2021腫瘤免疫治療進展回顧與展望(全文)近年來，腫瘤免疫治療取得巨大突破，顯著提高了腫瘤患者的生存率。多種類型免疫治療藥物相繼涌現，包括腫瘤疫苗、細胞免疫治療、靶向T細胞的免疫調節藥物、免疫檢查點抑制劑(immunecheckpointinhibitors，ICIs)等，隨著多種新型高科技技術的發展，腫瘤免疫治療手段也不斷豐富。本文從腫瘤免疫治療的現狀、挑戰、聯合治療等方面予以闡述，總結回顧腫瘤免疫治療領域的進展并對腫瘤未來的治療方向進行展望。腫瘤免疫治療現狀腫瘤疫苗、細胞免疫治療、靶向T細胞的免疫調節藥物、ICIs等逐漸應用于各期腫瘤，其中以程序性死亡受體(配體)1(programmeddeathligand1，PD-L1)抑制劑為代表的ICIs單藥或聯合治療在多種實體腫瘤中觀察到持續緩解和顯著生存優勢，并被批準應用于多種腫瘤的二線或一線治療。在腫瘤免疫治療手段方面，針對多個靶點和機制的新型抗腫瘤免疫治療正在積極開發中，如淋巴細胞活化基因-3(lymphocyteactivationgene3，LAG-3)拮抗劑、CD3免疫調節劑、雙特異性抗體、嵌合抗原受體(chimericantigenreceptor，CAR)-T細胞策略及個體化新抗原/癌癥睪丸抗原納米疫苗等，均推動了腫瘤免疫治療時代的飛躍。腫瘤免疫治療面臨的挑戰盡管腫瘤免疫治療已取得多項突破性進展，但其在追求更廣泛“治愈腫瘤”的社會目標方面仍面臨許多挑戰。一方面，腫瘤本身是復雜、適應性和異質性的，另一方面，免疫治療并非特異性針對腫瘤細胞，而多是調節腫瘤免疫微環境，其內腫瘤細胞與各種非腫瘤細胞的相互作用形成了一個復雜的互作網絡，影響因素廣泛多樣。.探索免疫治療效果預測性標志物生物標志物檢測是精準醫療時代腫瘤免疫治療的基石。隨著近幾年不斷開發和探索，對預測性生物標志物已有更深入、更全面地認識及突破，包括腫瘤基因組標志物、腫瘤免疫微環境標志物、宿主種系遺傳標記、轉錄組學和表觀遺傳學標記、全身血液循環標志物及腸道共生菌群等。PD-L1表達、腫瘤突變負荷是目前常用的免疫療效標志物；此外，微衛星高度不穩定性或錯配修復基因缺陷、腫瘤浸潤淋巴細胞、腸道微生物菌群等也顯示出一定的預測價值。但至今尚未找到靈敏度和特異度均較高的生物標志物?？傮w看，免疫反應的調控機制非常復雜，僅憑某一生物標志物并不能完全預測免疫治療獲益人群及療效，臨床應用中應聯合多種生物標志物，以開發可量化的預測模型來監測療效。隨著多重免疫組化技術、高通量DNA和RNA測序及微陣列技術等的發展，目前已出現多種生物標志物策略，逐漸實現了從單一標志物的鑒定到多因素協同預測標志物的開發過程。例如，研究者結合治療前標準化血液腫瘤突變負荷、循環CD8+T細胞和循環腫瘤DNA動力學等因素，利用貝葉斯概率模型構建了一種能夠早期、有效、無創識別晚期非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)患者接受ICIs治療后持久臨床獲益的生物標志物模型——DIREctOn模型；另有研究者構建了腫瘤免疫功能障礙和排斥計算模型，用戶可通過網站()上傳治療前腫瘤測序數據并得到評分及療效預測結果，其對一線ICIs治療黑色素瘤的預測效能優于PD-L1、腫瘤突變負荷及干擾素y等標志物。對于相互獨立的預測標志物，聯合檢測可擴大ICIs受益人群；對于相互影響的標志物，則可根據各因素的不同影響權重建立基于生物信息學的綜合預測模型，提高篩查受益人群的準確性，更有利于制定個體化、精準化聯合治療策略。此外，多變量預測模型需利用機器深度學習或人工智能提取大樣本、多維度的數據特征，并根據腫瘤-宿主相互作用的不同組分整合不同類型的數據進行綜合驗證和評價，以最大限度地使患者從這些變革性治療中獲益，最終促使該領域向精準免疫腫瘤學方向發展。.克服腫瘤免疫治療耐藥問題盡管腫瘤免疫治療有望實現持久獲益，但多數患者對免疫治療無應答,初始應答者一段時間治療后也可能產生適應性或獲得性耐藥，其機制非常復雜,涉及基因、代謝、炎癥、異常新生血管等多個方面，包括腫瘤內在因素，如抗腫瘤免疫反應通路(腫瘤抗原丟失或抗原提呈過程中發生分子缺陷等)及腫瘤細胞內信號通路的改變，參與抑制性免疫微環境形成的腫瘤細胞的多種變化，以及腫瘤外在因素，包括局部腫瘤微環境和宿主相關因素。逐漸闡明并深入探索免疫耐藥機制有助于及時篩選或排除免疫治療耐藥人群，發現新的治療靶點和研發新藥物。腫瘤免疫聯合治療策略不斷探索更有效的新型治療靶點或聯合策略是改善或激活抗腫瘤免疫反應、克服不同機制介導的耐藥、最終攻克腫瘤的有力手段。應根據不同免疫分型特點，在免疫應答的不同環節采取相應措施克服耐藥性，同時還應考慮不同作用環節或靶點及不同聯合用藥方式。隨著不斷探究，目前已有多個突破性且極具前景的治療靶點和新型聯合策略。1.ICIs聯合放化療策略免疫治療最常與傳統放化療聯合應用，且多項研究已顯示出廣闊前景。放射線可通過原位疫苗釋放、改善抗原遞呈、去除抑制性腫瘤免疫微環境或促進腫瘤細胞表達PD-L1等機制增強對免疫治療的全身抗腫瘤反應。一項研究對初顯療效的PEMBRO-RT（2期）和MDACC（1/2期）試驗進行匯總分析，結果顯示帕博利珠單抗聯合放療可顯著改善中位無進展生存期（progressionfreesurvival，PFS）和總生存期（overallsurvival，OS），且未發現新的安全性問題，但這些結果需在隨機印期試驗中進行驗證?；熕幬锟芍苯踊蜷g接刺激免疫應答、增加腫瘤免疫原性，從而擴大免疫聯合化療的臨床獲益。雖一些研究顯示全身化療可減少B淋巴細胞，但對T淋巴細胞、自然殺傷細胞（naturalkillercell，NK細胞）及其他亞群無相關影響。匯總分析Keynote-021隊歹I」G（非鱗狀；NCT02039674）、Keynote-189（非鱗狀;NCT02578680和NCT03950674）和Keynote-407（鱗狀；NCT02775435）的個體患者數據發現，帕博利珠單抗聯合化療顯著改善了OS和PFS，取得了單純化療或免疫治療無法比擬的治療效果，且安全性可管理，是晚期NSCLC患者的標準一線治療方案。2.雙ICIs聯合治療策略Checkmate-227研究顯示，PD-1抑制劑納武利尤單抗聯合細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4抑制劑伊匹單抗在治療PD-L1腫瘤比例評分之1%的晚期NSCLC患者時可顯著延長OS;Checkmate-9LA研究中，納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木單抗及2個周期同步化療較單純化療可降低患者31%的死亡風險并顯著提高OS達15.6個月。此外，針對LAG-3、T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子3、T細胞免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制基序及其他潛在抑制性受體或靶標，包括B7家族相關配體，如B7-H3、B7-H4和B7-H5(VISTA)等的抗體正不斷開發中。目前，已開發了多種抑制性受體抗體聯合治療方案,包括PD-1抑制劑聯合抗LAG-3抗體Relatlima(BMS-986916和LAG525(IMP701)、抗PD-1聯合T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子3抑制劑(NCT03099109)，同時開發了阻斷LGA-3和T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子3或主要組織相容性復合體口和LAG-3通路或以上四重阻斷的治療。雙免疫聯合治療方案的毒性雖可控，但在探索過程中需謹慎關注并及時預估藥物不良反應帶來的風險，防患于未然。3.ICIs聯合免疫激動劑策略神經營養性受體酪氨酸激酶(neurotrophictyrosinekinasereceptor,NTRK)-214是一種CD122激動劑，也是IL-2的前體，可通過IL-2途徑實現多效性免疫激活，優先激活特異性抗腫瘤T細胞、NK細胞，并增加細胞表面PD-1表達，這為與PD-1抑制劑結合提供理論依據。PIVOT-02研究的數據顯示，NTRK-214聯合納武利尤單抗治療晚期實體腫瘤取得了良好療效,且無論基線PD-L1和腫瘤浸潤淋巴細胞狀態如何，均可觀察到療效；NKTR-214聯合帕博利珠單抗或阿特珠單抗治療晚期實體腫瘤的早期臨床研究正在進行中。此外，免疫療法聯合靶向刺激性檢查點分子，包括CD27、CD40、OX40、GITR、ICOS等的激動性抗體可調節腫瘤免疫微環境，相關研究已進入臨床試驗階段。4.雙特異性抗體治療策略雙特異性抗體可同時結合兩種不同表位或抗原，實現多通路協同抵抗功能。近幾年，研究較廣泛的雙功能融合蛋白M7824(MSB0011359C),可同時拮抗PD-L1和〃捕獲”轉化生長因子B而更有效地抑制腫瘤生長和轉移，并降低臨床開發的復雜性和藥物副作用。M7824應用于晚期NSCLC二線治療的研究已顯示良好臨床療效(NCT02517398)，促使一線INTRPIDLUNG037研荊NCT03631706)的開展。TomivosertiHeFT508)是MNK1和MNK2的強效、高選擇性小分子抑制劑，可下調IL-6和IL-8及特異性免疫檢查點受體，包括PD-1和LAG3的表達；在臨床前模型中，Tomivosertib以T細胞依賴方式觸發抗腫瘤免疫反應并增強檢查點抑制劑的活性，也可用于ICIs耐藥后實體腫瘤患者的治療。目前，國內已有多種雙特異性抗體進入臨床試驗，包括靶向PD-L1/轉化生長因子阿勺SHR-1701、靶向PD-L1/細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4的KN046和AK104、及靶向CD3/EpCAM的A-337。5.ICIS聯合抗血管生成藥物策略異常的腫瘤新生血管是腫瘤免疫微環境中重要組成部分，同時其可通過多種機制導致免疫抑制、參與腫瘤逃逸過程。拮抗血管內皮生長因子或破壞血管內皮生長因子信號傳導的抗血管生成藥物對免疫效應具有正向增強的作用，而免疫檢查點阻斷通過激活CD4+T淋巴細胞可增加血管正常化。因此，腫瘤脈管系統和免疫之間存在相互調節作用，免疫治療和抗血管生成藥物可能具有協同抗腫瘤效應?；贘AVELINRenal101研究和KEYNOTE-426研究，多靶點藥物阿昔替尼聯合阿維單抗或帕博利珠單抗已獲FDA批準用于腎細胞癌的一線治療；基于IMbrave150研究的突破性進展，FDA批準PD-L1抑制劑阿特珠單抗與抗血管生成藥物貝伐單抗聯合治療未經全身性治療的無法切除或轉移性肝細胞癌，成為肝癌首個一線免疫聯合療法。此外，免疫聯合抗血管生成治療在其他實體腫瘤中也進行了相應探索，并顯示出良好的抗腫瘤療效，例如：在多種實體腫瘤中評估VEGFR-2拮抗劑雷莫蘆單抗聯合帕博利珠單抗治療的JVDF研究、樂伐替尼聯合PD-1抑制劑的小鼠結直腸癌模型和Ib期臨床研究、及ICIs聯合小分子VEGFRTK抑制劑的報告等；ICIs聯合侖伐替尼的川期LEAP-006(NCT03829319)和LEAP-007(NCT03829332)研究正在進行中。6.ICIs聯合個體化腫瘤疫苗策略以新抗原為基礎的個體化腫瘤疫苗與ICIs聯合應用可引起更強大的抗腫瘤作用，這也是攻克“冷腫瘤”的有效手段。例如，抗PD-1抗體既能與裸DNA疫苗聯合治療前列腺癌，亦可與同種異體細胞疫苗或自體樹突狀細胞疫苗聯合；NT-001和NT-002試驗研究了NEO-PV-01疫苗聯合ICIs和/或化療在晚期NSCLC中的耐受性和抗腫瘤活性，NT-001試驗已初顯療效。CIMAvax-EGF疫苗聯合PD-1抑制劑治療NSCLC的I/口期臨床試驗(NCT02955290)顯示出良好效果，并促使口期臨床試驗的順利開展(NCT02955290)。此外，基于全外顯子測序和RNA測序開發了一種將納米技術與含有患者特異性突變的新抗原相結合的個體化新抗原/癌癥睪丸抗原納米疫苗，可誘導新抗原特異性T淋巴細胞反應，其聯合PD-1抑制劑可增加疾病緩解率(ChiCTR1900022986)。7.ICIs聯合細胞免疫治療策略從機制上講，抗體介導的檢查點阻斷治療需相對較高的突變負荷和腫瘤浸潤淋巴細胞的存在，而過繼細胞療法可利用已從腫瘤本身或血液中分離出并在體外進行操作的自體淋巴細胞，通過表達針對靶抗原的特異性T細胞受體或CAR來增強其活性。因此，過繼轉移腫瘤靶向T細胞可能填補免疫原性較低或〃非炎性”腫瘤患者的免疫治療空白。此外，研究顯示，通過抑制CAR-T細胞PD-1信號通路可增強CAR-T細胞抗腫瘤功能、活性，并使其具有更強的持久性。在侵襲性卵巢癌動物模型中，聯合PM21-NK細胞和抗PD-L1治療可改善NK細胞功能并顯著延長生存期；帕博利珠單抗聯合同種異體NK細胞治療晚期NSCLC患者顯示出更好的生存結局，且治療后NK細胞、輔助性T細胞1類細胞因子(包括IL-2、腫瘤壞死因子轎口干擾素y)水平明顯升高；此外，隨機I/HA期臨床試驗正在研究SNK01的效果，一種細胞毒性增強的新型非基因修飾自體NK細胞療法。如何實現聯合治療的精準化隨著免疫療法的發展，聯合用藥的方式越來越多樣化，由于不同藥物可能通過多種機制相互作用，使得聯合治療具有很大的復雜性。聯合治療在成為臨床標準前，仍需解決包括適應證、適用人群、聯合用藥順序、時間、劑量、療效評價標準、治療相關毒性的預測和管理、有效生物標志物的開發等在內的多種問題，因而實現精準化的聯合免疫治療仍是臨床實踐中面臨的巨大困難。目前免疫聯合療法的臨床試驗大多仍在進行中，因而尚無法準確判斷哪類患者應采取哪種治療方案，只能根據目前所熟知的生物標志物進行初步判斷和篩查，并在治療過程中及時監測療效，預測耐藥的發生。此外，應認識到，盡管進行了大量臨床研究，但不一定能有效實現從機制到臨床實踐的轉化，即有前景的策略不一定能帶來臨床研究的成功。如何提高研究成功率而不浪費資源，是今后應積極探索的方面。未來，免疫治療的研究需繼續集中于更精細化的分層，旨在從年齡、腫瘤分期、治療線數及生物標志物等方面確定免疫治療的最佳獲益人群和最佳聯合用藥，在減少不良反應的同時實現免疫治療抗腫瘤效應的最大化，真正實現個體化精準醫療。腫瘤免疫治療的未來方向目前腫瘤免疫治療蓬勃發展，針對不同機制開展的臨床研究眾多，未來有幾個主要的研究方向。第一，優化臨床研究方法和終點，為快