糖尿病防治新進(jìn)展江蘇省中醫(yī)院內(nèi)分泌科余江毅

糖尿病防治新進(jìn)展內(nèi)容提要2型糖尿病遺傳學(xué):基因與環(huán)境的協(xié)同作用糖尿病的診斷及分型注意點(diǎn)高血糖的毒性作用胰島素類似物----歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮

糖尿病防治新進(jìn)展

2型糖尿病遺傳學(xué)

基因與環(huán)境的協(xié)同作用糖尿病防治新進(jìn)展

ClaudeBernardprize2006EASD—瑞典蘭德大學(xué)糖尿病研究中心LeifGroop教授38thClaudeBernardLecture2型糖尿病的基因復(fù)雜性

從惡夢(mèng)到曙光糖尿病防治新進(jìn)展GYS1(glycogensynthasegene)

多態(tài)性GroopLC,etal.NewEnglJMed328:11-14,1993糖原合成酶基因有2種多態(tài)性A1和A2，是Xbal限制性內(nèi)切酶酶切多態(tài)性，107個(gè)2型糖尿病患者中A1A2+A2A2基因型有32人（30%），而非糖尿病對(duì)照組（無糖尿病家族史）164人中僅有14人（8%）糖尿病防治新進(jìn)展GroopLC,etal.NewEnglJMed328:11-14,1993

Orho-MelanderDiabetologia42;1138-45,1999GYS1的多態(tài)性

可能與代謝綜合征以及心肌梗死有關(guān)尸檢骨骼肌標(biāo)本A1A1組和A1A2組的骨骼肌中GS(糖原合成酶)含量差異不大突變存在于GYS1的第14內(nèi)含子突變Met416Val電刺激后A1A1組的GS蛋白含量上升約23%，A1A2組反而下降這種差異導(dǎo)致個(gè)體的器官或組織不能適應(yīng)變化的環(huán)境，有效地參與血糖控制和能量調(diào)節(jié)，可能與胰島素抵抗（血糖調(diào)節(jié)障礙）和心肌梗塞（能量調(diào)節(jié)障礙）有關(guān)（不含A2）（含A2）relativeunitspernanogramofDNA電刺激后糖尿病防治新進(jìn)展GYS1的Xbal限制性多態(tài)性Groop認(rèn)為大多數(shù)人(85%)可以通過鍛煉來預(yù)防心血管疾病有GYS1基因Xbal限制性多態(tài)性的人則不然糖尿病防治新進(jìn)展Kir6.2

EK和KK基因型胰島素分泌下降3512141816Non-riskEE2022RiskEK/KK2624P=0.04P=0.00910152520Non-riskEE30RiskEK/KKDespositionindex(insulinogenicindex/HOMAIR)InsulinogenicIndex(mU/mmol)DispositionIndex(mU2)KCNJ11為Kir6.2亞單位的編碼基因糖尿病防治新進(jìn)展胰島素分泌機(jī)制代謝游離Ca++葡萄糖K+KATP

通道[ATP][ADP]Ca++VDCC(+)β-細(xì)胞胰島素釋放去極化(-)唐力受體HuSetal.JPharmacolExpTher2000;293:444-52.

(-)糖尿病防治新進(jìn)展內(nèi)容提要2型糖尿病遺傳學(xué):基因與環(huán)境的協(xié)同作用糖尿病的診斷及分型注意點(diǎn)高血糖的毒性作用胰島素類似物----歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮

糖尿病防治新進(jìn)展糖尿病的診斷及分型注意點(diǎn)《中國糖尿病防治指南》糖尿病防治新進(jìn)展糖尿病的診斷糖尿病防治新進(jìn)展糖尿病的診斷由血糖水平確定，其判為正常或異常的分割點(diǎn)則是人為制定，主要是依據(jù)血糖水平對(duì)人類健康的危害程度隨著血糖水平對(duì)人類健康影響研究的深化，對(duì)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)中的血糖水平分割點(diǎn)會(huì)不斷進(jìn)行修正糖尿病防治新進(jìn)展中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)（ChineseDiabetesSociety,CDS)推薦在中國人中采用世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization,WHO)1999年提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病防治新進(jìn)展糖尿病診斷新標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)

或2.空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)

或3.口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)兒童的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)與成人一致糖尿病防治新進(jìn)展診斷新標(biāo)準(zhǔn)的解釋糖尿病診斷是依據(jù)空腹、任意時(shí)間或OGTT中2小時(shí)血糖值空腹指至少8小時(shí)內(nèi)無任何熱量攝入任意時(shí)間指一日內(nèi)任何時(shí)間，無論上次進(jìn)餐時(shí)間及食物攝入量OGTT是指以75克無水葡萄糖為負(fù)荷量，溶于水內(nèi)口服(如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克)糖尿病防治新進(jìn)展口服OGTT試驗(yàn)早餐空腹取血(空腹8-14小時(shí)后），取血后于5分鐘內(nèi)服完溶于250-300ml水內(nèi)的無水葡萄糖75克（如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克）試驗(yàn)過程中不喝任何飲料、不吸咽、不做劇烈運(yùn)動(dòng)，無需臥床從口服第一口糖水時(shí)計(jì)時(shí)，于服糖后30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)及3小時(shí)取血（用于診斷可僅取空腹及2小時(shí)血）糖尿病防治新進(jìn)展口服OGTT試驗(yàn)血標(biāo)本置于含0.1ml氟化鈉（6%）/草酸鈉（3%）（烘干）抗凝管中，搓動(dòng)混勻后置于0-4℃立即或盡早分離血漿及測(cè)定血糖（不應(yīng)超過3小時(shí)）糖尿病防治新進(jìn)展口服OGTT試驗(yàn)試驗(yàn)前3日每日碳水化合物攝入量不少于150克試驗(yàn)前停用影響OGTT的藥物如避孕藥、利尿劑、β-腎上腺能阻滯劑、苯妥因納、煙酸3-7天，服用糖皮質(zhì)激素者不作OGTT糖尿病防治新進(jìn)展高血糖的診斷

OGTT是診斷IGT和2型糖尿病最敏感的檢測(cè)手段將漏診約50%的新發(fā)糖尿病患者將漏診約75%的IGR人群老年人群中漏診情況可能更嚴(yán)重忽視OGTT上海社區(qū)調(diào)查資料糖尿病防治新進(jìn)展血糖測(cè)定靜脈血漿（含水93%）糖值>靜脈全血（含水73%）糖值15%全血標(biāo)本室溫放置1小時(shí)，血糖值下降3-6%全血標(biāo)本室溫放置4小時(shí)，血糖值下降10-30%全血標(biāo)本0-4℃放置6小時(shí)，血糖值下降0.3-3%立即離心后血漿標(biāo)本室溫放置6小時(shí)，血糖值下降0%糖尿病防治新進(jìn)展推薦測(cè)定靜脈血漿葡萄糖，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定血糖測(cè)定糖尿病防治新進(jìn)展糖尿病診斷注意點(diǎn)在無高血糖危象時(shí)，一次血糖值達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者必須在另一日按診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一復(fù)測(cè)核實(shí)。如復(fù)測(cè)未達(dá)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，則需在隨防中復(fù)查明確急性感染、創(chuàng)傷、循環(huán)或其他應(yīng)激情況下可出現(xiàn)暫時(shí)血糖增高，不能依此診斷為糖尿病，須在應(yīng)激過后復(fù)查糖尿病防治新進(jìn)展糖尿病前期——糖調(diào)節(jié)受損（IGR）糖尿病防治新進(jìn)展糖調(diào)節(jié)受損

（ImpairedGlucoseRegulation，IGR)任何類型糖尿病（DM）的糖尿病前期狀態(tài)7.06.17.811.1負(fù)荷后2小時(shí)血糖mmol/l糖調(diào)節(jié)受損糖尿病空腹血糖mmol/l糖尿病防治新進(jìn)展糖調(diào)節(jié)受損（IGR）有兩種狀態(tài)：空腹血糖受損（ImpairedFastingGlucose,IFG)及糖耐量受損(ImpairedGlucoseTolerance,IGT，原稱糖耐量減退或糖耐量低減)。IFG及IGT可單獨(dú)或合并存在糖尿病防治新進(jìn)展IFGIFG+IGTIGT7.06.17.811.1DM空腹血糖mmol/l負(fù)荷后2小時(shí)血糖mmol/l糖尿病防治新進(jìn)展糖尿病的分型糖尿病防治新進(jìn)展糖尿病分型臨床階段正常血糖—正常糖耐量階段高血糖階段糖調(diào)節(jié)受損糖尿病病因分型1型糖尿病：兩個(gè)亞型2型糖尿病其他特殊類型糖尿?。喊藗€(gè)亞型妊娠期糖尿病糖尿病防治新進(jìn)展妊娠糖尿?。℅DM）妊娠中初次發(fā)現(xiàn)的糖尿?。ㄈ焉锴耙阎刑悄虿≌叻Q之為糖尿病合并妊娠）75gOGTT中所見任何程度的糖耐量異常（DM/IGR）產(chǎn)后6周需復(fù)查OGTT,重新確定診斷正常IFG或IGT糖尿病→重新分型糖尿病防治新進(jìn)展MODY型糖尿病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)常染色體顯性遺傳，父母、同胞及子女三代中均有糖尿病患者家族內(nèi)至少有一個(gè)患者起病于25歲以前確認(rèn)為糖尿病后初兩年無需用胰島素治療糖尿病防治新進(jìn)展線粒體基因突變糖尿病母系遺傳女性患者傳遞給下代，男性患者不傳遞給下代起病早常伴神經(jīng)性耳聾，尚可有其他器官損害病程中常最終需用胰島素治療糖尿病防治新進(jìn)展1型糖尿病—自身免疫中介性（1A型）起病急（幼年多見）或緩（成人多見）易發(fā)生酮癥酸中毒，需應(yīng)用胰島素以達(dá)充分代謝控制或維持生命針對(duì)胰島β細(xì)胞的抗體如ICA、IAA、GAD、IA-2常陽性可伴其他自身免疫病如Graves病、橋本氏甲狀腺炎等1型糖尿病糖尿病防治新進(jìn)展

1型糖尿病—特發(fā)性（1B型）酮癥起病，控制后可不需胰島素?cái)?shù)月至數(shù)年起病時(shí)HbA1c水平無明顯增高針對(duì)胰島β細(xì)胞抗體陰性控制后胰島β細(xì)胞功能不一定明顯減退糖尿病防治新進(jìn)展2型糖尿病最多見：占糖尿病者中的90%左右中、老年起病：近來青年人亦開始多見肥胖者多見：常伴血脂紊亂及高血壓多數(shù)起病緩慢，半數(shù)無任何癥狀，在篩查中發(fā)現(xiàn)發(fā)病初大多數(shù)不需用胰島素治療糖尿病防治新進(jìn)展伴糖尿病的遺傳綜合征

β細(xì)胞遺傳缺陷

胰島素作用遺傳缺陷

2型糖尿病

1型糖尿病

非常見免疫中介型

妊娠糖尿病

內(nèi)分泌腺病

藥物

胰外分泌病

感染糖尿病分型及病因機(jī)制的關(guān)系遺傳因素環(huán)境因素III-HIII-AIII-BIIIIII-GIVIII-DIII-EIII-CIII-F胰島素分泌及/或作用不足糖尿病防治新進(jìn)展內(nèi)容提要2型糖尿病遺傳學(xué):基因與環(huán)境的協(xié)同作用糖尿病的診斷及分型注意點(diǎn)高血糖的毒性作用胰島素類似物----歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮

糖尿病防治新進(jìn)展

高血糖的毒性作用糖尿病防治新進(jìn)展2003年11月ADA修訂IFG的診斷標(biāo)準(zhǔn)IFH單純性空腹高血糖CHI-IFG單純性空腹血糖受損IFG+IGTIPH單純性負(fù)荷后高血糖I-IGT單純性糖耐量低減FPG(mmol/l)2hrPPG(mmol/l)7.06.17.811.1復(fù)合性高血糖5.6糖尿病防治新進(jìn)展目前糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)僅反映微血管并發(fā)癥的發(fā)病情況FPG(mg/dl)87-90-93-96-98-101-104-109-120-2hPG(mg/dl)75-86-94-102-112-120-133-154-195-HbA1c(%)4.9-5.1-5.2-5.4-5.5-5.6-5.7-5.8-6.2-

DiabetesCare1997,20:1183◆FPG

2hPG

▲HbA1c糖尿病防治新進(jìn)展高血糖的毒性作用機(jī)制糖尿病防治新進(jìn)展ADA2004年Banting獎(jiǎng)MichaelA.Brownlee,MD紐約阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院糖尿病研究中心主席主要成就：對(duì)于糖基化終末產(chǎn)物生成機(jī)制及作用進(jìn)行細(xì)致研究，提出：AGE介導(dǎo)的基因表達(dá)的病生理改變主要通過特異性AGE受體發(fā)生作用AGE可在細(xì)胞內(nèi)形成，影響蛋白質(zhì)功能及基因表達(dá)。發(fā)現(xiàn)氨基胍可抑制AGE的生成提出糖尿病并發(fā)癥發(fā)病的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說糖尿病防治新進(jìn)展BantingLectureThePathobiologyofDiabeticComplications:AUnifyingMechanism糖尿病并發(fā)癥的病理生理學(xué)：統(tǒng)一機(jī)制糖尿病防治新進(jìn)展高血糖導(dǎo)致組織損害的4大途徑多元醇途徑激活A(yù)GE增加PKC激活己糖胺途徑激活糖尿病防治新進(jìn)展多元醇途徑醛糖還原酶以NADPH為輔酶，將反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS）產(chǎn)生的醛還原為乙醇，將葡萄糖還原為山梨醇。如果細(xì)胞內(nèi)醛糖還原酶活性過高，耗盡了還原型谷胱甘肽（GSH），則氧化應(yīng)激反應(yīng)被放大。

山梨醇脫氫酶（SDH）以NAD為輔酶，將山梨醇轉(zhuǎn)變?yōu)楣恰Ｌ悄虿》乐涡逻M(jìn)展AGE途徑：細(xì)胞內(nèi)AGE前體共價(jià)修飾蛋白，改變其功能；細(xì)胞外基質(zhì)蛋白被修飾后與其它基質(zhì)蛋白和整合素發(fā)生異常交聯(lián)；

血漿AGE前體與AGE受體結(jié)合，改變內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的基因表達(dá)

糖尿病防治新進(jìn)展PKC激活：高血糖增加了二酯酰甘油（DAG)含量，激活PKCβ、δ，產(chǎn)生一系列效應(yīng)糖尿病防治新進(jìn)展己糖胺途徑激活：6－磷酸果糖在谷氨酰胺：6磷酸果糖氨基轉(zhuǎn)移酶（GFAT）的作用下轉(zhuǎn)變成6－磷酸葡糖胺。在O-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶（OGT)作用下細(xì)胞內(nèi)絲氨酸和蘇氨酸殘基被加上N－乙酰葡糖胺（GlcNAc）。過多的GlcNAc可與轉(zhuǎn)錄因子的絲氨酸、蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)PAI-1、TGFβ1的產(chǎn)生糖尿病防治新進(jìn)展共同機(jī)制—

線粒體超氧化物生成過多葡萄糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS)產(chǎn)自線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)糖尿病防治新進(jìn)展血糖的影響--

細(xì)胞凋亡TUNEL-陽性表達(dá)

對(duì)照組胰島整體組織暴露于99mg/dl葡萄糖X5天=100%正常表達(dá)實(shí)驗(yàn)組胰島整體組織暴露于200mg/dl葡萄糖X5天

和基線相比，胰島

細(xì)胞DNA斷裂增加了2.4倍偶爾表現(xiàn)出的在雙體細(xì)胞中TUNEL陽性結(jié)果暗示著有絲分裂后的細(xì)胞凋亡分子證據(jù)支持非免疫介導(dǎo)（細(xì)胞因子）的Fas(CD-95)受體誘導(dǎo)MaedlerK,SpinasGA,LehmannR,SergeevP,WeberM,FontanaA,KaiserN,DonathMY.GlucoseInduces-CellApotosisViaUpregulationoftheFasreceptorinHumanIslets.Diabetes50:1683-1690,2001.糖尿病防治新進(jìn)展HbA1c

與血糖波動(dòng)的關(guān)系?PlasmaglucosePlasmaglucoseHbA1c7.5%HbA1c7.5%TimeDelPratoS.1999PatientAPatientB糖尿病防治新進(jìn)展100300Glucose(mg/dl)細(xì)胞外高糖環(huán)境對(duì)培養(yǎng)的骨骼肌細(xì)胞的PI3K表達(dá)的影響14dayincubation14dayincubationPI3K

Personaldata-unpublished糖尿病防治新進(jìn)展餐后代謝反應(yīng)（總血糖水平HbA1c）蛋白糖化氧化應(yīng)激NO利用↓QTc↑B細(xì)胞功能↓血糖↑動(dòng)脈硬化↑脂質(zhì)氧化內(nèi)皮細(xì)胞功能異常動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、猝死糖尿病防治新進(jìn)展餐后高血糖和高血脂對(duì)CVD的影響高血糖：氧化應(yīng)激蛋白糖化高血脂：毒性物質(zhì)FFA↑激活凝血系統(tǒng)內(nèi)皮功能失常血管應(yīng)激糖尿病防治新進(jìn)展1型糖尿病(%)2型糖尿病(%)心血管疾病1558腦血管疾病312腎臟病變553

DM性昏迷41惡性腫瘤011感染104其他1311(Pickup&Williams,1999)心血管疾病

是2型糖尿病早亡的主要原因糖尿病防治新進(jìn)展糖尿病防治新進(jìn)展內(nèi)容提要2型糖尿病遺傳學(xué):基因與環(huán)境的協(xié)同作用糖尿病的診斷及分型注意點(diǎn)高血糖的毒性作用胰島素類似物----歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮

糖尿病防治新進(jìn)展糖尿病防治新進(jìn)展胰島素的發(fā)展史1920193019401950196019701980199020001923動(dòng)物胰島素1973單組分胰島素1987人胰島素1996胰島素類似物1938NPHinsulin1953長效胰島素糖尿病防治新進(jìn)展動(dòng)物胰島素制劑及缺陷常用制劑：

短效、中效、長效制劑的缺陷：純度重結(jié)晶法單峰胰島素抗原性抗藥性、低血糖

人胰島素酸性溶液注射疼痛

磷酸緩沖液，變?yōu)橹行蕴悄虿》乐涡逻M(jìn)展目前常用的人胰島素制劑餐時(shí)短效人胰島素－例如諾和靈?R基礎(chǔ)中效人胰島素－例如諾和靈?N預(yù)混制劑－例如諾和靈?30R、50R糖尿病防治新進(jìn)展人胰島素制劑的不足短效胰島素——作用時(shí)間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/L）10234時(shí)間（小時(shí)）生理性胰島素分泌短效胰島素作用糖尿病防治新進(jìn)展短效胰島素的局限性吸收緩慢較長的作用時(shí)間注射時(shí)間依從性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危險(xiǎn)糖尿病防治新進(jìn)展中效人胰島素的缺陷中效胰島素為結(jié)晶體，注射前需要重懸，吸收不穩(wěn)定有峰值，易發(fā)生低血糖糖尿病防治新進(jìn)展NPH的吸收變異性導(dǎo)致GIR的不穩(wěn)定

葡萄糖輸注率mg/(kg.min)中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗(yàn)（0.4u/kg/d）同一患者糖尿病防治新進(jìn)展預(yù)混人胰島素結(jié)合了短效和中效胰島素的優(yōu)點(diǎn)：同時(shí)提供餐時(shí)胰島素和基礎(chǔ)胰島素減少每天注射次數(shù)對(duì)于有一定胰島功能的2型糖尿病患者提供了一個(gè)方便的胰島素注射途徑也具備兩者的缺點(diǎn)：作用時(shí)間與進(jìn)餐的配合低血糖糖尿病防治新進(jìn)展生理胰島素模式:基礎(chǔ)胰島素餐時(shí)相關(guān)的胰島素峰值生理胰島素作用模式可溶胰島素與正常的胰島素峰值不能匹配可溶人胰島素可以模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌…但這些加起來仍不能重新構(gòu)建出生理的胰島素作用模式雙相人胰島素30R中效胰島素可以替代基礎(chǔ)胰島素但是…存在變異性大，有峰值的缺點(diǎn)NPH生理性胰島素曲線與目前人胰島素制劑糖尿病防治新進(jìn)展皮下組織Mol/l擴(kuò)散毛細(xì)血管膜10–310–410–510–8AdaptedfromBrangeJetal.DiabetesCare1990;13:923六聚體雙體單體胰島素皮下注射后的解聚糖尿病防治新進(jìn)展可溶性人胰島素的自我聚合:

單體->雙體->六聚體WhittinghamJLetal.Biochemistry1998;37:115162條B鏈20－29位氨基酸間相互作用形成雙體中性溶液中及鋅離子糖尿病防治新進(jìn)展s人胰島素的氨基酸位點(diǎn)A-chainB-chainA1B1A21B30Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.sssss:自身分泌胰島素的保留氨基酸:受體結(jié)合位點(diǎn)氨基酸糖尿病防治新進(jìn)展胰島素類似物速效胰島素類似物賴脯胰島素（lispro，優(yōu)泌樂）:B鏈28、29位脯氨酸、賴氨酸的次序顛倒門冬胰島素(Aspart，諾和銳)。B鏈28位點(diǎn)的脯氨酸由天門冬氨酸替代。賴谷胰島素(Glulisine),:Aventis,用賴氨酸替代B3位天冬酰胺,谷氨酸替代B29位賴氨酸,長效胰島素類似物Glargine（甘精胰島素）:胰島素A鏈21位門冬氨酸換為甘氨酸,并在B鏈C末端加2分子精氨酸Detemir:去除普通人胰島素B30位的氨基酸，在B29位點(diǎn)賴氨酸上連接一個(gè)游離脂肪酸鏈。經(jīng)修飾后可與血漿白蛋白結(jié)合而延長其作用。糖尿病防治新進(jìn)展速效胰島素類似物

－很小的改變導(dǎo)致了快速起效速效胰島素是使單體間的反應(yīng)產(chǎn)生變異由此引起：解聚反應(yīng)速度加快:

六聚體->雙體->單體

更快的解離速度導(dǎo)致了解離后的小單位更快的在皮下組織擴(kuò)散糖尿病防治新進(jìn)展速效胰島素類似物－二聚體結(jié)合不緊密單體間B鏈相互接觸部位的變異導(dǎo)致快速解離氨基酸B28B29T50%

人胰島素ProLys2hour門冬胰島素~諾和銳?AspLys1hour賴脯胰島素LysPro1hour1202912920糖尿病防治新進(jìn)展BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下組織峰時(shí)=40-50min峰時(shí)=80-120min常規(guī)人胰島素門冬胰島素

(諾和銳?)毛細(xì)血管膜門冬胰島素的解聚和吸收

糖尿病防治新進(jìn)展

如何通過改變結(jié)構(gòu)，

使得胰島素的作用時(shí)間延長？

結(jié)合更大的蛋白，如白蛋白自我聚合成大的聚合體:二者的結(jié)合糖尿病防治新進(jìn)展長效胰島素類似物諾和平（Detemir）甘精胰島素（Glargine）糖尿病防治新進(jìn)展detemir胰島素

－－第一個(gè)白蛋白結(jié)合的胰島素類似物十四烷酸（豆蔻酸）糖尿病防治新進(jìn)展detemir吸收時(shí)間延長的機(jī)制:自我集合及白蛋白結(jié)合血液循環(huán)六聚體二聯(lián)體六聚體雙體單體

白蛋白結(jié)合皮下組織糖尿病防治新進(jìn)展長效胰島素類似物glargineNH2端增加2個(gè)精氨酸(arg),致等電點(diǎn)由5.4提高到6.7在A鏈A21位置電荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)，致六聚體更加穩(wěn)定少量鋅(30mg/L)加入配方，導(dǎo)致在皮下形成結(jié)晶，延緩吸收在微酸環(huán)境內(nèi)(pH4.0)可溶，但在中性的皮下組織內(nèi)沉淀，從而延緩吸收糖尿病防治新進(jìn)展胰島素作用胰島素胰島素受體胰島素受體酪氨酸激酶下游靶目標(biāo)代謝效應(yīng)有絲分裂效應(yīng)IGF-IreceptorIGF受體超過生理的胰島素濃度糖尿病防治新進(jìn)展IGF-1受體親和力和促有絲分裂效應(yīng)KurtzhalsPetal.Diabetes2000;49:999人胰島素門冬胰島素賴脯胰島素甘精胰島素諾和平IGF-1受體結(jié)合力促有絲分裂效應(yīng)(Saos/B10cells)10010081±9156±16641±5116±158±2266±10783±13~11比率:IGF-1R/IR親和力10.91.97.50.9糖尿病防治新進(jìn)展胰島素類似物的優(yōu)勢(shì)速效胰島素類似物可以達(dá)到更好的餐后血糖的控制并提供更方便靈活的給藥時(shí)間預(yù)混胰島素類似物保留了速效胰島素類似物的快速起效和對(duì)餐后血糖有效控制的特點(diǎn)，更少的夜間及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率，同時(shí)提供基礎(chǔ)胰島素分泌可溶性長效胰島素可提供平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素水平糖尿病防治新進(jìn)展內(nèi)容提要2型糖尿病遺傳學(xué):基因與環(huán)境的協(xié)同作用糖尿病的診斷及分型注意點(diǎn)高血糖的毒性作用胰島素類似物----歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮

糖尿病防治新進(jìn)展腸促胰島素(incretin)GIP糖依賴性胰島素釋放肽

(glucose-dependentinsulinotropicpeptide)GLP-1胰高血糖素樣肽-1(glucagons-likepeptide-1)糖尿病防治新進(jìn)展GIP(抑胃液肽）的作用抑制胃酸分泌葡萄糖依賴性的胰島素刺激作用調(diào)節(jié)脂肪代謝促進(jìn)β細(xì)胞增生和存活與GLP-1作用不同的是,GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空研究顯示:糖尿病動(dòng)物模型及患者GIP分泌雖輕度受損，而GIP的作用消失或嚴(yán)重受損。大大限制了GIP治療糖尿病的臨床應(yīng)用前景。

糖尿病防治新進(jìn)展

天然GLP-1迅速被DPP-Ⅳ所降解，半衰期只有1－2分鐘

然而糖尿病防治新進(jìn)展持續(xù)皮下注射GLP-1

作用持久的GLP-1類似物(受體激動(dòng)劑,腸促胰島素類似物)

抑制GLP-1降解(DPP-Ⅳ抑制劑)如何開發(fā)利用GLP-1糖尿病防治新進(jìn)展巨蜥唾液中所含的Exendin4,與GLP-1有53%同源,與GLP-1受體結(jié)合后作用完全相同對(duì)DPP-Ⅳ敏感GLP-1受體激動(dòng)劑

FDA已批準(zhǔn)exenatide注射劑用于二甲雙胍和磺脲類藥物控制血糖不理想的２型糖尿病患者的血糖控制。糖尿病防治新進(jìn)展白蛋白結(jié)合的GLP-1類似物諾和諾德公司,Liraglutide(NN2211)Biorexis,GLP-1-轉(zhuǎn)鐵融合蛋白糖尿病防治新進(jìn)展Liraglutide是長效GLP-1衍生物藥代動(dòng)力學(xué)改善通過:

-皮下吸收緩慢-自我交聯(lián)-代謝穩(wěn)定-與白蛋白結(jié)合-血漿半衰期長

-對(duì)DPP-Ⅳ穩(wěn)定糖尿病防治新進(jìn)展Liraglutide在２型糖尿病患者

每日１次注射作用持續(xù)24小時(shí)Degnetal.Diabetes2004糖尿病防治新進(jìn)展Exubera已在歐洲申請(qǐng)上市內(nèi)克塔治療(NektarTherapertics)公司/輝瑞公司/安萬特(Aentis)公司系一作用迅速的胰島素干粉吸入劑,正在研究用于1型和2型糖尿病的治療。糖尿病防治新進(jìn)展正面吸入胰島素可以有效的控制餐后血糖到目前為止沒有明確的副作用的資料負(fù)面劑量大（28－3；84－9），生物利用度低約（10％）安全性－ADA評(píng)論：雖然肺的表面積很大，但是肺并不是設(shè)計(jì)用來吸收藥物用的；抗體問題（可以引起胰島B細(xì)胞破壞，循環(huán)及局部免疫復(fù)合物沉積，增加胰島素劑量）費(fèi)用：是目前皮下胰島素的3－5倍糖尿病防治新進(jìn)展口服胰島素可能性：方便是人們喜歡的給藥方式經(jīng)肝門靜脈起效（沒有周圍高胰島素血癥）障礙消化道的降解吸收率低糖尿病防治新進(jìn)展HIM-2口服制劑:諾貝克斯公司目前在美國進(jìn)行的口服胰島素期Ⅱ臨床研究顯示:胰島素吸收迅速,Cmax出現(xiàn)在30分鐘內(nèi)。劑量-反應(yīng)曲線(胰島素血濃度與血中葡萄糖濃度降低)可重復(fù),與皮下注射胰島素等價(jià)。Emisphere口服胰島素糖尿病防治新進(jìn)展胰島素增敏劑不具有PPAR-γ親和力的新噻唑烷二酮類:BLX-1002具有酪氨酸和烷二酮部分，但對(duì)PPAR-α、γ、δ受體并無親和力。BLX-1002在胰島素抵抗db/db動(dòng)物中非常有效。并能降低血糖水平，降低血清TG、FFA及總膽固醇水平，不表現(xiàn)為任何的肝、心臟、體重的增加。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BLX-1002在正常人和糖尿病受試者安全性和耐受性好，無體重增加、體液潴留及肝毒性，對(duì)治療胰島素抵抗和相關(guān)并發(fā)癥有用。PPARα/γ雙激動(dòng)劑——Tesaglitazar，Muraglitazar:正處于臨床研究中，由于PPARα可以調(diào)節(jié)脂肪代謝、減少血液中脂肪酸含量，所以PPARα/γ雙激活劑可以避免單純PPARγ激活劑所固有的不良反應(yīng)。許多研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者，Tesaglitazar呈劑量依賴性地改善血糖和血脂異常，從而減少大血管及微血管并發(fā)癥PPARδ激動(dòng)劑——GW501516:已被證明在2型糖尿病動(dòng)物模型中減弱高糖血癥、胰島素抵抗和高脂血癥；在分離的鼠骨骼肌中，B.Brunmair等的研究【3】表明GW501516明顯增加游離脂肪酸（FFA）的氧化。PPAR-α，γ，δ三相激動(dòng)劑:目前正在研制一種新的胰島素增敏劑，具有PPARα、PPARγ、PPARδ三重激活活性。既能提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，又可以通過調(diào)節(jié)游離脂肪酸和甘油三酯的含量來降低白色脂肪的沉積，因此，可望具有既減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生又不誘導(dǎo)肥胖的作用。糖尿病防治新進(jìn)展AMPK激活劑

(單磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶)AICAR(5－氨基咪唑－4－甲酰胺核苷酸)AMPK激活刺激葡萄糖攝取抑制糖異生誘導(dǎo)脂肪酸氧化類腺苷作用可以誘導(dǎo)血管擴(kuò)張?jiān)黾有穆侍幱谂R床研究階段

降血糖降血脂潛在的擴(kuò)血管作用糖尿病防治新進(jìn)展糖異生抑制劑MB05032是糖異生關(guān)鍵酶（果糖1，6－二磷酸酶）的特異性抑制劑，在2型糖尿病動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)可降低血糖。然而，其安全性和有效性尚未在人類試驗(yàn)中評(píng)價(jià)。糖尿病防治新進(jìn)展普蘭林肽(胰淀素類似物)普蘭林肽可作為胰淀素缺