2024年科倫博泰生物研究報告：ADC商業(yè)化在即_攜手默沙東劍指Biopharma一、ADC先行者科倫博泰，有望成為新一代Biopharma科倫博泰于2016年成立，致力于腫瘤學(xué)、免疫學(xué)及其他治療領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物的研發(fā)、制造及商業(yè)化。作為開發(fā)抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的先行者之一，科倫博泰在ADC開發(fā)方面積累了超過十年的經(jīng)驗，是中國首批也是全球為數(shù)不多的建立完整ADC藥物研發(fā)平臺和體系的生物制藥公司之一。2023年7月，科倫博泰成功在香港聯(lián)合交易所主板成功上市，開啟新的發(fā)展篇章。ADC有望引領(lǐng)精準化療新時代，成為腫瘤治療領(lǐng)域的格局改變者，已成為全球醫(yī)藥研發(fā)的熱點。科倫博泰作為國內(nèi)ADC研發(fā)領(lǐng)域最具實力的企業(yè)之一，并不局限于做技術(shù)驅(qū)動的Biotech公司，而是希望成為全球領(lǐng)先的生物制藥公司。除了早期研發(fā)，科倫博泰已建立涵蓋藥物開發(fā)的一體化能力，包括生產(chǎn)、質(zhì)量控制及商業(yè)化，覆蓋創(chuàng)新藥開發(fā)的完整周期。科倫博泰在競爭中具備以下優(yōu)勢：（1）團隊優(yōu)勢：擁有經(jīng)驗豐富的領(lǐng)導(dǎo)團隊，以及背靠控股股東科倫藥業(yè)和默沙東。（2）優(yōu)勢技術(shù)：內(nèi)部開發(fā)的ADC平臺OptiDC，擁有具有競爭力的ADC藥物組合，能夠在大適應(yīng)癥乳腺癌和肺癌上滿足臨床需求。利用多技術(shù)平臺，打造全面的抗腫瘤藥物管線，具有聯(lián)合用藥的潛力。（3）海外協(xié)同優(yōu)勢：與默沙東深度綁定，具備跨境業(yè)務(wù)開展優(yōu)勢。(一)科倫藥業(yè)和默沙東是前兩大股東，管理團隊背景閃耀科倫藥業(yè)持股59.75%，占據(jù)絕對控股地位。科倫藥業(yè)多年在小分子制藥技術(shù)和生物工程技術(shù)上的積累，為科倫博泰在ADC藥物研發(fā)和平臺形成帶來了得天獨厚的優(yōu)勢；而且科倫藥業(yè)數(shù)十年的經(jīng)驗、行業(yè)關(guān)系及廣泛的銷售網(wǎng)絡(luò)，將為科倫博泰商業(yè)化及市場渠道拓展助力。此外，公司與全球知名藥企默沙東建立了戰(zhàn)略投資伙伴關(guān)系，并獲得了IDG資本、CMGSDIC資本、禮來亞洲基金、高瓴資本、信達及Sherpa等全球及國內(nèi)頂尖醫(yī)療投資人的支持；并在2023年7月11日在港交所IPO中引入了包括RTWFunds、LaurionCapitalMasterFund、TruMed、匯添富及科倫國際等5家基石投資者。2024年3月4日起，科倫博泰納入港股通股票名單。科倫博泰擁有一支經(jīng)驗豐富的領(lǐng)導(dǎo)團隊，成員大多曾在領(lǐng)先的醫(yī)藥公司、監(jiān)管機構(gòu)、頂級醫(yī)院和知名金融機構(gòu)擔(dān)任過重要的管理職務(wù)，并在各自的領(lǐng)域里取得了廣泛的認可。管理層良好的履歷有望為科倫博泰在藥物早期研發(fā)、臨床開發(fā)、財務(wù)、法務(wù)、商業(yè)化等方面提供寶貴的經(jīng)驗。科倫博泰的領(lǐng)導(dǎo)團隊由龐大的人才庫提供支持。截至2023年12月31日，公司全職雇員1415名，其中研發(fā)人員900人，生產(chǎn)及質(zhì)量控制人員412人，管理和行政人員103人。研發(fā)團隊由擁有豐富的生物制藥公司藥物開發(fā)項目運作經(jīng)驗的行業(yè)資深人士組成，在領(lǐng)導(dǎo)創(chuàng)新藥的研發(fā)、制造和商業(yè)化方面有良好的記錄。面對即將啟動的商業(yè)化工作，科倫博泰正在擴大中國的商業(yè)化團隊，計劃建立一支成熟的商業(yè)化團隊。2023年9月商業(yè)化管理團隊已全部到崗，副總經(jīng)理兼首席商務(wù)官郭永擁有在MNC20余年的商務(wù)經(jīng)驗，負責(zé)科倫博泰的銷售、營銷、醫(yī)療事務(wù)及商務(wù)運營工作；君實前準入負責(zé)人陳巍擔(dān)任副總經(jīng)理，負責(zé)市場準入和商務(wù)工作。科倫博泰計劃在2024年上半年，醫(yī)學(xué)部和醫(yī)學(xué)聯(lián)絡(luò)（MSL）團隊完成建立，市場部、銷售部的工作重點在主要城市的三甲醫(yī)院和癌癥研究所的覆蓋上。預(yù)計到2024年底組建約500人的商業(yè)化團隊。(二)技術(shù)平臺領(lǐng)先，保證藥物開發(fā)項目的品質(zhì)和質(zhì)量科倫博泰在ADC開發(fā)方面積累了超過十年的經(jīng)驗，是中國首批建立一體化ADC研發(fā)平臺OptiDC的生物制藥公司之一。OptiDC由三個能力支柱支持：對生物靶點和疾病的深入了解、經(jīng)過測試和驗證的ADC設(shè)計與開發(fā)專業(yè)知識以及ADC核心組件庫。依托OptiDC平臺，科倫博泰能夠設(shè)計出針對不同生物靶點進行優(yōu)化的定制ADC，以解決各種適應(yīng)癥中的醫(yī)療需求。目前OptiDC通過廣泛的研究和試驗進行測試，包括臨床前研究及臨床試驗對超過2000名患者進行測試及驗證，其中兩款核心ADC藥物SKB264和A166已在中國申報BLA。科倫博泰在ADC研發(fā)方面的不斷積累可加強平臺能力，進而平臺能夠持續(xù)交付具備競爭力的ADC候選藥物，形成了持續(xù)的正向反饋。除ADC開發(fā)平臺外，科倫博泰還擁有具備大分子及小分子專有技術(shù)的核心平臺：（1）大分子平臺是免疫治療和靶向治療管線的基礎(chǔ)，核心能力包含抗體發(fā)現(xiàn)、抗體優(yōu)化、生物加工及規(guī)模化制造共三個方面。借助該平臺能夠推進優(yōu)質(zhì)、創(chuàng)新的單體和雙抗研發(fā)，目前已有臨床資產(chǎn)包括A167（PD-L1）及A140（EGFR）兩項已經(jīng)處于NDA注冊階段的單抗。（2）小分子平臺的核心能力是靶點驗證、分子創(chuàng)新和轉(zhuǎn)化研發(fā)，將藥物化學(xué)與CADD技術(shù)在分子對接、藥效團建模、虛擬篩選及ADMET預(yù)測等方面有效整合，使公司能夠在早期研究階段重點關(guān)注化合物優(yōu)化，實現(xiàn)更高效、更有效的臨床前藥物發(fā)現(xiàn)，從而減少各項目合成化合物的數(shù)量及大幅縮短交付臨床前候選藥物所需的時間。小分子平臺已幫助推進用于治療各種癌癥和慢性疾病的創(chuàng)新小分子候選藥物，包括四項處于臨床階段的創(chuàng)新管線：A400(選擇性RET抑制劑)、A223(JAK1/2抑制劑)、A296(STING激動劑)和A277(KOR激動劑)。多項臨床前資產(chǎn)方面，有一個小分子PROTAC候選藥物處于IND籌備階段。科倫博泰建立三個技術(shù)平臺涵蓋不同藥物療法的研發(fā)全過程，可以降低對CRO的依賴，并保證藥物開發(fā)項目的品質(zhì)和質(zhì)量。(三)打造兼具臨床價值和差異化的管線，即將迎來收獲期科倫博泰依托多平臺的技術(shù)專長，打造了33個極具差異化及臨床價值的管線，針對乳腺癌(BC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、胃腸道(GI)癌等較為普遍或難治療的癌癥，以及患者人數(shù)眾多且醫(yī)療需求未得到滿足的非腫瘤疾病及病癥。其中14個處于臨床階段、5項處于關(guān)鍵試驗或NDA注冊階段、9項處于1期或2期階段，；其中19個臨床前階段的藥物中有14個ADC及ADC衍生物藥物。除了臨床資產(chǎn)外，公司還有多樣化的臨床前ADC資產(chǎn)儲備，全面且差異化的抗腫瘤藥物管線布局有巨大的聯(lián)合用藥潛力；而且科倫博泰將ADC的重點拓展到癌癥以外的非腫瘤藥物，例如針對自身免疫性疾病及代謝性疾病而具有非細胞毒性有效載荷的新型ADC，其中雙抗ADC和核藥偶聯(lián)藥物等多款偶聯(lián)藥物計劃于2024年提交IND申請，進一步擴充針對未滿足臨床需求的管線。科倫博泰的非腫瘤管線主要覆蓋擁有大量患者群體的免疫介導(dǎo)性疾病和代謝性疾病。其中用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斑禿的A223有望成為首批國產(chǎn)小分子JAK1/2抑制劑之一。此外，多款臨床資產(chǎn)適應(yīng)癥覆蓋包括慢性腎病(CKD)相關(guān)的瘙癢癥(CKD-aP)、中重度哮喘、血栓栓塞性疾病等目前尚無有效治療手段的高患病率慢性疾病。(四)積極擁抱對外合作，為公司擴展全球影響力和長期發(fā)展注入動力科倫博泰豐富的管線離不開積極尋求外部合作、從而產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)。從藥物發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化的各個環(huán)節(jié)，科倫博泰采取靈活的策略：對于臨床階段資產(chǎn)，著重推進與跨國藥企及國內(nèi)頭部企業(yè)合作加快研發(fā)進度并實現(xiàn)管線商業(yè)價值的最大化；對于初期資產(chǎn)及藥物發(fā)現(xiàn)，積極尋求合作開發(fā)機會以探索新的治療領(lǐng)域及前沿療法；同時加強與國內(nèi)外KOL、頂級醫(yī)院與學(xué)術(shù)機構(gòu)合作以確保能夠及時接觸前沿研究支持管線的發(fā)展。科倫博泰是國內(nèi)首家將內(nèi)部開發(fā)的ADC候選藥物licenseout給全球前十大生物制藥企業(yè)的生物公司，且按交易金額計，是2022年全球最大的生物制藥合作。而且默沙東的Keytruda和ADC具備極佳的聯(lián)用潛質(zhì)。圍繞SKB264（MK-2870）,默沙東已經(jīng)累計啟動了9項全球三期臨床，覆蓋非小細胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、胃癌等多個瘤種。ADC和PD-1強強聯(lián)合有望為科倫博泰帶來不菲的海外收入提成。不斷拓展的戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系不僅證明了科倫博泰的研發(fā)和業(yè)務(wù)開發(fā)能力，也為公司擴展全球影響力和長期發(fā)展注入動力。二、ADC產(chǎn)品：4個在臨床階段，其中2個已申請NDA科倫博泰積極布局ADC藥物及出海之路，兩款核心ADC藥物SKB264和A166已經(jīng)提交NDA獲得受理；有望在2024年的下半年或者2025年的上半年上市，還有兩個潛力靶點ADC已經(jīng)進入臨床階段。(一)SKB-264：有望成為第一個上市的國產(chǎn)TROP2-ADC1.Trop2作為廣譜腫瘤標志物，市場前景廣闊Trop2是由TACSTD2基因編碼的細胞表面糖蛋白，與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切。在腫瘤細胞中，Trop2的表達明顯升高，并通過調(diào)節(jié)鈣離子信號通路、細胞周期蛋白表達及降低纖黏蛋白黏附作用促進腫瘤細胞生長、增殖和轉(zhuǎn)移。此外，Trop2也可以與Wnt信號級聯(lián)中的β-連環(huán)蛋白相互作用，因而對細胞核癌基因的轉(zhuǎn)錄、細胞的增殖起作用。TROP2是重要的腫瘤促進因子，在多種腫瘤中高表達，造成腫瘤患者生存期大幅縮短。其中包括數(shù)種最高發(fā)或難治的癌癥，如BC(包括TNBC及HR+/HER2-BC)、NSCLC、GC、OC、CRC、尿路上皮癌（UC）、PC、子宮頸癌(CC)、去勢抗性前列腺癌(CRPC)、頭頸鱗狀上皮細胞癌(HNSCC)和子宮內(nèi)膜癌（EC）。TROP-2在主要癌種中的高表達率，預(yù)示著創(chuàng)新型TROP-2ADC具備巨大的市場潛力。目前Trop2ADC全球僅有吉利德的Trodelvy獲批上市。2023年吉利德的Trodelvy全球銷售額是10.63億美元，隨著第一三共和科倫博泰的TROP-2ADC上市，市場規(guī)模有望迅速擴大。預(yù)期2023年起按復(fù)合年增長率57.8%增長，于2030年達到259億美元。中國2022年Trodelvy上市后，中國的TROP2ADC市場預(yù)期將增長，并預(yù)期由2023年起按復(fù)合年增長率97%增長，于2030年將達到人民幣236億元。目前只有吉利德的TROP-2ADC上市，整體競爭格局良好，科倫博泰和第一三共/阿斯利康的Trop2ADC處于Ⅲ期臨床，恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1921處于Ⅱ期臨床階段。科倫博泰SKB-264主要的競爭來自吉利德的Trodelvy和第一三共的Dato-DXd。2.SKB-264具備強效抗瘤作用，并獲得4項突破性療法認證SKB264抗體部分為賽妥珠單抗，毒素KL610023是一種新型貝洛替康衍生的拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，具有中等的細胞毒性，通過新型碳酸鹽linker偶聯(lián)，DAR=7.4，利用酸性腫瘤微環(huán)境選擇性地向腫瘤組織釋放細胞毒性載荷，從而促進腫瘤細胞對有效載荷的內(nèi)化以及后續(xù)的細胞內(nèi)腫瘤殺傷，并有旁殺效應(yīng)。SKB264有三重抗腫瘤作用，首先，SKB264的連接子兼具腫瘤細胞外pH敏感裂解和腫瘤細胞內(nèi)酶切裂解，可以高效釋放毒素小分子T030，發(fā)揮抗腫瘤作用。其次，SKB264的抗體hRS7親和力更強，KD值為0.3nM，而DS-1062的KD值為27nM，兩者之間有90倍的差異。最后，T030活性介于SN38和DXd之間，具有旁觀者效應(yīng)且毒性引起的不良反應(yīng)相對可控。良好穩(wěn)定性，高親和力抗體、高DAR值、高活性毒素，三重抗腫瘤作用，成為SKB264強效抗腫瘤的基石。SKB264正在開展針對多個瘤種的單藥/聯(lián)用的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗：國內(nèi)目前的研究情況是SKB264單藥用于2線及以上局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC(至少經(jīng)二線治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC)患者的Ⅲ期臨床研究已達到主要終點。新藥上市申請已于2023年12月8日獲中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理。SKB264上市申請被CDE納入優(yōu)先審評審批程序，有望2024年上市，成為首個獲批的國產(chǎn)TROP2-ADC。SKB264單藥用于治療既往接受過至少一線化療的晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-的乳腺癌患者的注冊性臨床研究正在進行中。SKB264單藥用于TKI耐藥（2L)和經(jīng)TKI和化療治療失敗（3L)的EGFR突變非小細胞肺癌患者的注冊性Ⅲ期臨床研究正在進行中。多項聯(lián)合帕博利珠單抗或A167（科倫博泰的抗PD-L1單抗）的Ⅱ期臨床研究正在進行中，包括用于一線治療乳腺癌和非小細胞肺癌。3.SKB-264在TNBC和HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌中臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異乳腺癌是女性發(fā)病率第一的癌癥。根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的《2022年中國癌癥發(fā)病率和死亡率》報告顯示，2022年中國約有35.72萬新發(fā)乳腺癌病例和7.5萬乳腺癌死亡病例。化療、免疫療法及靶向療法是腫瘤治療的主要手段，隨著ADC藥物在臨床上顯示出良好療效和安全性，治療地位不斷提高。《CSCO乳腺癌診療指南2024》進一步肯定了ADC藥物在乳腺癌中的治療作用。TNBC分子亞型在乳腺癌中占比15-20%。2024CSCOBC晚期TNBC指南中的I級推薦全部是化療或含有化療的聯(lián)合治療。隨著戈沙妥珠單抗在我國晚期TNBC適應(yīng)證的獲批，我國晚期TNBC的臨床選擇進一步豐富。目前還有其他ADC類藥物針對晚期TNBC的研究正逐步呈現(xiàn)以及ADC聯(lián)合免疫治療的部分臨床研究顯示出令人鼓舞的初步療效，可以預(yù)期必將有越來越多的ADC類藥物或含有ADC的聯(lián)合方案進入CSCO晚期TNBC指南推薦。三陰性乳腺癌方面，SKB264在三陰乳腺癌取得最優(yōu)的PFS數(shù)據(jù)，安全性方面同樣沒有間質(zhì)性肺病的副作用。HER2低表達（IHC1+或IHC2+/ISH-）約占全部乳腺癌的55%，在HR陽性患者中比例更高。對于HR陽性/HER2低表達晚期乳腺癌：若CDK4/6i未經(jīng)治，則內(nèi)分泌+CDK4/6i仍作為Ⅰ級推薦（1A）；若CDK4/6i經(jīng)治，則T-DXd作為首選Ⅱ級推薦方案（1A），化療和其他內(nèi)分泌治療也作為可選的II級推薦方案（2A），而戈沙妥珠單抗列為Ⅲ級推薦（2A）。對于HR陰性/HER2低表達晚期乳腺癌：一線治療參照三陰性乳腺癌，推薦化療或化療聯(lián)合免疫治療；一線治療失敗后應(yīng)首選ADC藥物，可以選擇Trodelvy或T-DXd。HR+/HER2-乳腺癌方面，SKB264治療HR+/HER2-乳腺癌獲得最長的mPFS，但在安全性方面沒有觀察到神經(jīng)毒性、藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺病（ILD），沒有因治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致的停藥或死亡。4.SKB-264在EGFR突變非小細胞肺癌上展現(xiàn)出良好效果肺癌仍是惡性腫瘤發(fā)病和死亡的首位原因。根據(jù)全球癌癥觀察站（GLOBOCAN）2020年報告，肺癌占所有癌癥相關(guān)死亡的18.0%。國家癌癥中心發(fā)布的《2022年中國癌癥發(fā)病率和死亡率》報告顯示，2022年中國約有106.06萬新發(fā)肺癌病例和73.33萬新增肺癌死亡病例。非小細胞肺癌（NSCLC）是一種預(yù)后較差的肺癌。NSCLC患者中常見的基因改變是EGFR突變。美國和中國晚期NSCLC的治療模式可根據(jù)是否存在驅(qū)動基因突變進行大致分類。在美國，對于針對驅(qū)動基因突變陽性晚期NSCLC，一線治療方案包括TKI抑制劑，對于驅(qū)動基因突變陰性晚期NSCLC，一線以上治療方案包括聯(lián)合或不聯(lián)合抗血管生成單抗貝伐珠單抗的化學(xué)免疫療法、聯(lián)合或者不聯(lián)合化療的PD-1及CTLA-4抑制劑雙重免疫療法及PD-1抑制劑單藥療法。在中國，對于驅(qū)動基因突變陽性的NSCLC，TKI一般在一線治療時予以考慮。對于TKI無效的患者，通常會考慮鉑類雙藥化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗、單藥化療或PD-1抑制劑單藥療法。對于驅(qū)動基因突變陰性晚期NSCLC，一線治療方案包括聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗的化學(xué)免疫療法、雙藥化療及聯(lián)合PD-1抑制劑的單藥療法。二線治療方案中建議使用PD-1抑制劑單藥療法、單藥化療及多靶點TKI安羅替尼。盡管有可用的治療方案，晚期NSCLC患者的預(yù)后依然很差。標準療法加入PD-1抑制劑后提高了驅(qū)動基因突變陰性晚期NSCLC患者的生存率，但許多患者對其無應(yīng)答。科倫博泰的SKB264針對非小細胞肺癌進行了全面布局：TKI治療失敗的EGFR突變非小細胞肺癌已經(jīng)在三期；與A167聯(lián)用，聯(lián)合或者不聯(lián)合鉑類化療的方案治療EGFR野生型非小細胞肺癌的臨床在二期；聯(lián)用方案治療非小細胞肺癌的籃子研究在二期，主要包括與帕博利珠單抗，化療藥物及奧希替尼的聯(lián)用策略。全球尚未獲批用于治療NSCLC的TROP2ADC，在Trodelvy已經(jīng)宣布失敗的情況下，科倫博泰的SKB264與DS-1062比，臨床數(shù)據(jù)初步顯示出更優(yōu)的療效。SKB264在HR+/HER2-乳腺癌方面，三陰性乳腺癌和非小細胞肺癌的臨床數(shù)據(jù)在有效性方面占據(jù)優(yōu)勢，且同時兼顧了安全性，競爭力比較強，在未來的競爭中有望占據(jù)一個比較大的市場份額。(二)A166：公司首個申報上市的ADC產(chǎn)品1.A166兼具靶向性與殺傷性的結(jié)構(gòu)，上市申請已獲得受理A166擁有高細胞毒性有效載荷，即使在低DAR下也能發(fā)揮強效腫瘤細胞殺傷作用，再加上通過位點特異性偶聯(lián)技術(shù)實現(xiàn)了一致DAR=2，這種設(shè)計有潛力通過提高ADC穩(wěn)定性和降低血液循環(huán)中過早釋放有效載荷，確保A166的安全性同時保持強大的抗腫瘤效力。注射用A166（商品名：舒泰來）的設(shè)計可通過靶向HER2的細胞殺傷、抑制HER2信號通路、抗體依賴性細胞毒性(ADCC)發(fā)揮強效抗腫瘤活性潛力，兼具抗體藥物的靶向性以及化療藥物的高殺傷性等特點。A166的適應(yīng)癥的研究主要集中在HER2+乳腺癌Ⅱ期，HER2+胃癌1b期，HER2+結(jié)直腸癌1b期，其中研究進展最快的適應(yīng)癥是HER2+乳腺癌Ⅱ期。2023年ASCO會議上科倫博泰公布了A166的一項1期試驗結(jié)果（CTR20181301）：在4.8mg/kg和6.0mg/kg組所有患者的最佳ORR分別為73.91%和68.57%，mPFS分別為12.30個月和9.40個月。在以4.8mg/kg劑量水平治療的23個患者中，一名患者具有持續(xù)7個多月的確認和持續(xù)完全緩解。A166的新藥上市申請于2023年5月11日獲得CDE受理，用于治療既往經(jīng)過二線及以上抗HER2治療失敗的HER2陽性不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。一旦獲批上市，A166將為HER2陽性乳腺癌患者帶來更多治療選擇。除了3L+晚期HER2+BC外，科倫博泰2023年6月啟動確證性3期試驗探索A166對照TDM1用于2L+晚期HER2+BC的治療潛力。另外還有多項在中國進行的針對其他晚期HER2+實體瘤（包括GC和CRC）的1b期臨床試驗。2.A166具有差異化的競爭實力在中國獲批上市的HER-2ADC有T-DM1、維迪西妥單抗和DS-8201。從臨床應(yīng)用場景考慮，盡管DS-8201獲批用于HER2陽性乳腺癌成年患者的二線及以上治療，而A166擬適用于三線治療HER2+BC患者，但在相同的治療線下，A166并非沒有挑戰(zhàn)德曲妥珠單抗的資格。德曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌患者的DESTINY-Breast01研究中，ORR約為61%，mPFS為16.4個月；相對應(yīng)，A166則為73.9%和12.3個月（非頭對頭比較），A166具有差異化的競爭實力。HER2作為被驗證的成熟靶點，是藥企重點布局的熱門靶點。石藥集團、復(fù)星醫(yī)藥、樂普生物、恒瑞醫(yī)藥、新碼生物的產(chǎn)品都已經(jīng)進入了Ⅲ期臨床試驗階段，還有多款產(chǎn)品在早期研發(fā)中，且布局的適應(yīng)癥高度集中，均為乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、NSCLC等實體瘤。未來A166面臨著激烈的市場競爭。3.HER2ADC的治療地位上升，A166有望拿到一席之地HER2陽性分子亞型占比15-25%。對于HER2陽性晚期乳腺癌，德曲妥珠單抗（T-DXd）取代恩美曲妥珠單抗（T-DM1）成為曲妥珠單抗治療失敗后唯一I級推薦的ADC藥物（1A）,而TDM1從Ⅰ級推薦調(diào)整為Ⅱ級推薦。在TKI治療失敗的患者中，T-DXd仍然作為Ⅱ級推薦，但證據(jù)類別提升至1A。這一重大更新不僅夯實了T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌二線的標準治療地位，也進一步推動了乳腺癌治療的進步與發(fā)展。根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，到2030年中國HER2ADC的市場規(guī)模將達到84億元。在白熱化的國內(nèi)HER2ADC賽道，相對于已上市產(chǎn)品，尤其是在DS-8201面前，A166并不占優(yōu)勢。然而從商業(yè)化角度考慮，A166也許能扳回一局。阿斯利康是全球定價，在尋求納入醫(yī)保的積極性可能比不上A166,從藥物可及性上考慮，A166有優(yōu)勢。考慮到乳腺癌的市場空間和策略的影響，A166作為DS-8201上市后首個對其挑戰(zhàn)的同靶點ADC,依舊有一席之地。(三)SKB315：全球權(quán)益授權(quán)給默沙東，目前處于臨床2期階段1.SKB-315目前正處于1期臨床SKB-315（CLDN18.2ADC）是獲得默沙東青睞的臨床管線資產(chǎn)，以3500萬美元首付款和累計不超過9.01億美元里程碑付款及銷售提成的價格授出。SKB-315具有自主知識產(chǎn)權(quán)的人源化CLDN18.2單抗，通過人源化抗Claudin18.2抗體特異性地識別并結(jié)合腫瘤細胞表面的Claudin18.2后，被腫瘤細胞內(nèi)吞，在胞內(nèi)釋放毒素分子，毒素分子通過阻滯腫瘤細胞周期，抑制腫瘤細胞增殖，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。同時，SKB315具有抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和補體依賴性細胞毒性(CDC)殺傷腫瘤細胞，并且通過旁觀者效應(yīng)介導(dǎo)對周圍非靶細胞的殺傷。2.Claudin18.2靶點藥物的研發(fā)火熱CLDN18.2具有高度選擇性，在正常組織中幾乎不表達，常在胃癌/胃食管結(jié)合部(GC/GEJ)癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌和非小細胞肺癌等多種原發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中異常表達。CLDN18.2在胃癌患者中的表達率為40%-87%，可能是繼HER2之后胃癌的第二重要靶點。在高表達的人群，它甚至超過了HER2，是胃癌靶向治療的理想補充。Claudin18.2作為極具前景的腫瘤靶向治療靶點，眾多創(chuàng)新藥企爭相布局。全球20多家藥企布局了Claudin18.2靶向藥物的臨床開發(fā)，包括Claudin18.2單抗、雙抗、ADC和CAR-T等。我國引領(lǐng)了該靶點的研發(fā)布局，有70款在研藥物（占全球的81.4%）。Claudin18.2也是為數(shù)不多的單抗成藥靶點。2024年3月26日，日本批準了安斯泰來的VYLOY(zolbetuximab)用于治療CLDN18.2陽性、不可切除、晚期或復(fù)發(fā)性胃癌患者。成為世界上第一個針對CLDN18.2陽性，不可切除，晚期或復(fù)發(fā)性胃癌患者的CLDN18.2靶向治療藥物。與單抗相比，靶向CLDN18.2ADC可能是更有效的治療策略，因為ADC主要通過細胞毒性作用有效載荷及旁觀者效應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤作用。2024年2月，信達生物注冊了IBI343治療Claudin18.2陽性、HER2陰性胃癌的三期臨床試驗，是全球首款進入三期臨床階段的Claudin18.2ADC新藥。2024年2月5日，默沙東注冊了評估SKB315（MK-1200）治療晚期實體瘤安全性和有效性的臨床2期試驗。在CLDN18.2靶點成藥性已經(jīng)確認之際，默沙東繼續(xù)推進SKB315有利于降低風(fēng)險。2024年3月7日，阿斯利康在藥品臨床試驗登記與信息公示平臺網(wǎng)站上注冊了Claudin18.2ADC新藥AZD0901（CMG901）二線或二線以上治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的三期臨床試驗，CMG901是首個在中國及美國均取得臨床試驗申請批準的靶向CLDN18.2的ADC。2022年6月，科倫博泰向默沙東授予全球開發(fā)、使用、制造和商業(yè)化SKB315的權(quán)利。作為許可協(xié)議的部分對價，默沙東向科倫博泰支付0.35億美元的預(yù)付款，以及不超過9.01億美元的里程碑付款及相應(yīng)凈銷售額提成。默沙東將SKB315推進臨床2期，科倫博泰有望獲得部分里程碑付款。(四)SKB410：已進入臨床1期，Nectin-4與PD-1聯(lián)合用藥是研發(fā)趨勢1.SKB410已經(jīng)進入1期臨床SKB410是Nectin-4ADC藥物，采用自主知識產(chǎn)權(quán)的抗體、毒素和Linker，非臨床藥效和安全性數(shù)據(jù)表明，相對于同靶點上市的ADC具有更大的安全窗。2023年2月獲得臨床默示許可。Nectin-4是一種細胞粘附分子，也稱為脊髓灰質(zhì)炎病毒受體樣4（PVRL4）。在PI3K-AKT信號通路中，Nectin-4通過激活WNT-β-catenin和Rac小G蛋白促進癌細胞增殖和轉(zhuǎn)移。Nectin-4還與酪氨酸激酶受體ERBB2相互作用，促進其激活，從而刺激PI3K-AKT信號通路，促進腫瘤細胞增殖、分化、遷移、侵襲等，與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移具有密切的關(guān)系。Nectin-4在正常的胚胎和胎兒組織中含量很高，成年后下降，在健康組織中的分布有限。其在多種腫瘤細胞中高表達，比如宮頸癌、尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌、胃癌和頭頸癌等。以Nectin-4為治療靶點可能成為治療Nectin-4高表達癌癥的有效策略。2.Nectin-4與PD-1聯(lián)合用藥是研發(fā)趨勢，國產(chǎn)的競爭已經(jīng)開始尿路上皮癌是一組起源于泌尿系統(tǒng)上皮細胞的惡性腫瘤，主要包括上尿路上皮癌(UTUC)和膀胱癌，超過90%的UC發(fā)生于膀胱，UTUC約占5%-10%。據(jù)GLOBOCAN2020數(shù)據(jù)顯示，膀胱癌2020年全球發(fā)病人數(shù)為573278，死亡人數(shù)為212536，2022國家癌癥中心統(tǒng)計的數(shù)據(jù)顯示，中國患有膀胱癌新發(fā)人數(shù)為82300人。膀胱癌可分為兩大類，即非肌浸潤性膀胱癌(NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)，約75%的膀胱癌患者被診斷為非肌浸潤性膀胱癌，具有較高的癌癥特異性生存率。然而15%-20%的非肌肉浸潤性疾病膀胱癌患者會進展為肌層浸潤性尿路上皮癌，診斷時25%-30%的患者會出現(xiàn)肌肉浸潤性疾病，其中25%的患者已經(jīng)存在常規(guī)影像學(xué)檢查不可見的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，此外大約5%的患者在診斷時會出現(xiàn)遠端轉(zhuǎn)移預(yù)后較差。數(shù)十年來以鉑類為基礎(chǔ)的化療一直是尿路上皮癌的標準一線治療方案，但該方案的5年生存率很低，ORR是50%左右，mPFS達7個月，mOS達14個月，5年OS率達10%-20%。免疫治療的出現(xiàn)在一定程度的改善了尿路上皮癌治療的困境，但只有納武利尤單抗聯(lián)合化療的CheckMate901取得總生存期（OS）陽性的結(jié)果，而其他的臨床研究并未顯示出顯著的OS獲益，亟需新的治療手段改善預(yù)后。維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗（EV+P）聯(lián)用顯著改善了先前未經(jīng)治療的la/mUC患者的預(yù)后，與化療相比，中位PFS和OS幾乎翻倍，第一個在mUC的一線治療中擊敗化療組合。2023年12月15日，默沙東宣布，美國FDA批準帕博利珠單抗（Keytruda）聯(lián)合維恩妥尤單抗（Padcev）一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。FDA比PDUFA日期2024年5月9日提前近5個月批準了該申請。這是首個獲批治療膀胱癌的PD-1和ADC組合療法。這為Nectin-4ADC的開發(fā)指明了方向。目前Nectin-4的靶向藥，全球僅安斯泰來的Padcev獲批用于尿路上皮癌。根據(jù)NatureReviews預(yù)測，2026年P(guān)adcev的全球銷售額將達到35億美元，成為DS-8201后第二大ADC重磅產(chǎn)品。國內(nèi)已有多家企業(yè)針對Nectin-4靶點的ADC研發(fā)布局，包括邁威生物、石藥集團、科倫博泰和百奧泰等，國產(chǎn)Nectin-4ADC已經(jīng)拉開了競爭的序幕。三、非ADC管線：大分子與小分子全面布局科倫博泰其他小分子和抗體藥物在新技術(shù)和靶點的探索、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等方面，仍走在最前端。科倫博泰靶向PD-L1的人源化單抗A167和靶向EGFR（表皮生長因子受體）的西妥昔單抗生物類似藥A400，已經(jīng)提交NDA獲得受理，有望在2024年的下半年或者2025年的上半年上市，并有多款潛力管線已經(jīng)進入臨床階段。(一)A167：即將商業(yè)化A167是科倫博泰開發(fā)的靶向PD-L1的人源化單抗，通過抑制PD-L1、激發(fā)患者自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞，可用于多種血液腫瘤、實體腫瘤的治療。A167在2021年11月遞交了基于一項鼻咽癌關(guān)鍵Ⅱ期研究的附條件申請的NDA申請，其聯(lián)合化療作為一線治療鼻咽癌的注冊Ⅲ期研究在進行中。此外，A167與SKB264聯(lián)用，分別在NSCLC和TNBC開展聯(lián)合用藥研究。鼻咽癌在中國南方和東南亞國家發(fā)病率相對較高，對于無法通過手術(shù)切除的復(fù)發(fā)性NPC，誘導(dǎo)化療(IC)后同步放化療(CCRT)是目前局晚鼻咽癌的標準治療方案，但對于N3期的局晚患者來說，標準治療療效欠佳，CCRT后，35%-50%的N3期患者會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，3年無遠處轉(zhuǎn)移生存（DMFS）率約為60%左右。而轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(RM-NPC)患者五年生存率為10-20%。近年來，免疫治療快速發(fā)展，而鼻咽癌本身具有大量淋巴細胞浸潤以及PD-L1上調(diào)特征，為免疫治療的成功應(yīng)用奠定了有力基礎(chǔ)。既往多項研究證實，免疫檢查點抑制劑治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌具有良好的療效，為鼻咽癌的治療帶來新選擇。對于轉(zhuǎn)移性NPC，聯(lián)合化療（聯(lián)合或不聯(lián)合PD-1單抗）是一線治療方案。二線及以上治療方案包括單藥化療及PD-1單抗單藥療法。目前的標準治療僅提供適度的治療效果，PD-1單抗單藥療法的有效率介乎約20%至30%。鑒于PD-L1在約89%至95%的NPC腫瘤中表達，PD-L1單抗阻斷PD-L1是一種前景廣闊的治療策略，可擴大RM-NPC目前有限的治療方案。2018年8月20日，和鉑醫(yī)藥（HarbourBioMed）與科倫博泰宣布開展全球戰(zhàn)略合作，和鉑醫(yī)藥獲得PD-L1抗體藥物A167在全球（除大中華地區(qū)以外）的獨家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化許可。此項協(xié)議潛在價值超過3.5億美元以及銷售提成。同時，雙方還就在全球范圍內(nèi)A167和其他藥物聯(lián)合用藥的開發(fā)達成協(xié)議；雙方將許可對方在各自區(qū)域內(nèi)非競爭性的、與A167聯(lián)合用藥的開發(fā)權(quán)利。由于和鉑醫(yī)藥已經(jīng)戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型，繼續(xù)推進這個藥物的全球權(quán)益的可能性已經(jīng)不大。中國PD-1類單抗市場規(guī)模于2022年為183億元，自2022年起預(yù)計將按復(fù)合年增長率12.9%增至2030年的483億元。A167有望在2025年初獲批上市，國產(chǎn)PD-1內(nèi)卷之下，鼻咽癌的市場已經(jīng)接近飽和，未來A167（泰特利單抗注射液）的應(yīng)用場景更多的還是和ADC聯(lián)合用藥。(二)A140：國內(nèi)首款申報上市的西妥昔單抗生物類似藥2023年9月西妥昔單抗注射液（A140，商品名稱：達泰萊）上市申請獲國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理，成為國內(nèi)首款申報上市的西妥昔單抗生物類似藥。西妥昔單抗是一種靶向表皮生長因子受體(EGFR)人鼠嵌合IgG1單克隆抗體，也是全球獲批上市的第一款抗EGFR單抗。A140是靶向EGFR（表皮生長因子受體）的西妥昔單抗生物類似藥，其主要作用目標是表皮生長因子受體(EGFR)，能夠顯著抑制EGFR表達的腫瘤細胞的生長和存活。它通過靶向并結(jié)合EGFR，進而抑制受體的激活和后續(xù)的信號傳導(dǎo)，這不僅可以減少腫瘤細胞對正常組織的侵襲，還可以阻止腫瘤到新位置的擴散。西妥昔單抗專利已經(jīng)到期，A140表現(xiàn)出與西妥昔單抗的藥代動力學(xué)生物等效性，三個藥代動力學(xué)指標的幾何平均比率的90%置信區(qū)間均在80%-125%等效性界限之內(nèi)，符合技術(shù)指南的規(guī)定A140和西妥昔單抗的安全性沒有明顯差異。在中國，RAS野生型mCRC的治療模式主要涉及化療聯(lián)合西妥昔單抗或抗血管生成單抗貝伐珠單抗。A140為患者提供更為經(jīng)濟的選擇。(三)A400：計劃在2024年提交NDA申請A400是一款二代選擇性RET小分子激酶抑制劑(SRI)，有望成為中國首款國產(chǎn)用于治療RET+實體瘤的二代選擇性RET抑制劑。大約2%的癌癥中，RET突變是主要的致癌因素，最常見于A400主要針對的兩種適應(yīng)癥NSCLC和甲狀腺髓樣癌（MTC）中。國內(nèi)已有兩款第一代RET抑制劑獲批用于RET+實體瘤治療，但療效有限，部分原因是獲得性RET耐藥性突變，且出現(xiàn)如高血壓和血液學(xué)毒性等安全性問題，臨床亟需能夠克服耐藥性突變且更具安全性的新型選擇性