目

錄Contents三、診斷流程一、概述二、病因和篩查復發性流產的定義

（Recurrent

Pregnancy

Loss,RPL）2002

ACOG妊娠15周內的連續性自然流產≥2次2006

ESHRE妊娠20周內的連續性自然流產≥3次2011

RCOG妊娠24周內的連續性自然流產≥3次2012

ASRM自然流產≥2次（超聲或病理證實的臨床妊娠）2017年

ESHRE妊娠24周內自然流產≥2次（不強調連續性，包括生化妊娠，排除異位妊娠和葡萄胎）2016年

我國3次或3次以上、妊娠28周之前的胎兒丟失稱為復發性流產自然流產：妊娠過程失敗、胚胎死亡，胚胎及附屬物排出，排出物＜1000g，孕周＜28周復發性流產：各個國家和地區對RPL的定義不盡相同流產的流行病學散發的流產復發性流產1次流產2次自然流產3次自然流產10-15%5%（

≥2次）1%（≥3次）下次妊娠自然流產率

15%17-31%25-36%女性早期自然流產的概率（ASRM）：20-30歲（9-17%）、35歲（20%）、40歲（40%）、45歲（80%）預測流產最重要的指標是：母親的年齡和妊娠史Diagnosticfactorsidentifiedin1020womenwithtwoversusthreeormorerecurrentpregnancylosses.FertilSteril

2010;93:1234.PracticeCommittee.Recurrentpregnancyloss.FertilSteril

2012.健康女性發生一次流產是相對常見的散發事件，不應進行廣泛評估，一次流產后再次妊娠的流產率并未增加連續發生2次流產（包括IVF的生化妊娠）即應重視并予評估，因其再次出現流產的風險與3次者相近。[專家觀點或推薦]遺傳因素血栓前狀態解剖因素內分泌因素感染因素免疫因素其它復發性流產的病因[專家觀點或推薦]——流行病學因素病史采集：年齡、體重指數、月經婚育史、宮腔操作史、有無溢乳、多毛、先天性畸形或染色體核型異常的病史，家族史，環境毒素的暴露采集先前所有妊娠的孕齡和特征，并依照時間順序描述既往流產情況，包括發生流產時的孕周、有無誘因及特殊伴隨癥狀、流產胚胎有無畸形及是否進行過染色體核型分析等01020304解剖因素血栓前狀態遺傳因素內分泌因素050607感染因素免疫因素其它點擊此處添加文字解剖因素發生率ASRM：在人群當中發生率4.3%（2.7-16.7%），在復發性流產女性中的發生率為12.6%（1.8-37.6%）RCOG：在復發性流產女性中的發生率為1.8-37.6%流產時間：晚期流產或早產包括：子宮畸形、Asherman綜合征、宮頸機能不全、子宮肌瘤等正常縱膈子宮解剖因素——子宮畸形雙角子宮雙子宮解剖因素——子宮畸形弓形子宮單角子宮解剖因素——子宮畸形解剖因素——宮腔粘連解剖因素——子宮肌瘤、子宮內膜息肉解剖因素——宮頸機能不全中期妊娠時，在沒有臨床宮縮和/或臨產的情況下，宮頸無法維持妊娠2014美國婦產科醫師學會2016中國學者2019年SOGC妊娠后，在達到足月妊娠前宮頸展平、變薄、宮頸管擴張、變寬的臨床狀態，最終導致中期妊娠流產或早產McDonald

1978年首次描述尚無統一定義，主要基于臨床診斷，發病率1%宮頸解剖結構或功能異常，導致在足月妊娠前出現進行性、無痛性宮頸縮短、擴張、展平及漏斗狀宮頸，妊娠中晚期無法維持妊娠[專家觀點或推薦]——解剖結構因素我國/RCOG：建議對所有早期RSA患者及有1次或1次以上晚期自然流產史者進行盆腔超聲檢查，以明確有無子宮畸形、子宮肌瘤或子宮腺肌癥等。對懷疑子宮結構異常者需通過宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲明確。形態畸形的檢查方法：超聲檢查，子宮輸卵管碘油造影、子宮聲學造影、宮腔鏡、腹腔鏡、核磁共振、三維超聲優勢劣勢超聲檢查（三維超聲）提供子宮內外輪廓信息，診斷縱膈子宮、腎臟畸形、妊娠時判斷宮頸機能不全、胎兒活力不能判斷盆腔粘連情況子宮聲學造影無放射性，提供子宮外表面、宮壁和宮腔內部輪廓的信息、判斷輸卵管通暢度、鑒別縱隔子宮和雙角子宮盆腔粘連的判斷子宮輸卵管造影提供輸卵管通暢度的信息不能評估子宮的外層輪廓，不能可靠區分縱隔和雙角子宮宮腔鏡檢查診斷宮腔內畸形的“金標準”

，檢查治療同時進行成本高、侵入性操作，不能可靠區分縱膈子宮和雙角子宮，不能了解子宮外部輪廓磁共振檢查診斷生殖道異常的“金標準”，顯示子宮內外輪廓，測量宮角間的直徑，鑒別縱膈子宮和雙角子宮成本較高，不能判斷盆腔粘連情況解剖結構因素——推薦檢查宮頸機能不全：孕24周前經陰道超聲檢查宮頸長度≤25mm，可做出宮頸機能不全的診斷，宮頸長度隨時間推移變短更有意義對于非妊娠女性，任何檢查均無法診斷或排除宮頸機能不全。使用擴張器、球囊或宮腔鏡對評估宮頸機能沒有幫助。宮頸機能不全的診斷通常僅限于單胎妊娠，因為多胎妊娠的中期胎兒丟失通常和宮頸無力無關。01020304解剖因素血栓前狀態遺傳因素內分泌因素050607感染因素免疫因素其它點擊此處添加文字血栓前狀態又稱易栓癥，指血液成分發生某些病理變化，使得血液呈高凝狀態，從而易于形成血栓的一種病理狀態，分為遺傳性易栓癥與獲得性易栓癥導致流產機理不清，可能是妊娠期高凝狀態→局部微血栓形成→胎盤部分梗死→胚胎或胎兒缺血缺氧→流產?早產?宮內生長受限、子癇前期?胎盤早剝等。血栓前狀態先天性血栓前狀態：凝血酶原基因突變和V因子的基因突變最常見（50-60%），蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、抗凝血酶缺陷獲得性血栓前狀態：引起血液高凝狀態的疾病，如抗磷脂綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥等1.15%1.49%2.25%0.2%-0.5%0.2%-0.4%0.03%-0.21%02%-3%04%-7%0%2%4%6%8%10%12%發生率中國人群西方人群蛋白C缺陷蛋白S缺陷抗凝血酶缺陷凝血酶原 凝血因子G20210A突變

V

Leiden突變中國和西方人群不同類型遺傳性易栓癥的發生情況01020304解剖因素血栓前狀態遺傳因素內分泌因素050607感染因素免疫因素其它點擊此處添加文字[專家觀點或推薦]——血栓前狀態凝血相關檢查（TT、APTT、PT、纖維蛋白原、D二聚體）相關自身抗體（ACA、抗β2糖蛋白）抗體及狼瘡抗凝物（LA）及同型半胱氨酸（Hcy）有條件的醫療機構還可以進行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）等血栓前狀態標志物的檢測。RCOG：一項回顧性Meta分析顯示中期流產和遺傳性易栓癥密切相關，推薦中孕流產女性篩查是否有凝血酶原基因、V因子的基因突變、蛋白S缺陷遺傳因素夫婦染色體異常：2-5%，約1/2為染色體平衡相互易位、1/4羅伯遜易位胚胎染色體異常：46-54%，最常見的RSA的原因，數目異常和結構異常隨著流產次數增加，胚胎染色體異常的可能性隨之降低流產發生越早，胚胎染色體異常的概率越高隨著女性年齡的增長，胚胎染色體異常的概率增加。[專家觀點或推薦]——遺傳因素夫婦雙方外周血的染色體核型分析，復發性流產夫婦中染色體多態性的檢出率明顯高于正常人群，染色體多態性如何引起RPL，具體機制不清楚。流產物分析：染色體核型、低深度的全基因組測序技術（CNV-seq）、染色體微陣列分析（CMA）01020304解剖因素血栓前狀態遺傳因素內分泌因素050607感染因素免疫因素其它點擊此處添加文字內分泌因素包括：黃體功能不全、多囊卵巢綜合征（PCOS）、高泌乳素血癥（HPRL）、糖尿病、甲狀腺疾病、卵巢功能下降等糖尿病

——糖尿病控制不佳與早期(及晚期)妊娠丟失相關。一些研究已分析了妊娠早期血紅蛋白A1C值較高(尤其該值超過8%時)與流產和先天畸形發生率增加的聯系。胰島素抵抗——可能是妊娠丟失的因素RCOG/ARSM：糖尿病控制良好的女性流產風險不會增加內分泌因素RCOG：多囊卵巢綜合征

(PCOS)流產率可高達20%-40%，高于一般產科人群的基線流產率(10%-20%)，可能與血清LH水平升高、睪酮和雄烯二酮濃度較高或胰島素抵抗有關、可能和性激素異常導致子宮內膜容受性較差有關內分泌因素內分泌因素卵巢儲備功能下降：卵巢儲備是指卵巢的功能能力，包括女性卵母細胞的數量和質量推薦＞35歲的女性，盡早進行卵巢儲備功能的評估包括年齡、基礎性激素、抗苗勒氏管激素(AMH)、經陰道超聲檢測基礎竇卵泡數(AFC)內分泌因素有證據表明亞甲減女性、甲狀腺機能正常但TPO自身抗體陽性者，自然流產的風險增高，該風險是無TPO自身抗體的婦女的2-3倍。用甲狀腺激素替代治療后，自然流產的發生風險(RR

0.48，95%CI

0.25-0.92)顯著降低。甲狀腺抗體是反映自身免疫性甲狀腺疾病的特異指標，可作為預測RPL的獨立指標高催乳素血癥

—

循環中正常的催乳素水平可能對維持早期妊娠起重要作用。高泌乳素血癥導致流產可能是因為影響了HPO軸，從而影響卵泡生成和成熟、影響黃體功能。降低泌乳素水平的治療與妊娠成功率升高有關(86%

vs

52%)。黃體功能不足

—2015年ARSM發布的一項委員會意見總結稱，尚無臨床可操作的診斷標準，且尚未證明黃體功能不全是不孕的一個獨立因素，不建議進行黃體功能檢測。Associationbetweenthyroidautoantibodiesandmiscarriageandpretermbirth:meta-analysisofevidence.BMJ2011;

342:d2616.Progesteroneprofilesinlutealphasedefectcyclesandoutcomeofprogesteronetreatmentinpatientswithrecurrentspontaneousabortion.AmJObstet

Gynecol1988;

158:225.內分泌因素[專家觀點或推薦]——內分泌因素推薦卵巢功能的評估：女性激素6項（月經第2-3天）、抗苗勒氏管激素（AMH）、月經第2-3天竇卵泡計數推薦檢查甲功及抗甲狀腺抗體，包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）糖尿病篩查

——僅限于有本病臨床癥狀的婦女，只有控制不佳的糖尿病與自然流產相關不推薦檢測黃體酮水平：單次或多次血清黃體酮水平不能預測將來的妊娠結局不推薦子宮內膜活檢：黃體功能不足診斷的“金標準”？高質量的證據表明這一檢測不能預測生育狀況。01020304解剖因素血栓前狀態遺傳因素內分泌因素050607感染因素免疫因素其它點擊此處添加文字感染因素罕見感染會引起散發性妊娠丟失，但尚不清楚感染和RPL之間的關系引起RSA有關的感染需要滿足以下：持續存在于生殖道、不能被檢測、引起亞臨床癥狀影響女性。李斯特菌、剛地弓形蟲、巨細胞病毒、皰疹和風疹病毒均不符合這些標準。細菌性陰道病可能是中孕流產、早產的高危因素，對早孕流產的影響尚有爭議[專家觀點或推薦]——感染因素不推薦常規查TORCH不推薦常規宮頸衣原體或支原體培養、細菌性陰道病評估，對于無癥狀的RSA女性沒有幫助01020304解剖因素血栓前狀態遺傳因素內分泌因素050607感染因素免疫因素其它點擊此處添加文字免疫因素自身免疫型RPL組織非特異性自身抗體：抗磷脂抗體、抗核抗體組織特異性自身抗體：抗精子抗體、抗甲狀腺抗體、抗子宮內膜抗體陽性同種免疫型RPL固有免疫因素：NK細胞數量及活力升高、巨噬細胞功能異常、樹突狀細胞功能異常、補體系統異常獲得性免疫因素：封閉抗體缺乏、Th1/Th2、Th17/Treg細胞免疫失衡最重要的可治療的RSA病因5-20%的RSA患者可檢出抗磷脂抗體臨床表現包括動靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板減少等。抗磷脂綜合征(APS)發病機制：激活母胎界面補體通路→形成局部炎癥反應→在子宮胎盤血管中形成血栓常見的APL包括：抗心磷脂抗體(ACLIgG或IgM型)、抗β2糖蛋白(GP)抗體(IgG或IgM型)

，以及狼瘡抗凝物質(LA)。APS的診斷與分類標準APS的診斷主要依靠臨床表現和實驗室檢查，還必須排除其他自身免疫病和感染、腫瘤等疾病引起的血栓，至今國際上無統一的診斷標準-

當存在下列至少1項臨床標準和1項實驗室標準時，可診斷為APSLimper惡性APS（CAPS）是最M.etal.NethJMed.2019

A極端的APS變異，

CAPS患者常出現多器官血栓形成，進pr;77(3):98-108.展迅速，死亡率高APS的分類標準臨床標準實驗室標準1.

血管血栓形a.

≥1次任何組織器官中動脈、靜血液或血漿中出現如下物質，且至少發現2次，每次間隔至少12周：LACIgG/IgM類aCL抗體（滴度>99的百分位數）IgG/IgM類抗β2-GP1抗體（滴度>99的百分位數）成脈或小血管血栓形成（有影像學或組織學等客觀證據）a.

≥3次不明原因的連續孕10周以前自然流產b.

孕10周后不可解釋的形態學正2.

病態妊娠常的胎兒死亡c.

形態正常胎兒因子癇或嚴重先兆子癇或胎盤功能不全而在34周前早產[專家觀點或推薦]——免疫因素抗磷脂抗體的篩查，包括ACA、LA及抗β2GP1抗體。檢測時機：初始檢測建議在發生臨床事件后不久進行，確診性試驗在至少12周后進行陽性診斷標準是指間隔12周或以上出現2次及以上的LA陽性，或ACA、抗β2GP1抗體滴度＞40MPLU,或滴度>實驗室第99百分位數。鑒別診斷：還應檢查抗核抗體、抗雙鏈DNA

抗體、抗干燥綜合征（SS）A抗體等，以排除SLE、RA等自身免疫疾病。[專家觀點或推薦]——免疫因素RCOG的觀點：無明確證據支持以下假說夫妻人類白細胞抗原不相容女方白細胞毒性抗體缺乏女方封閉抗體缺乏不應對復發性流產夫婦行常規免疫檢測RCOG的觀點：外周血NK細胞與母胎界面NK細胞（uNK）形態、功能不同，uNK細胞和RSA的關系仍在探索外周血NK細胞不能替代uNK細胞，不應對RSA反復常規查外周血NK細胞[專家觀點或推薦]——免疫因素我國：有條件者可行封閉抗體檢查及外周血中NK細胞的數量和（或）活性檢查。抗精子抗體、抗子宮內膜抗體、抗卵巢抗體與RSA的關系，目前仍缺乏循證醫學證據，不建議常規篩查。01020304解剖因素血栓前狀態遺傳因素內分泌因素050607感染因素免疫因素其它點擊此處添加文字其它因素男性因素：目前認為精液檢查（精子數量、活力、形態）不能預測RSA，異常的精子DNA碎片見于高齡或異常的環境因素（高熱、毒物、精索靜脈曲張等），流產和精子DNA碎片之間的關系存在爭議，但確實觀察到在RSA女性的配偶中精子DNA碎片率更高，父親高齡可能是流產的一個危險因素。個人習慣：女性吸煙、咖啡因過量攝入、酗酒增加偶發流產的風險。其它：沒有高質量的證據表明RPL與職業因素、低水平暴露于化學物質（砷、苯胺染料、苯、環氧乙烷、甲醛、殺蟲劑、鉛、水銀、鎘等）有關[專家觀點或推薦]——其它因素臨床醫師不應忽視上述其他不良因素對妊娠的影響，在流