（NN6020、NN6021）從管線消失。2022年年報-2024Q1諾和諾德慢病領域在研管線變動情況20222024Q1NN6535NN9931靶點作用機制研發機構適應癥最高研發階段（美國）批

準

上

市

（

2017.12，

US）批

準

上

市

（

2018.2，

EU）最高研發階段（中國）批

準上市NN6535NN9931GLP-1RGLP-1RGLP-1R激

動

劑GLP-1R激

動

劑Nov

o

NordiskNov

o

NordiskII型

糖

尿

病II型

糖

尿

病批

準上市MedImmune(AstraZeneca);Corvidia

Therapeutics(Novo

Nordisk)NN6018NN6018IL-6anti-IL-6單抗心血管風險III期臨床III期臨床慢

性腎病高

血壓III期

臨

床III期

臨

床II期臨床I期

臨

床II期臨床II期臨床II期

臨

床I期臨床I期

臨

床II期臨床I期臨床I期臨床I期臨床I期

臨

床I期臨床I期

臨

床I期

臨

床I期臨床III期

臨

床III期

臨

床NN6023MRMR拮

抗

劑Nov

o

Nordisk;亨

利

醫藥心力衰竭糖

尿病腎

病I期

臨

床臨床前臨床前臨

床前臨床前臨

床前I期臨床I期臨床射血分數降低的心力衰竭冠心病NN9003N/A心肌細胞Heartseed;Nov

oNordiskNN6019NN6581NN6582NN6019NN6581NN6582TTRanti-TTR單

抗RNAi療法Nov

o

Nordisk;ProthenaNovo

Nordisk轉

甲狀腺

素蛋白

淀粉樣

變性心

肌病非酒精性脂肪性肝炎非

酒精性

脂肪性

肝炎非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝病肥胖MARC1LXR-αRNAi療

法Nov

o

NordiskNN9500NN9500FGF21FGF21類似物Nov

o

NordiskNN6581NN6582NN6581NN6582NN6022*NN6941NN9001NN6561MARC1LXR-αRNAi療法RNAi療

法Novo

NordiskNov

o

Nordisk非酒精性脂肪性肝炎非

酒精性

脂肪性

肝炎代謝疾病臨床前臨

床前臨床前臨

床前臨

床前臨床前NLRP3ANGPTL3N/ANLRP3抑制劑anti-ANGPTL3單

抗干

細胞療

法Novo

Nordisk;Ventus

TherapeuticsNov

o

Nordisk血

脂異常Nov

o

Nordisk帕

金森病VAP-1VAP-1抑制劑UbeIndustries;Novo

Nordisk代謝相關脂肪型肝炎NN6021（2024Q1季報Dicerna

Pharmaceuticals(Nov

o

Nordisk)NN6021A1AT;ASGPRALDH2RNAi療

法

;ASGPR配

體α1-抗

胰

蛋

白

酶

缺

乏癥II期

臨

床I期

臨

床臨

床前臨

床前管

線未披

露）NN6020（

2023年

報

管線未披露）siRNANov

o

Nordisk酒

精中毒2023年已上市2023年新增管線2023年消失管線15數據：醫藥魔方，諾和諾德公司2022年報、2023年報、2024Q1季報，西南證券整理1.3

慢病領域：內生+外延并舉，積極向新興治療領域擴張

全球GLP-1類似物研發適應癥從2型糖尿病及肥胖，逐步拓展至非酒精性脂肪肝、兒童及成人II型糖尿病、帕金森病及改善糖尿病并發癥等諸多領域。諾和諾德財報演示材料顯示，除糖尿病、肥胖適應癥外，司美格魯肽在心血管疾病、MASH、CKD、阿爾茲海默癥、心衰等領域均有適應癥布局，且涉及多種作用機制和開發平臺，均為潛在空間巨大的臨床領域。GLP-1藥物多器官作用機制諾和諾德心血管及新型治療領域在研管線重要里程碑數據：醫藥魔方，諾和諾德公司2022年報、2023年報、2024Q1季報，諾和諾德CapitalMarketsDay2024演示材料，西南證券整理161.3

慢病領域：內生+外延并舉，積極向新興治療領域擴張

MASH藥物的研發主要針對三種不同致病過程：脂肪變性、炎癥和纖維化。從致病源種延伸出四種不同的治療路徑：1）針對代謝靶點，改善對胰島素的敏感性，抑制參與脂肪生成的酶；2）針對炎癥或細胞損傷靶點，抑制炎癥細胞募集或阻斷驗證信號傳導；3）靶向肝-腸軸，調節膽汁酸腸肝循環和信號傳導；4）直接針對肝星狀細胞的抗纖維化靶點，減少肝臟中膠原蛋白沉積。

司美格魯肽：單藥與聯用全面推進，可顯著改善MASH組織學癥狀。2020年諾和諾德公布了司美格魯肽治療MAS

H的II期數據，總計320名MAS

H患者被分為4組，分別接受不同劑量的司美格魯肽皮下注射和安慰劑的治療。結果表明所有劑量司美格魯肽治療與安慰劑相比都顯著改善消除MAS

H癥狀的患者比例，其中，接受最高劑量司美格魯肽治療組患者中，58.9%患者NASH癥狀得到消除，安慰劑組這一數值為17.2%。司美格魯肽除了單藥療法外，還在探索與恩格列凈（SGLT

2）的聯用療法（III），及

與

乙酰輔酶A羧

化酶（ACC）

抑制劑firsocostat和法尼醇X受體（FXR）激動劑cilofexor的聯用療法（II）。司

美

格魯肽II期

數據良好數據：醫藥魔方，ClinicalTrials，2023ADA，西南證券整理171.3

慢病領域：內生+外延并舉，積極向新興治療領域擴張1.3.1

慢病領域在研靶點：鹽皮質激素受體（MR）

MR（mineralocorticoid

receptor，鹽皮質激素受體）靶點用于高血壓的作用機制主要包括調節腎臟功能、激素分泌和心肌細胞功能等。高血壓患者腎臟功能受損，水鹽排泄障礙引起血壓升高，MR靶點可以影響腎臟對水鹽的排泄和重吸收，調節體內水鹽平衡；MR靶點可調節腎臟分泌的激素，如抑制腎素和血管緊張素分泌從而降低血壓；此外，MR靶點還可改善心肌細胞功能，心肌細胞功能受損會導致心肌肥厚和心衰等疾病發生，進而引起血壓升高。

2023年10月，諾和諾德以高達13億美元的交易額從KBP

Biosciences獲得可用于心血管和腎臟疾病的高血壓控制藥物Ocedurenone。加強CVD管線布局。Ocedurenone是一種口服小分子非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑（nsMRA），目前正在開展用于治療未得到控制的高血壓合并晚期慢性腎病（CKD）患者的III期CLARION-CKD試驗預計2024年9月完成。不受控制高血壓是指一個人在接受兩次或以上的降壓治療后血壓仍然很高。Ocedurone已在包括II期BLOCK-CKD試驗在內的9項臨床試驗中開展研究，BLOCK-CKD試驗已達主要終點。在12周隨機試驗中，0.25mg

Ocedurenone組收縮壓（SBP）下降11.5mmHg，而0.5mg

Ocedurenone組SBP下降15.9mmHg，其強效降壓作用有望降低心衰和慢性腎病的不良后果風險。此外，Ocedurenone半衰期長（~50h），高鉀血癥風險低（<1%），并且無類固醇副作用,

與已上市的藥物如螺內酯相比安全性更高。諾和諾德預計在未來幾年啟動進一步的III期臨床（uHTN+/-CKD和HFpEF

CVOT）。MR靶點作用機制Ocedurone臨床數據數據：醫藥魔方，諾和諾德公司2022年報、2023年報、2024Q1季報，諾和諾德CapitalMarketsDay2024演示材料；18《MineralocorticoidReceptor

in

Calcium

Handling

of

Vascular

Smooth

Muscle

Cells》，西南證券整理1.3

慢病領域：內生+外延并舉，積極向新興治療領域擴張1.3.1

慢病領域在研靶點：鹽皮質激素受體（MR）MR靶點在研管線進展情況藥品名稱非奈利酮靶點MR作用機制MR拮

抗

劑研發機構Bay

er適應癥蛋

白尿最高研發階段（美國）批

準

上

市

(2021.7,

US)批

準

上

市

(2019.1,

JP)最高研發階段（中國）批

準

上

市

(2022.6)臨

床前艾沙利酮MRMR拮

抗

劑Exelixis;Daiichi

Sanky

oCmp

PharmaPf

izer高

血壓CarospirMR;ARMR;NCC;ARMR;ARMRMR拮

抗

劑

;AR拮

抗

劑MR拮抗劑;AR拮抗劑;NCC抑制劑MR拮抗劑;AR拮抗劑MR拮

抗

劑高

血壓批

準

上

市

(1969.1,

US)批準上市(1961.1,

US)批準上市(1960.1,

US)批

準

上

市(1957.12,

US/JP/EU)臨

床前氫氯噻嗪+螺內酯螺內酯腎病綜合征醛固酮過多癥腹

水臨床前Searle(Pfizer)Searle(Pf

izer)Pf

izer批準上市(2020.9)臨

床前坎利酮依普利酮MRMR拮

抗

劑慢

性腎病慢

性腎病III期

臨

床III期

臨

床III期

臨

床III期

臨

床I期

臨

床批

準

上

市

(2023.8)臨

床前射

血分數

保留的

心力衰

竭急

性失代

償性心

力衰竭醛

固酮過

多癥臨

床前非奈利酮MRMR拮

抗

劑MR拮抗劑Bay

er臨

床前臨

床前心力衰竭II期臨床I期臨床OcedurenoneMRNovo

Nordisk;亨利醫藥糖尿病腎病I期臨床臨床前申

報臨床臨

床前臨

床前臨

床前臨床前臨床前臨

床前臨

床前臨

床前LY2623091balcinrenone阿帕利酮MRMRMR拮抗劑Eli

LillyAstraZeneca慢性腎病;高血壓II期臨床MR拮

抗

劑MR拮

抗

劑MR拮

抗

劑MR拮

抗

劑MR糖

尿病腎

病糖

尿病腎

病II期

臨

床II期

臨

床I期

臨

床I期

臨

床臨床前臨床前臨

床前臨

床前臨

床前MRMitsubishi

Tanabe

PharmaPf

izerPF-03882845RU

26988MR糖

尿病腎

病MRRoussel

Uclaf

(Sanof

i)微芯生物高

血壓CS30001MR拮抗劑MR拮抗劑;CA抑制劑MR拮

抗

劑慢性腎病DSR-71167NX2466CA;MRMRSumitomo

Pharma南

新制藥高血壓糖

尿

病

腎

病

;心

力衰竭高

血

壓

;心

力衰

竭高

血

壓

;心

力衰

竭SM-368229WO2021078135MRMR拮

抗

劑Sumitomo

Pharma東

陽光藥MRMR拮

抗

劑2023年已上市數據醫藥魔方，西南證券整理192023年新增管線2023年消失管線1.3

慢病領域：內生+外延并舉，積極向新興治療領域擴張1.3.2

慢病領域在研靶點：血管生成素樣蛋白（ANGPTL3）

ANGPTL3（angiopoietin-like

3，血管生成素樣蛋白）靶點通過抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和內皮脂肪酶活性，調節甘油三酯和膽固醇代謝，從而影響血脂水平。ANGPTL3靶點可降低甘油三酯水平，同時調節高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）代謝，改善血脂異常；此外，ANGPTL3靶點還可能控制低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的產生清除。ANGPTL3靶點是全球在研管線中相對擁擠的領域，Regeneron的Evinacumab最早于2021年2月在美國獲批上市，并一躍成為純合子型家族性高膽固醇血癥的突破性療法。目前諾和諾德在研管線（NN6491/NNC0491-6075）處于I期臨床階段，預計完成時間為2025年3月。ANGPT

L3靶

點

作用機制ANGPT

L3靶

點

在研管線情況最高研發階段（全球）最高研發階段（中國）藥品名稱靶點作用機制研發機構適應癥批準上市(2021.2,RegeneronPharmaceuticals;UltragenyxPharmaceutical純合子型家族性高膽固醇血癥臨床前US)EvinacumabANGPTL3anti-ANGPTL3單抗急性胰腺炎混合型高脂血癥II期臨床II期臨床I期臨床II期臨床II期臨床II期臨床臨床前臨床前臨床前II期臨床II期臨床II期臨床ARO-ANG3LNA043ANGPTL3ANGPTL3RNAi療法Arrowhead

Pharmaceuticals高甘油三酯血癥膝骨關節炎ANGPTL3類似物Novartis關節軟骨損傷SHR-1918solbinsiranANGPTL3ANGPTL3NA恒瑞醫藥純合子型家族性高膽固醇血癥Dicerna

Pharmaceuticals(NovoNordisk);Eli

LillyRNAi療法混合型高脂血癥心血管風險II期臨床II期臨床臨床前Akcea

Therapeutics(IonisPharmaceuticals);PfizervupanorsenVSA003ANGPTL3;ASGPRANGPTL3ASGPR配體;反義療法RNAi療法I期臨床純合子型家族性高膽固醇血癥混合型高脂血癥II期臨床I期臨床申報臨床I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床維亞臻生物雜合子型家族性高膽固醇血癥關節置換術申報臨床LNA043SHR-1918CTX310ANGPTL3ANGPTL3ANGPTL3ANGPTL3類似物NANovartis恒瑞醫藥高膽固醇血癥I期臨床基因編輯療法CRISPRTherapeutics心血管疾病臨床前IONIS-ANGPTL3RxAkcea

Therapeutics(IonisPharmaceuticals)ANGPTL3ANGPTL3反義療法血脂異常血脂異常血脂異常心血管疾病I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床臨床前I期臨床臨床前臨床前JS401RNAi療法潤佳醫藥;君實生物EliLilly;Cambridge

ScienceNovo

NordiskLY3475766ANGPTL3;ANGPTL8

anti-ANGPTL3/ANGPTL8單抗ANGPTL3

anti-ANGPTL3單抗NNC0491-6075數據：醫藥魔方，諾和諾德公司2022年報、2023年報、2024Q1季報，《Newmedicationstargeting

triglyceride-rich

lipoproteins:20Can

inhibition

of

ANGPTL3

or

apoC-IIIreducetheresidual

cardiovascular》，西南證券整理1.3

慢病領域：內生+外延并舉，積極向新興治療領域擴張1.3.3

慢病領域在研靶點：線粒體基質受體蛋白1（MARC1）

MARC1（mitochondrial

amidoxime-reducing

component

1，線粒體基質受體蛋白1）靶點作用于非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）機制主要包括：1）調節脂肪代謝：MARC1靶點可以影響肝臟中脂肪的代謝過程。在NAFLD中，脂肪在肝臟中過度積累導致脂肪肝發生，MARC1靶點的調節可以促進脂肪的氧化和代謝，減少脂肪在肝臟中積累，從而改善NAFL

D癥狀；2）抗炎作用：MARC1靶點還具有抗炎作用，可以抑制炎癥反應發生。在NAFLD中，炎癥反應也是重要的病理過程之一，MARC1靶點抗炎作用可以減輕肝臟炎癥反應，從而改善NAFLD進展；3）抗氧化作用：MARC1靶點具有抗氧化作用，可以清除自由基等有害物質，減少氧化應激反應導致的肝細胞損傷和壞死。MARC1靶點是諾和諾德目前的獨立賽道，在非酒精性脂肪肝炎的治療中具有巨大潛力。

諾和諾德正在探索R

NAi療法穿越MASH研發黑洞的可能性，目前管線中有2款siRNA療法，分別為NN6581（F3-F4）、NN6582（F2-F3），目前二者均已進入I期臨床階段，分別針對MARC1、L

XR-α這兩個未成藥靶點。2021年11月，諾和諾德以33億美元收購R

NAi療法公司Dicerna，囊獲其siRNA平臺。諾和諾德和Dicerna自2019年以來一直是研究合作伙伴，利用Dicerna專有的Gal

XC

RNAi平臺技術發現和開發RNAi療法。合作包括對30多個肝細胞靶標的探索，有可能為包括慢性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、II型糖尿病、肥胖和罕見疾病在內的疾病提供多種臨床候選藥物。2024年1月，諾和諾德宣布與Cellarity達成研究合作，合作總額可能高達5.32億美元，旨在解開MASH的新型生物驅動因子，并將利用Cellarity的平臺開發針對該疾病的小分子療法。Cellarity平臺利用其專有的A

I模型提供對細胞功能障礙的新洞見，并據此設計出傳統藥物發現方法無法獲得的藥物。此前，2022年9月諾和諾德曾與Cellarity達成合作，共同鑒定與MASH疾病進展有關的新細胞行為。2024年的合作是這項初步工作的進一步擴展。MARC1靶點在研管線情況MARC1（變體）靶點作用機制最高研發階段

最高研發階段靶點作用機制研發機構適應癥（

全球）（

中國）MA

RC1RNAi療法

NovoNordisk

非酒精性脂肪性肝炎I期臨床臨床前數據：醫藥魔方，諾和諾德官網，《Hepatocyte

mARC1

promotes

fattyliver

disease》，西南證券整理211.3

慢病領域：內生+外延并舉，積極向新興治療領域擴張1.3.4

慢病領域在研靶點：血管粘附蛋白1（VAP-1）

VAP-1

(vascular

adhesion

protein-1，血管粘附蛋白1)

是一種類型II跨膜糖蛋白，具有粘附分子和胺氧化酶的雙重功能，成為治療炎癥性疾病和癌癥的重要靶點。在炎癥中，VAP-1通過介導白細胞與內皮細胞的粘附和遷移，以及其胺氧化酶生成的活性氧分子，促進白細胞的趨化和活化，從而增強炎癥反應。在癌癥中，VAP-1在腫瘤及其周圍血管內皮細胞中高度表達，生成的活性氧和醛類化合物刺激腫瘤血管生成，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。抑制VAP-1的功能，包括使用小分子抑制劑和單克隆抗體，能夠減少炎癥反應和抑制腫瘤進展，因此VAP-1成為一個具有廣泛應用前景的治療靶點。VAP-1靶點全球在研管線多集中于臨床前或I/

II期臨床，諾和諾德的VAP-1抑制劑NN6561處于I期臨床階段。VAP-1靶點在研管線情況VAP-1靶點作用機制最

高研發

階段（全球）最

高研發

階段（中國）藥

品名稱靶

點作

用機制研

發機構適

應癥代謝相關脂肪性肝病糖

尿病黃

斑水腫II期臨床II期

臨

床臨床前臨

床前非

增殖性

糖尿病

視網膜病變II期

臨

床臨

床前Pharmaxis;BoehringerIngelheimBI

1467335VAP-1VAP-1抑制劑睡眠障礙糖

尿病視

網膜病

變囊

性纖維

化慢性阻塞性肺病膝

骨關節

炎疼

痛II期臨床II期

臨

床II期

臨

床I期臨床II期

臨

床II期

臨

床II期

臨

床II期臨床臨床前臨

床前臨

床前臨床前臨

床前臨

床前臨

床前臨床前Proximagen(BoraPharmaceuticals);RochePRX167700

VAP-1VAP-1抑制劑膝

骨關節

炎疼痛骨關節炎Biotie