奧曲肽在消化道腫瘤中的應(yīng)用

2021/3/29星期一1前言生長(zhǎng)抑素（SS）是一種環(huán)多肽類激素，廣泛存在于人體的內(nèi)分泌及外分泌系統(tǒng)中。奧曲肽比天然的生長(zhǎng)抑素（SS-14和SS-28）血漿半衰期長(zhǎng)，作用更強(qiáng)大。SS對(duì)多種非內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞具有抗有絲分裂作用。2021/3/29星期一2前言SS受體不僅存在于具有內(nèi)分泌功能的惡性腫瘤中，還存在于多種腺癌組織中，如肝癌、膽管癌、胰腺癌、乳腺癌、腎癌、大腸癌、肺癌和卵巢癌等。大量研究表明，奧曲肽不僅能抑制大多數(shù)具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能腫瘤的增殖，對(duì)普通的實(shí)體瘤亦存在抑制作用。2021/3/29星期一3生長(zhǎng)抑素的作用機(jī)制2021/3/29星期一4生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）目前發(fā)現(xiàn)人的SSTR屬于G蛋白受體家族，是由5個(gè)相關(guān)基因編碼而成的5種受體亞型組成，即SSTR1~5。根據(jù)它們對(duì)配基親和力的不同，分為二大類，一類為SSTR1和SSTR4，另一類為SSTR2、SSTR3和SSTR5。后一類與奧曲肽的親和力比前一類強(qiáng)得多。不同的受體介導(dǎo)發(fā)揮不同的作用，如SSTR2介導(dǎo)抑制生長(zhǎng)激素的釋放。和其它受體一樣，SSTR亦存在上調(diào)與下調(diào)的現(xiàn)象，不同的受體介導(dǎo)后作用機(jī)制亦不一樣[13]。[13]PatelYC,GreenwoodM,PanettaR,etal.Metabolism,1996;8(Suppl1):31~382021/3/29星期一5作用機(jī)制到目前為止，奧曲肽抗腫瘤機(jī)制尚未完全明了，總的來(lái)說(shuō)主要途徑有二：①通過(guò)與特異性生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）結(jié)合，直接發(fā)揮作用；②通過(guò)抑制促腫瘤生長(zhǎng)的激素及細(xì)胞因子，或者抑制腫瘤血管生成，或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡而發(fā)揮間接作用。2021/3/29星期一6直接作用-信息傳導(dǎo)SSTR與配基結(jié)合后被激活，通過(guò)五個(gè)信息傳導(dǎo)途徑發(fā)揮其抗腫瘤作用[14]：1、cAMP途徑：所有的SSTR能與腺苷酸環(huán)化酶負(fù)性結(jié)合，降低胞內(nèi)cAMP濃度，一般認(rèn)為cAMP升高會(huì)引發(fā)腫瘤細(xì)胞的增殖。2、磷酸蛋白磷酸酶途徑：SSTR被激活后，可上調(diào)該酶的活性，使酪氨酸激酶立即發(fā)生去磷酸化而失活。[14]PollakM,SchallyAV.PracSocExpBiolMed,1998;217(2):143~1522021/3/29星期一7直接作用-信息傳導(dǎo)3、PTPase的激活，酪氨酸激酶及磷酸酶通過(guò)使酪氨酸磷酸化而傳導(dǎo)信息，酪氨酸激酶的活化刺激細(xì)胞生長(zhǎng)及過(guò)度表達(dá)，而PTPase則能抑制這種作用。4、細(xì)胞內(nèi)Ca++變化：SSTR通過(guò)抑制胞外Ca++內(nèi)流，降低胞內(nèi)Ca++濃度，而對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖發(fā)生抑制作用。5、SS抑制基因轉(zhuǎn)錄，Todisco等發(fā)現(xiàn)，SS通過(guò)對(duì)早期反應(yīng)基因如c-fos、c-jun的調(diào)節(jié)而抑制基因表達(dá)。2021/3/29星期一8直接作用-SSTR的表達(dá)絕大多數(shù)受奧曲肽抑制的腫瘤細(xì)胞表面均存在一種或幾種SSTR，并且以SSTR2最常見[15]。運(yùn)用放射自顯像技術(shù)對(duì)活檢標(biāo)本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌及膽管癌均存在SSTR。結(jié)直腸癌SSTR的陽(yáng)性率約為40%，胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤亦存在大量的SSTR，其肝轉(zhuǎn)移瘤仍是SSTR陽(yáng)性[16]。[15]SchaerJC,WaserB,MengodG,etal.JNuclMed,1997;70(5):530~537[16]KurtaranA,RadererM,MullerC,etal.JNuclMed,1997;38(6):880~8882021/3/29星期一9間接作用-抑制腫瘤細(xì)胞增殖奧曲肽具有拮抗促腫瘤生長(zhǎng)的激素或細(xì)胞因子的作用，間接抑制腫瘤細(xì)胞增殖。包括表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）、胃泌素、膽囊收縮素（CCK）、雌激素（E2）、胰島素等。IGF-1對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有促增殖作用，奧曲肽一方面直接抑制肝細(xì)胞分泌IGF-1，另一方面可誘導(dǎo)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1（IGFBP-1）表達(dá)增加，IGFBP-1與IGF-1結(jié)合后使IGF-1失活[17]。[17]RenSG,EzzatS,MelmedS,etal.Endocrinology,1992;131(5)2379~23812021/3/29星期一10間接作用-抑制腫瘤血管生成腫瘤血管周圍有大量的SSTR表達(dá)。奧曲肽與SSTR結(jié)合產(chǎn)生縮血管效應(yīng)，引起腫瘤血液循環(huán)障礙[18]。奧曲肽抑制血管生成。Patel等利用雞絨毛膜（CAM）血管模型，觀察奧曲肽對(duì)血管生成的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)處理組與對(duì)照組之比為53%比14%，明顯抑制血管生成。[18]PatelYC,BarrieR,HillN,etal.Surgery,1994;16;1148~11522021/3/29星期一11間接作用-誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)證實(shí)，多種腫瘤可受奧曲肽誘導(dǎo)而發(fā)生凋亡。目前認(rèn)為誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與腫瘤細(xì)胞表面存在特異性的SSTR3有關(guān)[19]。奧曲肽通過(guò)這些機(jī)制間接地抑制肝膽系腫瘤的生長(zhǎng)。[19]SharmaK,PatelYC,SrikantC.MolEndocrinol,1996;12(10):1688~16962021/3/29星期一12間接作用-減少門脈血流，提高免疫力[20]對(duì)于肝轉(zhuǎn)移瘤，減少門脈血流，一方面可減少腫瘤細(xì)胞從門靜脈向肝臟轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)，另一方面減少肝轉(zhuǎn)移瘤門靜脈血供，抑制轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)；增強(qiáng)肝臟的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬功能，免疫力得到提高，腫瘤生長(zhǎng)也受到抑制。[20]DavoiesN,YatesJ,KynastonH,etal.JGestroenterolHepatol,199712(1):47~532021/3/29星期一13奧曲肽對(duì)消化系腫瘤的作用一、原發(fā)性肝癌二、肝轉(zhuǎn)移癌三、膽管癌四、胃癌五、結(jié)直腸癌

2021/3/29星期一14一、原發(fā)性肝癌2021/3/29星期一15（一）體外試驗(yàn)Ren等[1]發(fā)現(xiàn)，奧曲肽可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞（HPG2）分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1（IGFBP-1），呈時(shí)間效應(yīng)與濃度效應(yīng)關(guān)系，而且不依賴于胰島素及生長(zhǎng)激素的刺激。

IGFBP-1可與胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）結(jié)合，抑制IGF-1對(duì)肝癌細(xì)胞的促生長(zhǎng)作用。[1]RenSG,EzzatS,MelmedS,etal.Endocrinology,1992;131(5)2379~23812021/3/29星期一16（二）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1、抑制NNM對(duì)SD大鼠的誘癌作用2、抑制肝切除術(shù)后肝內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)3、抑制肝切除術(shù)后肝內(nèi)腫瘤的轉(zhuǎn)移2021/3/29星期一17抑制NNM對(duì)SD大鼠的誘癌作用[2]N-nitrosomorpholine（NNM）是一種強(qiáng)烈的誘癌劑，通常給雄性SD大鼠飲用含NNM的水，大鼠可產(chǎn)生肝細(xì)胞癌。若在進(jìn)行誘癌試驗(yàn)的同時(shí)經(jīng)皮下注射生長(zhǎng)抑素（200ug/kg），隔天一次，可明顯抑制NNM對(duì)雄性SD大鼠的誘癌作用，16周后同對(duì)照組相比，處理組中肝癌結(jié)節(jié)的數(shù)量、大小均明顯減少，組間有顯著性差異。[2]NakaizumiA,UeharaH,BabaM,etal.Carcinogensis,1993;14(12):2061-26042021/3/29星期一18抑制肝切除術(shù)后肝內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)肝切除此之后可促進(jìn)殘肝內(nèi)癌生長(zhǎng)，而奧曲肽能抑制這種生長(zhǎng)。Schindel等[3]對(duì)部分性肝切除大鼠的肝內(nèi)及皮下移植肝癌細(xì)胞顯示，同未行部分性肝切除的大鼠移植型肝細(xì)胞瘤相比，肝切除大鼠移植瘤平均體積增加了6倍，重量增加了近3倍；對(duì)于移植瘤大鼠若在肝切除此之后再給予奧曲肽（50ug/kg）腹腔注射，每天1次，15天后，處理組肝細(xì)胞癌比對(duì)照組的體積明顯明顯減少,重量顯著減輕。[3]SchindelDT,GrosfeldJT.JPediatricSurg,1997;32(7):995-9982021/3/29星期一19抑制肝切除術(shù)后肝內(nèi)腫瘤的轉(zhuǎn)移移植瘤大鼠在肝切除此之后再給予奧曲肽，未發(fā)現(xiàn)有明顯肝外轉(zhuǎn)移灶，而未給予奧曲肽治療的肝切除肝內(nèi)移植瘤大鼠的脾臟及肺均發(fā)生轉(zhuǎn)移。Davoies等[4]研究也得出類似結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)奧曲肽能增強(qiáng)肝切除大鼠的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的功能，提高大鼠的免疫力。[4]DavoiesN,YatesJ,KynastonH,etal.JGestroenterolHepatol,199712(1):47~532021/3/29星期一20（三）臨床試驗(yàn)-生化指標(biāo)、生存率一項(xiàng)為期5年的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，58例晚期肝癌患者分為二組，處理組皮下注射奧曲肽250ug，Bid。評(píng)價(jià)奧曲肽對(duì)晚期不能切除的原發(fā)性肝癌者的療效[5]，結(jié)果令人鼓舞。結(jié)果能改變血液生化學(xué)指標(biāo)，使AFP下降，白蛋白升高，顯著延長(zhǎng)病人的生存期，對(duì)照組平均4個(gè)月，處理組長(zhǎng)達(dá)13個(gè)月。病人的累積生存率也得到提高，生存6個(gè)月與12個(gè)月者分別為37%對(duì)75%、13%對(duì)56%。[5]KouroumalisE,SkordilisP,ThermosK,etal.Gut,1998;42(3)442~4472021/3/29星期一21（三）臨床試驗(yàn)-生活質(zhì)量、結(jié)節(jié)灶這項(xiàng)試驗(yàn)[6]還觀察到病人的生活質(zhì)量亦得到明顯改善，85.7%的病人食欲增強(qiáng)，42.8%的病人體重明顯增加，53.8%的病人感到癥狀減輕。5例患者，6~12個(gè)月后經(jīng)B超復(fù)查，3cm以下的癌結(jié)節(jié)均消失，對(duì)照組癌結(jié)節(jié)數(shù)目卻明顯增加。這項(xiàng)試驗(yàn)初步說(shuō)明奧曲肽對(duì)原發(fā)性肝癌有一定的抑制作用。但由于病例數(shù)少，未采取雙盲法，有待于進(jìn)行多中心、大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，以得出正確結(jié)論。[6]KouroumalisE,SkordilisP,ThermosK,etal.Gut,1998;42(3)442~4472021/3/29星期一22二、肝轉(zhuǎn)移癌2021/3/29星期一23（一）結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移Liu等[7]給小鼠脾臟注射結(jié)直腸癌細(xì)胞，處理組給予奧曲肽50ug/kg，皮下注射，對(duì)照給給予生理鹽水，以觀察奧曲肽對(duì)肝轉(zhuǎn)移癌發(fā)生、發(fā)展的影響。三周后，對(duì)照組肝轉(zhuǎn)移III級(jí)以上者達(dá)80%，處理組僅30%，而且處理組小鼠的生存期幾乎延長(zhǎng)了一倍，體重也明顯增加。Davies等[8]也發(fā)現(xiàn)奧曲肽不僅能抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)亦明顯抑制。[7]LiuY,WangYH,TangY,etal.ChinJExpSurg,1997;14(3):130~131[8]DaviesN,KynastonH,YatesJ,etal.BrJSurg,1995;82(6):840~8432021/3/29星期一24（一）結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移最近，有人[9]運(yùn)用IIIIn-DTPA-奧曲肽對(duì)生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）陽(yáng)性結(jié)腸癌患者的肝臟進(jìn)行核素顯像。結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶同傳統(tǒng)的B超、CT相比，雖然陽(yáng)性率低一些，但對(duì)結(jié)腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者，在診斷方面將又是一新的舉措。[9]EifertJK,GorgesR,BockischA,etal.LangenbecksArchChir.1997;382(6):332~3362021/3/29星期一25（二）胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的肝轉(zhuǎn)移胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如類癌、胃泌素瘤、胰島素瘤、VIP瘤等一般生長(zhǎng)緩慢，具有明顯的臨床癥狀，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多局限于肝臟。不論是體內(nèi)還是體外，也不論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床試驗(yàn)，都發(fā)現(xiàn)奧曲肽對(duì)這類腫瘤發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移具有明顯的抑制作用，其中以類癌的效果最為明顯，不僅對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤本身有抑制作用，而且能明顯控制腫瘤過(guò)度分泌激素引起的相關(guān)癥狀[10]。[10]DiBartolomeoM,BajetlaE,BuzzoniR,etal.Cancer.1996;77(2):402~4082021/3/29星期一26三、膽管癌2021/3/29星期一27（一）體外試驗(yàn)體內(nèi)及體外試驗(yàn)均表明奧曲肽膽管癌的生長(zhǎng)。在體外，奧曲肽抑制培養(yǎng)的人膽管癌細(xì)胞的增殖，表現(xiàn)為時(shí)間效應(yīng)與濃度效應(yīng)關(guān)系，對(duì)于同一藥物濃度，隨時(shí)間延長(zhǎng)，抑制作用增強(qiáng)，在第8天的抑制率最高達(dá)60%，若藥物作用時(shí)間相同，則劑量越大，抑制率越高。2021/3/29星期一28（二）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[11]，給移植型膽管癌裸鼠皮下注射另一種生長(zhǎng)抑素類似物-Lanreotide100ug，每天2次，27天后移植的癌結(jié)節(jié)平均重量?jī)H為對(duì)照組的67%。有報(bào)道[12]，膽管癌患者接受奧曲肽皮下注射，6個(gè)月后CT復(fù)查腫塊消失，但由于病例數(shù)太少，且未設(shè)對(duì)照，其結(jié)果有待探討。[11]TanCK,PodilaPV,TaylorJE,etal.Cancer.1996;77(2):402~408[12]SulkowskioU,DinseP,HansU,etal.Digestion,1997;58(4):407~4092021/3/29星期一29四、胃癌Miller等報(bào)道胃癌組織中存在生長(zhǎng)抑素受體的表達(dá)，國(guó)內(nèi)研究表明胃癌組織中存在生長(zhǎng)抑素表達(dá)。劉蘇等報(bào)道Sandostatin對(duì)人胃癌細(xì)胞株MKN-45.SGC-7901.MNK-28和人結(jié)腸癌細(xì)胞株SW-11162具有很強(qiáng)的直接殺傷作用。用流式細(xì)胞儀作細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分析提示Sandostatin主要作用于S期末的細(xì)胞。Miller等用SS類似物RC-160.SMS201-995對(duì)人胃癌細(xì)胞株的增生均有明顯的抑制作用。2021/3/29星期一30五、結(jié)直腸癌Buscail等發(fā)現(xiàn)，DukesB,C期的結(jié)腸癌中生長(zhǎng)抑素受體的表達(dá)的比例比正常結(jié)腸及結(jié)腸良性腺瘤組織下降50%和20%，而在DukesD期結(jié)腸癌及其轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)中則無(wú)生長(zhǎng)抑素受體的表達(dá)，說(shuō)明腫瘤的分期與生長(zhǎng)抑素受體的表達(dá)有一定的聯(lián)系。

Iftikhar等用SMS201-995治療人原發(fā)性直腸癌8例，結(jié)果顯示有抑制作用。奧曲肽在不同類型、不同分期的結(jié)、直腸癌的治療上均有作用，但其具體作用機(jī)制可能不同，目前正在進(jìn)一步研究之中。€ 2021/3/29星期一31經(jīng)驗(yàn)另外，我院從2000年3月開始臨床應(yīng)用奧曲肽治療實(shí)體瘤21例，其中肝癌6例，胰腺