MTHFR基因檢測與孕期管理2024/6/3同型半胱氨酸甲硫氨酸S-腺苷甲硫氨酸（甲基供體）5-甲基四氫葉酸2024/6/3MTHFR基因簡介MTHFR全稱為亞甲基四氫葉酸還原酶(5,10-methylenetetrahydrofolatereductase),它是葉酸-甲硫氨酸代謝途徑中的關鍵酶。MTHFR可以使5,10-亞甲基四氫葉酸(5,10-MTHF)還原為5-甲基四氫葉酸(5-MTHF)，從而為體內嘌呤、嘧啶的合成及DNA、RNA、蛋白質的甲基化提供甲基，同時維持體內正常的同型半胱氨酸(Hcy)水平。亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態性及臨床意義.國外醫學:遺傳學分冊.2005,28(1):29-32.2024/6/3MTHFR與葉酸代謝2024/6/3MTHFR基因位于1號染色體lp36.3位置，具有多態性，存在3種基因型：MTHFRC677T基因突變使得酶活性急劇下降。MTHFR

基因型PLOSONE.2013,8(3):e57917.

CC型（野生型）CT型(雜合突變型)TT型(純合突變型)2024/6/3MTHFR

C677T

突變頻率中國人群中，約29%的人MTHFR基因為677TT型。2024/6/3四氫葉酸5,10-亞甲基四氫葉酸5-甲基四氫葉酸MTHFR葉酸同型半胱氨酸甲硫氨酸S-腺苷甲硫氨酸S-腺苷同型半胱氨酸甲基受體甲基化甲基受體DMG甜菜堿膽堿H2O國際遺傳學雜志.2007,2;30(1):39-44.-CH3MTHFR酶活性下降，導致5-甲基四氫葉酸生成障礙MTHFRC677T基因突變造成葉酸代謝障礙MTHFRC677T基因突變造成葉酸代謝障礙5-MTHF合成不足Hcy向甲硫氨酸的轉換發生障礙，引發一系列疾病。2024/6/3甲基供體5-MTHF的急劇減少造成一碳單位生成減少，直接影響多種重要物質的合成,從而造成妊娠相關疾病和新生兒缺陷。Hcy水平升高，損害血管內皮細胞，導致動脈粥樣硬化，增加妊高癥的發生風險。Hcy作用于（轉化的胱硫醚有毒性）敏感的胚胎神經細胞，引發先天畸形。MTHFRC677T

基因突變造成葉酸代謝障礙葉酸代謝障礙導致危害主要有兩種方式2024/6/3AmJClinNutr.2011Jun;93(6):1365-72.

MTHFRC677T對中國人葉酸轉化能力的影響作者：KristaSCrider研究機構：亞特蘭大疾病控制中心出生缺陷和發育障礙國家中心出處：AmJClinNutr.2011Jun;93(6):1365-72SCI影響因子：6.669對象和方法：實驗選取中國北方懷孕婦女932名，檢測MTHFR677位點基因型，采用100μg/d，400μg/d，4000μg/d，4000μg/w四種方式補充葉酸，在不同時間點檢測血漿、紅細胞葉酸以及血漿Hcy濃度。實驗結論：MTHFRC677T是紅細胞和血漿葉酸以及血液同型半胱氨酸(Hcy)濃度的獨立預測因子。2024/6/3MTHFR677C→T突變攜帶者血漿HCY濃度顯著上升2024/6/3葉酸代謝障礙引發胎兒畸形1葉酸代謝障礙與神經管畸形（NTDs）神經管畸形(NTDs)是是最嚴重的出生缺陷之一，約占所有出生缺陷的1/3。胎兒神經管畸形的發生在懷孕的前28天內。2葉酸代謝障礙與唐氏綜合癥(DS)唐氏綜合癥（DS），又稱21-三體綜合征或先天愚型，發病率為1/600-1/800。母親的生育年齡、葉酸代謝障礙是造成DS的危險因素。1.AmJEpidemiol,2000,151(9):862—877.2.AmJClinNutr.1999,70(4):495-501.?ofNTD’sareattributedtoC677T！2024/6/33葉酸代謝障礙與先天心臟病（CHD）先天心臟病（CHD）是導致死胎、死產和新生兒死亡的主要原因。近年來我國發病率逐漸增加，每年約20萬患兒出生。葉酸代謝障礙導致的Hcy水平升高，影響胚胎早期心血管發育。4唇腭裂（NSCL/P）唇腭裂（NSCL/P）是一種常見的先天性缺陷畸形，在中國發病率高達1.82‰。MTHFR基因C677T的突變會使葉酸的生成減少，進而影響DNA的合成和HCY（高同型半胱氨酸血癥），導致NSCL/P的發生。3.CardiolYoung.2013Feb;23(1):89-98.4.AmJEpidemiol．2003．157(7)：583-591.2024/6/3母親677TT純合子突變使出生神經管缺陷嬰兒的風險升高2倍MTHFR677TT基因型妊娠前未服用葉酸的母親生唇腭裂兒的風險升高5.9倍677T等位基因型母親比677CC基因型母親生育Down綜合征兒的風險升高2.6倍677T等位基因型母親比677CC基因型母親生育先天性心臟病兒高1.2倍1.AmJEpidemiol,2000,151(9):862—877.2.AmJEpidemiol．2003．157(7)：583-591.3.AmJClinNutr.1999,70(4):495-501.4.CardiolYoung.2013Feb;23(1):89-98.MTHFRC677T基因突變使出生缺陷風險升高2024/6/3補充葉酸能降低新生兒神經管畸形風險研究表明，孕期每天補充0.4-0.8mg葉酸片，能降低神經管畸形風險50-70%HannahBlencoweetal.InternationalJournalofEpidemiology2010;39:i110-i121.降低NTDs的比率（%）單純葉酸片-50%--70%142024/6/3妊娠初期增補葉酸可減少先天性心臟病發生先心病患病率(‰)P＜0.01我國一項前瞻性隊列研究共納入8332例新生兒及其母親，其中葉酸增補組n=3216例，未補組n=5116例楊江帆;楊戎威;李煒等.葉酸預防先天性心臟病的作用.中國新生兒科雜志.2007;22(03):129-13216.61‰8.71‰嚴重復雜先心病患病率(‰)P＜0.014.89‰0.93‰孕前3月至孕后3月增補葉酸可減少先心病,尤其是嚴重復雜先心病的發生152024/6/3補充葉酸有助于降低后代發生唇腭裂的風險50%39%27%36%基于人群的病例對照研究，納入731例唇腭裂嬰兒的母親和734例非畸形嬰兒的母親結果，與未服用者相比，圍孕期服用含葉酸多維元素片的女性，后代發生唇腭裂的風險降低27-50%ShawGM,LammerEJ,WassermanCR,etal.Risksoforofacialcleftsinchildrenborntowomenusingmultivitaminscontainingfolicacidpericonceptionally.Lancet.1995Aug12;346(8972):393-6.162024/6/3葉酸代謝障礙與妊娠高血壓（HDP）

妊娠高血壓（HDP），約占所有孕婦的5%，多數發生在妊娠20周與產后兩周。HDP是孕產婦及圍生兒死亡的重要原因。MTHFRC667T基因突變使重度先兆子癇風險增加4.1倍。中華醫學雜志，2008,88（42）：2957-2962.2024/6/3綜合114項研究，總計37,381例研究對象的薈萃分析顯示：MTHFR基因突變的孕婦患妊娠高血壓的風險顯著高于MTHFR未突變者2024/6/3MTHFR基因突變的孕婦妊高癥風險較高2024/6/3與CC型（野生型）相比，TT型（突變純合子）患者卒中、心梗等心腦血管風險事件的發生率更高，風險比約為1.932024/6/3AB葉酸代謝障礙導致的Hcy水平升高，損傷內皮細胞的結構和功能，激活血小板粘附和聚集，促進血栓形成，從而增加妊高征發病的危險性。Hcy的輕中度升高可導致內皮細胞的抗凝功能下降,可以使內皮細胞合成減少,影響前列環素(PGI2)的合成,而PGI2有抑制血小板的粘附和聚集,增強血管擴張的作用。HCY與妊娠期高血壓葉酸代謝障礙致HCY升高導致妊高征發生原因:2024/6/3MTHFRC677T多態性增加亞洲懷孕女性流產風險Gene.2013.514(2):105-11.2024/6/3MTHFRC677T基因突變增加婦女胎盤早剝的風險母親MTHFR基因CT雜合子和TT純合子發生習慣性流產的風險比野生型增加8.75倍和9.33倍。ObstetGynecol.1999,181(2):126-29.2024/6/35-甲基四氫葉酸不足使甲基化供體不足，導致有絲分裂過程中，DNA甲基化異常，影響胎兒發育5-甲基四氫葉酸合成不足，導致高同型半胱氨酸血癥的形成，血液處于易凝狀態，在胎盤處形成小血栓，最終導致胎盤早剝，懷孕失敗。0201MTHFRC677T多態性引發女性流產的原因習慣性流產有別于一般偶發性流產，原因包括遺傳因素、感染、子宮發育異常、內分泌失調、免疫系統異常等。不明原因的習慣性流產常與血液高凝狀態和低S-腺苷甲硫氨酸密切相關，MTHFRC677T基因突變造成葉酸代謝障礙，引發習慣性流產。具體原因分為以下兩個方面：2024/6/3已報道的MTHFR基因多態性婦產科相關疾病

當葉酸代謝障礙和低水平葉酸共同存在時，對個體造成的危害相當大。2024/6/3國家葉酸強化標準（ug/100g面粉）方式日期美國140強制1998.1加拿大150強制1998.11澳大利亞和新西蘭285自愿英國240自愿2000.1智利220強制2000.1哥斯達黎加180強制1998各國在面粉中強化葉酸的效果非常明顯：美國和加拿大：成年人血漿葉酸水平增加了2倍,神經管畸形的發生率下降了20～50%加拿大：育齡婦女血清葉酸水平提高近1倍，神經管畸形發生率由4.37‰下降到0.98‰哥斯達黎加：城市居民血漿葉酸水平由1996年的10.1ng/ml上升到2000年的15.8ng/ml,在該國國家兒童醫院出現的神經管畸形由1995年的105例減少到2001年的26例截至2009年，全球有51個國家開展面粉強化強制政策，實施了葉酸強化。營養健康新觀察（第四十期）：孕期營養專題.2012.2024/6/3葉酸補充劑量過多帶來毒副性作用掩蓋VitB12缺乏，增加永久神經損害的危險01增加多胎妊娠的危險性對于素食主義的孕婦易產生胰島素抵抗促進有病灶的癌細胞分裂增殖0403掩蓋VitB12缺乏，引發巨幼紅細胞貧血05干擾抗葉酸藥物的藥效0602過量補充葉酸的危害2024/6/3MTHFR基因突變者血漿葉酸濃度顯著低于非突變者2024/6/3MTHFRC677T

基因突變患者需要更多葉酸TT型患者孕期每天需要補充800μg才能達到野生型患者補充400μg的效果！AmJMed.2004,117(1):26-31.2024/6/3個體化葉酸補充

方式：服用葉酸可有效彌補葉酸代謝障礙，針對葉酸代謝障礙的人群，應該在葉酸服用的時間和劑量上進行強化。分次補充對吸收更有利。時間：至少孕前3個月開始補充（3個月才能達到穩定的血藥濃度），強調整個孕期都增補葉酸。提示：

1、以上補充劑量指合成葉酸補充劑或強化劑的攝入量，不包括食物。

2、對所有成年人包括孕婦和乳母，合成葉酸制劑的可耐受的最高攝入量（UL）設定為1000微克/天。因此800微克／天的葉酸制劑是安全的。

3、具體請遵醫囑。檢測結果孕前3個月孕早期（0~12W以前）孕中/后期（13~40W）低風險（CC型）400μg／d400

μg／d400

μg／d中度風險（CT型）400

μg／d800

μg／d400

μ