藥物代謝:在酶的作用下將藥物(通常是非極性分子)轉變成極性分子,再通過人體的正常系統排出體外,是藥理學研究的重要組成部分。

第Ⅰ相生物轉化（PhaseⅠ）：主要是官能團化反應，包括對藥物分子的氧化、還原、水解和羥化等，在藥物分子中引入或暴露出極性基團，如羥基，羧基，巰基和氨基等

第Ⅱ相生物轉化（PhaseⅡ）：軛合反應（conjugation）將第Ⅰ相中藥物產生的極性基團與體內的內源性成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷光甘肽經共價鍵結合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結合物。少數藥物經第Ⅰ相即可排出體外，無需經過第Ⅱ相藥物代謝第九節代謝轉化第九節代謝轉化細胞色素P-450酶系還原酶系過氧化物酶和其它單加氧酶水解酶藥物代謝的酶第Ⅰ相生物轉化第九節代謝轉化

細胞色素P-450(cytochromeP-450)細胞色素P-450是光面內質網上的一類含鐵的膜整合蛋白,因在450nm波長處具有最高吸收值,因此而得名。細胞色素P-450參與有毒物質以及類固醇和脂肪酸的羥基化,是主要的藥物代謝酶系。肝臟細胞色素P-450(CYP-450)是生物體內主要的解毒酶系，負責外源性物質及某些內源性物質的生物轉化，在解毒和生物活化中起著重要作用，它可被某些化合物誘導或抑制，從而影響其他化合物(包括藥物)的代謝轉化，影響其生物活性或毒性。誘導：保肝藥物抑制：如硫化氫，砷化物，柚子汁等，影響細胞的氧化過程

第九節代謝轉化羥基化涉及四個基本反應∶被氧化的物質同細胞色素P-450結合→細胞色素P-450中的鐵原子被NADPH還原→氧同細胞色素P-450結合→底物結合一個氧原子被氧化,另一個氧原子用于形成水。NADPH:還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸,重要的功能是使氧化型谷胱甘肽(GSSG)還原成還原型谷胱甘肽(GSH)。NADP:煙酰胺腺嘌呤二核苷酸第九節代謝轉化目前已發現至少有53個ＣＹＰ基因和24個假基因,其中有顯著意義的遺傳多態性的酶有ＣＹＰ3Ａ4、ＣＹＰ2Ｄ6、ＣＹＰ2Ｃ19、ＣＹＰ1Ａ2、ＣＹＰ2Ｅ。ＣＹＰ3Ａ4是代謝藥物最多的一種代謝酶,它代謝目前市場上55%的常用藥物,如乙酰氨基酚、卡馬西平、洛伐他汀、硝苯地平、長春堿等。現已發現ＣＹＰ3Ａ4的變異體近20種,不過能導致個體對藥物反應改變的不多。1998年發現了ＣＹＰ3Ａ4

Ｖ變異體,帶有這種變異體的人,用化療藥物治療時白血病發病率比未帶者低。

第九節代謝轉化第九節代謝轉化還原酶系---催化藥物在體內進行還原反應(包括得到電子、加氫反應、脫氧反應）的酶系CYP-450氧化-還原酶系:催化重氮基和硝基化合物還原成芳伯胺醛-酮還原酶:需要NADPH/NADH作為輔酶,既還原醛,酮為醇,也會使醇脫氫生成醛,酮.谷胱甘肽還原酶醌還原酶第九節代謝轉化第九節代謝轉化過氧化物酶和其它單加氧酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進行電子轉移，通常對雜原子進行氧化。前列腺素－內過氧化物合成酶過氧化氫酶髓過氧物酶Myeloperoxidase單加氧酶：CYP－450，黃素單加氧酶（Flavinmonooxygenase，FMO），多巴胺β－羥化酶第九節代謝轉化第九節代謝轉化水解酶－－參與羧酸酯與酰胺類藥物的代謝酯水解酶：酯酶，膽堿酯酶，絲氨酸內肽酯酶，芳磺酸酯酶，磷酸二酯酶，β－葡萄糖苷酸酶，環氧化物酶酰胺類化合物較酯難水解，大部分酰胺類藥物以原型從尿中排出。第九節代謝轉化一.氧化反應芳環及碳-碳不飽和鍵的氧化飽和碳原子的氧化含氮化合物的氧化含硫化合物的氧化醇醛的氧化第九節代謝轉化含芳環藥物的代謝芳環在代謝過程先成環氧化合物，再裂環成酚。苯環上如有NH2、CH3、OCH3等推電子基團，氧化便加速，轉化產物以對位羥基化合物占優。苯環上如有NO2、CONH2、COOH等拉電子基團，代謝氧化便減慢,甚至不發生芳環的氧化代謝。苯環上如存有體積龐大的基團，羥化發生在位阻較小的位置。

第九節代謝轉化降壓藥可樂定抗通風藥丙磺舒芳環不代謝芳環不代謝第九節代謝轉化重排環氧化物酶谷胱甘肽-S轉移酶生物大分子親核基團X第九節代謝轉化抗癲癇藥苯妥英抗炎藥保泰松活性更強,毒性變低無活性，占代謝物50～70％；CYP2C9/2C19基因多態性與苯妥英抗癲癇個體劑量差異第九節代謝轉化氯丙嗪100多種代謝物，其中7－羥基代謝物為一種活性代謝物第九節代謝轉化第九節代謝轉化羥化失活NSC703786PhaseⅠ第九節代謝轉化苯并[α]芘致癌的機理第九節代謝轉化含烯烴和炔烴藥物的代謝抗癲癇藥卡馬西平代謝活化產物尿液排出第九節代謝轉化黃曲霉素B1代謝途徑炔烴類反應活性比烯烴大,被酶催化氧化速度快:酶失活:炔雌醇第九節代謝轉化含脂環和非脂環結構藥物的氧化飽和碳原子的氧化●+第九節代謝轉化ω-氧化:長碳鏈的烷烴在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基,羥基化合物被脫氫酶進一步氧化生成羧酸;ω-1氧化:長碳鏈的烷烴在碳鏈末端倒數第二位碳原子上發生氧化抗癲癇藥丙戊酸鈉第九節代謝轉化異戊巴比妥第九節代謝轉化戊巴比妥羥化

司可巴比妥羥化

SP2連接碳氧化第九節代謝轉化飽和脂環較易氧化一般在環己基的C3,C4上氧化,并有順反立體異構第九節代謝轉化和SP2碳原子相鄰碳原子的氧化羰基的α碳,芳基的芐位碳及雙鍵的α碳鎮靜催眠藥安定(Diazepam)羥基安定(Temazepam)第九節代謝轉化失活延長作用時間第九節代謝轉化鎮痛藥噴他佐辛(Pentazocin)第九節代謝轉化睪酮第九節代謝轉化1R’1S’抗高血壓藥物美他洛爾1R’>1S’第九節代謝轉化其它結構類型碳原子的氧化R為烷基烷烴氰化物的毒性:第九節代謝轉化發生在和氮原子相連接的碳上,N-脫烷基和脫氮反應N-氧化反應含氮化合物的氧化苯甲嗎啉第九節代謝轉化氮化合物的氧化

氨基或雜環上的氮代謝氧化可生成氮氧化物，羥胺、羥胺酸(RCONHOH)等化合物，這類產物毒性較高，可導致溶血、致畸、致癌等作用，或導致變性血紅蛋白的產生。2－萘胺有致癌作用，而1－萘胺無致癌作用第九節代謝轉化氮氧化物抗組胺作用減弱氯環嗪Chlorcyclizine

米帕林(mepacrine)抗瘧作用增加第九節代謝轉化N-脫烷基化和脫胺反應

反應的條件是具有α氫原子,α氫被氧化成羥基,得到不穩定的α羥基胺,再自動裂解.第九節代謝轉化多巴胺等的代謝氧化脫去氨基，成為醛，再氧化為酸。第九節代謝轉化普萘洛爾的兩條代謝途徑Propranolol第九節代謝轉化苯丙胺外科麻醉藥氯胺酮，K粉第九節代謝轉化Lidocaine極性增大

難以擴散通過血腦屏障

中樞毒性第九節代謝轉化抗抑郁藥米帕明(imipramine)代謝

Imipramine

Desipramine作用快，副作用小第九節代謝轉化N-異丙甲氧明甲氧明臨床用于升高血壓取代的酰胺和芳香胺也發生類似的脫N-烷基化反應第九節代謝轉化N-氧化反應—可逆反應1.主要為叔胺和含氮芳雜環2.伯胺和仲胺較少發生,如果沒有α氫,氧化代謝成羥胺、亞硝基或硝基化合物3.酰胺類反應類似參加的酶:黃素單加氧酶CYP450酶系單胺氧化酶第九節代謝轉化

第九節代謝轉化第九節代謝轉化抗高血壓藥胍乙啶較穩定抗組胺藥賽庚啶α-N-氧化物無β-N-氧化物生成第九節代謝轉化第九節代謝轉化減肥藥芬氟拉明Fenfluramine抗麻風病藥氨苯砜第九節代謝轉化芳香伯胺,仲胺的毒副作用機理第九節代謝轉化第九節代謝轉化第九節代謝轉化

含氧化合物的氧化烷氧基代謝轉化成羥基，脫烷基實際經過氧化為羥基化合物的中間步驟。

鎮咳藥可待因----嗎啡第九節代謝轉化恩卡尼（Encainide）ODE活性更強抗心律失常藥恩卡尼的代謝NDE活性相當第九節代謝轉化吲哚美辛第九節代謝轉化含氧化合物的氧化主要在微粒體混合功能酶的催化下進行O-脫烷基化反應速度與烷基鏈長度及分支有關:鏈越長,分支越多.速度越慢長鏈會發生ω和ω-1氧化有兩個或以上醚基,一般只有一個氧化第九節代謝轉化狗血壓維持藥甲氧明第九節代謝轉化含硫化合物的氧化S-脫烷基氧化脫硫S的氧化S-脫烷基第九節代謝轉化氧化脫硫:硫噴妥戊巴比妥第九節代謝轉化S-氧化反應:氯丙嗪氧化硫利達嗪的氧化第九節代謝轉化硫利噠嗪美索噠嗪抗精神病活性:12第九節代謝轉化阿苯噠唑腸驅蟲活性更強無活性第九節代謝轉化第九節代謝轉化甲醇乙醇雌二醇甲酸

乙醛＋兒茶酚胺、色胺等與生物大分子作用肝臟毒性醇和醛的氧化酸中毒和視神經損傷第九節代謝轉化抗炎藥甲滅酸的代謝:第九節代謝轉化二.還原反應羰基的還原硝基的還原偶氮基的還原第九節代謝轉化羰基的還原醋磺己脲S-(-)鎮痛藥S-(+)-美沙酮3S,6S-α-(-)-美沙醇第九節代謝轉化R-華法林易還原S-華法林高濃度時還原R,S-華法林醇S,S-華法林醇+S,R-華法林醇4:1某些手性藥物消旋物代謝上存在差異第九節代謝轉化不代謝，作用時間延長華法林warfarin苯丙香豆素phenprocoumon羰基還原，抗凝血活性降低第九節代謝轉化雞人和兔阿片受體拮抗劑納絡酮6α6β第九節代謝轉化硝基的還原第九節代謝轉化抗驚厥藥氯硝西泮Clonazapam抗蟲藥尼拉達唑Niridazole第九節代謝轉化氯霉素還原為羥胺第九節代謝轉化抗菌藥呋喃西林Nitrofurazone第九節代謝轉化偶氮基的還原抗結腸炎藥柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)第九節代謝轉化其它基團的還原N-氧化物,二硫鍵,亞砜,雙鍵,醌都可以還原成相應的叔胺,硫醇,酚等.丙米嗪第九節代謝轉化三.脫鹵素反應氧化脫鹵素

第九節代謝轉化還原脫鹵素第九節代謝轉化第九節代謝轉化四.水解反應芬太尼第九節代謝轉化可卡因體內水解位點體外肝酶水解位點第九節代謝轉化抗心率失常藥普魯卡因酰胺60%以原型從尿中排出局麻藥普魯卡因水解很快第九節代謝轉化R-水解高鐵血紅蛋白癥S-局麻藥丙胺卡因第九節代謝轉化肝臟水解R-(-)-異構體大腦水解s-(+)-異構體鎮靜藥奧沙西泮第九節代謝轉化水解反應經常用來設計前藥Prodrug穩定酚基和醇基減少藥物的刺激性(COOH)延長作用時間改善藥物味覺第九節代謝轉化第Ⅱ相生物轉化乙酰化反應N-葡萄糖醛酸苷化反應葡萄糖醛酸苷酰化反應甘氨酸結合反應O-葡萄糖醛酸苷化反應O-硫酸化反應第九節代謝轉化葡萄糖醛酸的軛合硫酸酯化軛合氨基酸軛合谷胱甘肽軛合乙酰化軛合甲基化軛合軛合形式第九節代謝轉化葡萄糖醛酸的軛合常以UDPAG以輔酶形式存在軛合后以β糖苷鍵存在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPAG)第九節代謝轉化第九節代謝轉化第九節代謝轉化第九節代謝轉化齊多夫定的代謝第九節代謝轉化3-O-糖苷物阿片拮抗劑(弱)6-O-糖苷物阿片激動劑(強)第九節代謝轉化硫酸酯化軛合3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸PAPS第九節代謝轉化第九節代謝轉化支氣管擴張藥沙丁胺醇Albuterol硫酸酯化位點第九節代謝轉化新生兒和3~9歲的兒童:硫酸酯化成人:葡萄糖醛酸苷化硫酸酯化----------------------葡萄糖醛酸苷化相互競爭第九節代謝轉化羥胺和酰基羥胺是磺基轉移酶的較好底物:如Phencetin的肝,易產生腎毒性第九節代謝轉化氨基酸軛合許多羧酸類藥物和代謝物的軛合反應在輔酶A作用下得酰化物,在N-酰化轉移酶作用下完成參與軛合的羧酸:芳香羧酸,芳乙酸,雜環羧酸參與的氨基酸:內源性或食物中,以甘氨酸最常見第九節代謝轉化抗組胺藥溴苯那敏Brompheniramine第九節代謝轉化R-布洛芬無效S-布洛芬有效第九節代謝轉化谷胱甘肽軛合1.巰基有親核作用2.巰基的氧化還原作用3.谷胱甘肽結合物不是最終代謝產物,降解成N-乙酰硫醚氨酸排出.第九節代謝轉化第九節代謝轉化第九節代謝轉化第九節代謝轉化第九節代謝轉化降血脂藥氯貝特(clofibrate)第九節代謝轉化乙酰化軛合

1.乙酰化使體內親水性的氨基結合成水溶性較小的酰胺,一般是外來物的去活化反應.2.乙酰輔酶A對N-乙酰轉移酶上的氨基酸殘基進行乙酰化,再將乙酰基轉移到被酰化的藥物氨基上

3.堿性較強的脂肪族伯胺和仲胺,乙酰化較少進行;芳香伯胺易進行乙酰化:磺胺、肼(異煙肼)、對氨基苯甲酸等在體內都可在氨基上進行乙酰化。第九節代謝轉化

普魯卡因胺Procainamide乙酰卡尼Acecainide抗心律失常誘發