馬兜鈴酸類藥品

的使用安全性現狀主講人：葛少波7/12/20242:28PM7/12/20242:28PM

10月18日美國《科學-轉化醫學》雜志發表的《馬兜鈴酸及其衍生物與臺灣和亞洲其他地區肝癌相關》的文章。首先，對亞洲有關國家、中國臺灣地區肝癌發生提出了一種解釋。雜志編輯以“一種草藥的黑暗面”為題的簡介推薦這項研究。一、引言-2-—2017年11月業務學習7/12/20242:28PM

這篇論文通過對肝癌樣本的測序分析，發現來自中國臺灣的98個樣本中78%具有馬兜鈴酸誘發的突變分子標簽，或者說“指紋”。此外，越南26個樣本中19%含馬兜鈴酸“指紋”，而其他東南亞國家的9個樣本中56%有馬兜鈴酸“指紋”。基于對全世界共計1400多個肝癌樣本的分析，研究人員認為馬兜鈴酸與肝癌之間存在“決定性關聯”。他們指出，含馬兜鈴酸的草藥在亞洲尤其中國臺灣被廣泛使用，但并沒有直接說馬兜鈴酸是當地肝癌高發的原因。-3-7/12/20242:28PM文章發表后，在科學界引起廣泛熱議，主要是文章將馬兜鈴酸與肝癌關聯。它究竟與我國肝癌患者的發病有關系嗎？食藥監總局新聞發言人介紹，根據流行病學大樣本、大數據分析，我國肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起，是否與馬兜鈴酸有直接關系，尚無直接有力的數據支撐。-4-7/12/20242:28PM-5-二、馬兜鈴酸簡介馬兜鈴酸類化合物是一類廣泛存在于多種天然藥物中的物質,主要存在于馬兜鈴科馬兜鈴屬植物和細辛屬植物中。其功效大致包括:抗病毒、抗菌、抗關節炎、抗濕疹、利尿、抗多種惡性腫瘤以及作為減肥藥。馬兜鈴酸可造成腎小管功能受損，易導致急、慢性腎功能衰竭，甚至存在引發腎癌的風險。目前均無有效的根治方法。7/12/20242:28PM歷史上馬兜鈴酸曾多次引起爭議。上世紀90年代，比利時研究發現含有馬兜鈴酸的草藥減肥藥導致女性腎損害。2003年，中國多家媒體報道龍膽瀉肝丸中的關木通成分含馬兜鈴酸導致腎病，當年中國國家食品藥品監督管理局取消了關木通藥用標準。7/12/20242:28PM2013年在新加坡有報告，馬兜鈴酸導致的基因突變數量多于煙草、紫外線等其他致癌物，首次證實馬兜鈴酸與肝癌之間的相關性。除了肝癌和腎病外，馬兜鈴酸已被認為會導致尿路上皮癌等多種癌癥。早在2002年，世界衛生組織（WHO）國際癌癥研究機構將馬兜鈴酸列為一種潛在的致癌物質，2012年將其列入I類致癌物質，截至目前列入I類致癌物質的還有黃曲霉毒素、煙草、酒精飲料等共116種。7/12/20242:28PM含馬兜鈴酸的藥材在我國已有上千年的使用歷史。在魏晉南北朝時期的《藥性論》中，就有馬兜鈴科藥材的入藥記錄，如馬兜鈴，有"主肺氣上急，坐息不得，咳逆連連不可"的功效。-8-7/12/20242:28PM近年，美國、英國、德國等國及中國臺灣地區均對馬兜鈴酸采取限用、禁用措施。我國自2003年以來，也已對含馬兜鈴酸藥材及中成藥采取了一系列風險控制措施，包括禁止使用馬兜鈴酸含量高的關木通、廣防己和青木香；調整藥材使用部位，將馬兜鈴科植物細辛的藥用部位由全草改為根和根莖，根和根莖幾乎不含馬兜鈴酸；明確安全警示，對含馬兜鈴屬藥材的口服中成藥品種嚴格按處方藥管理；制定《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》。采取上述措施后，馬兜鈴酸腎損害病例數量大幅下降，未收到直接引發腎癌報告。7/12/20242:28PM目前，收載于中國藥典、部頒標準和地方藥材標準的馬兜鈴科藥材有24種，含馬兜鈴屬藥材的中成藥口服制劑有47種。-10-二、含馬兜鈴酸類中藥7/12/20242:28PM含馬兜鈴酸的中藥材主要有馬兜鈴科：馬兜鈴、青木香、天仙藤、關木通、廣防己、細辛、威靈仙、尋骨風、朱砂蓮等。-11-7/12/20242:28PM1.主要含馬兜鈴中成藥藥名主要毒副作用成分京制咳嗽痰喘丸細辛、馬兜鈴、款冬花、罌粟殼、半夏止嗽化痰顆粒馬兜鈴、款冬花、罌粟殼、半夏復方蛇膽川貝散馬兜鈴青果止嗽丸馬兜鈴、款冬花雞鳴丸馬兜鈴、款冬花、半夏止嗽化痰膠囊馬兜鈴、款冬花胃福顆粒馬兜鈴肺安片馬兜鈴消咳平喘口服液馬兜鈴、款冬花新碧桃仙片馬兜鈴7/12/20242:28PM2.2004年前主要含關木通、青木香、廣防已中成藥藥名主要毒副作用成分金砂五淋丸關木通龍膽瀉肝丸關木通金不換膏關木通連翹敗毒片關木通跌打丸關木通八正合劑關木通舒肝理氣丸青木香冠心蘇合滴丸青木香舒經活絡丸廣防己骨仙片廣防己含關木通含廣防己含馬兜鈴/青木香

2003年，關木通被取消藥物使用標準，替換為木通。2004年，因馬兜鈴科的藥材天仙藤、馬兜鈴、尋骨風、青木香、廣防已、朱砂蓮等檢測出馬兜鈴酸類化合物，故采取多項措施提高其使用安全性;之后進一步取消廣防己、青木香的藥物使用標準，已有處方中的關木通、廣防己、青木香替換為木通防己、土木香;2012年將青木香、廣防己、關木通等列入保健食品禁用名單。7/12/20242:28PM7/12/20242:28PM3.市面常見含細辛中成藥藥名主要毒副作用成分伊痛舒注射液細辛、朱砂珠貝定喘丸細辛小青龍細辛小兒咳喘沖劑/顆粒細辛兒童清肺丸細辛、半夏猴棗牛黃散細辛九味羌活湯細辛當歸四逆湯細辛解暑片細辛、朱砂、雄黃鎮驚散細辛，朱砂7/12/20242:28PM4.主要含朱砂蓮中成藥藥名主要毒副作用成分復方胃痛膠囊朱砂蓮九龍解毒膠囊朱砂蓮保胃膠囊朱砂蓮雞鳴丸朱砂蓮7/12/20242:28PM5.主要含尋骨風中成藥藥名主要毒副作用成分杜仲壯骨膠囊尋骨風、細辛杜仲壯骨丸尋骨風、細辛益腎蠲痹丸尋骨風風濕寧藥酒尋骨風、細辛復方風濕藥酒尋骨風復方拳參片尋骨風祛風除濕藥酒尋骨風三蛇藥酒尋骨風神農藥酒尋骨風傷濕鎮痛膏尋骨風7/12/20242:28PM6.含天仙藤的中成藥藥名主要毒副作用成分天仙藤散天仙藤勻血湯天仙藤和胃降逆膠囊天仙藤香藤膠囊天仙藤

劑量和投藥方式服藥時間及累積劑量原先有無腎臟病基礎不同個體對藥物反應性的差異三、影響馬兜鈴酸腎損傷的因素

一次性大劑量（單味木通煎劑，30g）

一次性大劑量（含木通復方湯劑，50g）

長期小劑量（含木通復方湯劑，3g/天

90天，總量270g）

長期小劑量（含木通中成藥，0.86g/天

5年，總量860g）

劑量，療程，累積劑量存在明顯差異服用劑量及療程7/12/20242:28PM-24-

四、服用注意事項

提醒患者，注意含馬兜鈴屬藥品的腎毒性、致癌性的風險，藥品要嚴格按照醫囑使用，長期服用需要定期進行肝腎功能檢查。馬兜鈴酸腎病重在預防，任何藥品都不能大劑量、長時間服用。7/12/20242:28PM-25-

小結食品藥品監管部門要進一步加強監管，監督生產企業嚴格執行國家藥品標準，嚴格執行細辛類藥材只能用根莖，禁止使用地上部分作為飲片和中藥制劑的原料。對上市的含馬兜鈴