關于硝酸酯類藥物的臨床應用硝酸酯類藥物簡史硝酸甘油（GTN）LONGHISTORYANDFOREVERYOUNG第2頁,共81頁，2024年2月25日，星期天1730年FricedrichHorffmann首次描述心絞痛1768年WilliamHeberden命名心絞痛1844年J.Balard合成亞硝酸異戊酯1847年A.Sobreto合成硝酸甘油1859年F.Guthnie硝酸異戊酯心肺復蘇1867年LanderBruton(Edingburgh)---LancentJuly27,18671876年AfredNobel炸藥專利1879年WilliamMurrell硝酸甘油治療心絞痛

---LancentJuly128,1869第3頁,共81頁，2024年2月25日，星期天1955年硝酸甘油油膏劑預防心絞痛發作1981年硝酸甘油皮膚給藥系統

---一般貼片：藥物釋放依賴皮膚的吸收能力

---貼保寧：貼片本身控制藥物的釋放緩釋系統？第4頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物簡史二硝酸異山梨酯（ISDN）LONGHISTORYANDFOREVERYOUNG第5頁,共81頁，2024年2月25日，星期天1947年瑞典KabiVitrumISDN膏劑與片劑1955年美國IvsCamronIsordil1963年德國SchwarzpharmaIsorket?5mg片劑1968年德國SchwarzpharmaIsorket?20mg片劑1978年德國SchwarzpharmaIsorket?40mg片劑1974年ISDN的長效作用機制闡明第6頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物簡史單硝酸異山梨酯（ISMN）LONGHISTORYANDFOREVERYOUNG第7頁,共81頁，2024年2月25日，星期天1978年Shwarzpharmaelantan?片劑1978年BohringerMannheimISMO?1984年Shwarzpharmaelantan?long50片劑第8頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯臨床實踐應用進展1875-解除心絞痛1950-

預防心絞痛發作1970-

心力衰竭，急性心肌梗塞1980-

抑制血小板聚集改善血液粘度心肌缺血代謝受損的正常化1985-

分子水平作用機制第9頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物的作用機制第10頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物的血管作用

小劑量： 容量血管（靜脈）擴張，LVEDP

中劑量： 傳輸動脈擴張（心外膜下冠狀A）大劑量：阻力小動脈擴張BP

第11頁,共81頁，2024年2月25日，星期天

靜脈(容量血管)

動脈(傳輸血管)

小動脈(阻力血管)基線硝酸酯劑量硝酸酯劑量—效應關系第12頁,共81頁，2024年2月25日，星期天Porseuille’sFormulaQ=r48L(P1-P2)半徑

1211.1流量

11411.46阻力

11/1610.73第13頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物的臨床應用指征第14頁,共81頁，2024年2月25日，星期天心肌缺血：穩定性和不穩定性心絞痛、冠脈痙攣、無痛性心肌缺血、AMI

充血性心力衰竭：擴張動、靜脈血管，降低前、后負荷

控制血壓：高血壓急癥、手術期高血壓、老年收縮期高血壓第15頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物治療心肌缺血第16頁,共81頁，2024年2月25日，星期天心臟的血供和氧供心肌的血流量心肌的氧耗量靜息心輸出量的5%供應心肌靜息時心肌耗氧量占總耗氧量的12%第17頁,共81頁，2024年2月25日，星期天冠狀動脈儲備

運動時心肌血流量增加5倍以滿足心肌氧耗的需要第18頁,共81頁，2024年2月25日，星期天心肌的氧供和氧耗O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2supplyO2demand第19頁,共81頁，2024年2月25日，星期天心肌缺血治療中的作用機制降低氧耗量增加供氧硝酸酯類PCI/冠脈搭橋

受體阻滯劑溶栓治療鈣拮抗劑

冠狀動脈擴張劑

(硝酸酯類、鈣拮抗劑)

主動脈內球囊反博

第20頁,共81頁，2024年2月25日，星期天心肌缺血治療中的作用機制

降低氧耗量降低前負荷降低后負荷血管阻力冠脈痙攣心臟輸出阻力PCP/PAP心室舒張末壓心室壁張力冠脈血流心輸出量靜脈擴張靜脈容量血管小動脈擴張外周阻力血管冠狀血管擴張冠狀血管最佳O2平衡O2

消耗O2

供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure增加供氧第21頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物首先降低心肌耗氧量，然后才是擴張冠狀動脈

心肌耗氧量降低所帶來的益處決不在冠狀動脈擴張之下

第22頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物的作用特點硝酸酯釋放NO；通過降低氧耗、增加供氧起作用；作用不依賴內皮的完整性；對病變血管的作用更強。第23頁,共81頁，2024年2月25日，星期天循證醫學證據ISIS-4、GISSI-3（隨機開放）終點：死亡率結果：陰性第24頁,共81頁，2024年2月25日，星期天非雙盲研究，影響了結果的對比缺血癥狀患者不可能作長期安慰劑對照長期預后的臨床試驗中硝酸酯耐藥問題第25頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物治療心肌缺血緩解癥狀，提高運動耐量；改善心肌缺血（心電圖、核素等指標）；減少急性冠脈綜合征的發生；AMI薈萃分析：輕度降低死亡率。第26頁,共81頁，2024年2月25日，星期天緩解癥狀抗心絞痛、抗缺血第27頁,共81頁，2024年2月25日，星期天急診室發作缺血性胸痛時應含服NTG0.4mg，隔5’一次，最多3次。然后決定是否用靜脈NTG靜脈NTG的指征：緩解胸痛、控制高血壓、改善肺淤血第28頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯治療心力衰竭非一線用藥第29頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯治療心力衰竭的機制減少靜脈回流，降低前負荷，減輕肺淤血；降低動脈阻力，增加心輸出量；左室容積下降，減輕二尖瓣返流，改善血流動力學；改善癥狀，增強心臟功能，提高運動耐量第30頁,共81頁，2024年2月25日，星期天V-HeFTI（1986年）隨機、雙盲研究642例慢性心力衰竭患者使用藥物：肼苯達嗪+二硝酸異山梨酸酯（H+I）、哌唑嗪、或安慰劑隨訪2年結果：聯合用藥物組LVEF顯著提高，死亡率下降；哌唑嗪與安慰劑相比病死率無差別循征醫學證據第31頁,共81頁，2024年2月25日，星期天V-HeFTⅡ（1991年）隨機、雙盲研究入選804例慢性心力衰竭患者使用藥物：依那普利，肼苯達嗪+二硝酸異山梨酸酯（H+I）隨訪2.5年結果：依那普利改善生存率優于H+I(病死率18％vs25％)，聯合用藥物組對提高左室射血分數及運動耐量較前者更好第32頁,共81頁，2024年2月25日，星期天臨床事件 BiDi 安慰劑 RRR p所有原因死亡 6.2% 10.2%43% 0.01心衰住院 16.4% 24.4% 33%0.001A-HeFT:美國黑人心衰試驗在ACEI/BB/利尿劑/洋地黃治療的基礎上BiDi(硝酸酯＋肼苯噠嗪)vs安慰劑第33頁,共81頁，2024年2月25日，星期天

硝酸酯類和

阻斷劑與利尿劑聯合使用可用于治療合并心絞痛的心力衰竭患者(1B)第34頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物的臨床應用第35頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物的分類硝酸甘油（NG/GTN）硝酸異山梨酯（ISDN）5-單硝酸異山梨酯（IS-5-MN）亞硝酸異戊酯、戊四醇酯（少用）第36頁,共81頁，2024年2月25日，星期天常見硝酸酯制劑的特性第37頁,共81頁，2024年2月25日，星期天

硝酸甘油

消心痛5－單硝

消除半衰期1－3分鐘30－40分鐘4－5小時口服首過代謝

有

有

無口服生物利用度1％20－30％100％口服血藥濃度

不穩定

不穩定

穩定靜脈生物利用度100％100％100％活性代謝產物

無

有

無脂溶性

大

中小個體差異

大

中

小第38頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物的

6種給藥途徑

給藥途徑劑型

藥物呼吸道給藥吸入劑亞硝酸異戊酯口腔粘膜給藥含片、氣霧劑硝酸甘油、消心痛皮膚給藥貼劑、軟膏

硝酸甘油、消心痛口服給藥片劑、緩釋膠囊緩釋片硝酸甘油、消心痛、5－單硝

冠脈內給藥

針劑硝酸甘油、消心痛

靜脈給藥

針劑硝酸甘油、消心痛第39頁,共81頁，2024年2月25日，星期天脂溶性（相對）首過效應GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5—單硝第40頁,共81頁，2024年2月25日，星期天生物利用度GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5—單硝0%(口服)20-30%(口服)100%(口服)第41頁,共81頁，2024年2月25日，星期天起效時間（常規治療劑量）GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5—單硝1-3min.舌下/靜脈2-5min.靜脈10-15min.口服15-30min.口服第42頁,共81頁，2024年2月25日，星期天清除半衰期GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5—單硝2-5min.30-40min.4-5hours第43頁,共81頁，2024年2月25日，星期天達穩態血藥濃度時間GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5—單硝10-25min.150min.

20hours第44頁,共81頁，2024年2月25日，星期天IS-5-MN口服劑型第45頁,共81頁，2024年2月25日，星期天歐洲調查:治療中患者晝夜心絞痛節律變化

EuropeanSurveyonCircadianVariationofAnginaPectoris(ESCVA)inTreatedpatients

Herz.2004;229:665-72第46頁,共81頁，2024年2月25日，星期天第1個發作高峰——上午9:00-12:00第2個發作高峰——下午15:00-18:00第47頁,共81頁，2024年2月25日，星期天根據晨醒時間為起點校正后，心絞痛發作時間顯示，最高發作次數出現于醒后1小時50%心絞痛發作于醒后6小時內74%患者心絞痛至少具有一項外部觸發因素，如運動、憤怒第48頁,共81頁，2024年2月25日，星期天ISMN的血漿濃度(ng/mL)81012141618202224246理想硝酸酯血藥濃度曲線缺血規律500400300200100050403020100心肌缺血數血藥濃度應與缺血發作規律相對應一天的時間el-2-44第49頁,共81頁，2024年2月25日，星期天理想的口服硝酸酯…..

高的生物利用度ISMN口服的生物利用度可以達到100%，而消心痛片劑的生物利用度只有20-30%。快速起效-符合心肌缺血事件的發生規律有效血藥濃度維持時間長，方便患者服藥.消心痛（ISDN）的半衰期只有30-40分鐘，每天需要給藥4-6次。而ISMN的半衰期為4-5小時，因此可以發揮長時間的療效。而且我們還可以利用制劑技術來延長其作用時間。每天提供6-8小時的硝酸酯藥物空白期，防止耐藥性的產生異樂定緩釋部分所能維持的有效濃度為16-18小時第50頁,共81頁，2024年2月25日，星期天IS-5-MN的藥代動力學

較穩定，血漿濃度較高 由于5位亞硝酸集團阻礙肝臟硝酸酯酶作用，形 成游離的亞硝酸酯離子速率慢，故毒性較低 口服吸收完全，無明顯首過效應（<5%)，生物利用度高；清除半衰期長第51頁,共81頁，2024年2月25日，星期天異樂定

長效50

顆粒的橫切面及其釋放過程

釋放過程:服藥后膠囊殼迅速破裂，釋放出小顆粒。速釋部分中的ISMN首先釋放，在最短的時間內達到有效的血藥濃度。而緩釋部分緩慢釋放，達到每天只需服藥一次的效果。稱之為分程釋放制劑。異樂定長效50是唯一的一個ISMN分程釋放制劑。無藥核心70%緩釋層釋放控制膜30%速釋層第52頁,共81頁，2024年2月25日，星期天不同ISMN緩釋劑型口服后血藥濃度020406080100120140010203060mgISMN緩釋40mgISMN緩釋ng/mLIngendaayetal.,MchMedWschr3,34-6/1987Elantanlong50MIN第53頁,共81頁，2024年2月25日，星期天不同制劑的50mgISMN預測的血藥濃度

Bonn,AmJCardiol65,12E-14E/1988

8007006005004003002001000血藥濃度(ng/mL)06121824小時

100%速釋

30%速釋/70%緩釋

100%緩釋

第54頁,共81頁，2024年2月25日，星期天異樂定

長效50比5-單硝普通制劑更符合心絞痛發作規律的需求血藥濃度

ofISMN(ng/mL)81012141618202224246EL50的血藥濃度心肌缺血事件的發生率500400300200100050403020100缺血事件的發生次數Timeoftheday

ISMN20b.i.d

血藥濃度第55頁,共81頁，2024年2月25日，星期天IR/SR與傳統劑型的比較兩者均有很好的生物利用度，無首過效應；與緩釋劑比較，兩者起效都非常快；IR/SR可以更有效地防止耐藥性；IR/SR更好地改善患者的生活質量；IR/SR抗心絞痛效果明顯優于ISMN/ISDN傳統劑型；食物對IR/SR的影響也比較小第56頁,共81頁，2024年2月25日，星期天荷蘭單硝酸異山梨醇酯生活質量研究

(DutchMononitrateQualityofLifeStudy)

一日一次口服異樂定

長效50

： 改善NYHA心絞痛分級 明顯改善生活質量參數

13個月無耐藥性產生 終止治療無反跳現象

循征醫學證據第57頁,共81頁，2024年2月25日，星期天ISMN的靜脈劑型第58頁,共81頁，2024年2月25日，星期天對靜脈硝酸酯的特殊要求迅速起效并達到穩態

以便于臨床調整劑量不易引起心動過速

以避免心肌氧耗的增加不易引起低血壓半衰期較短

方便治療方案的調整與其它治療藥物（如肝素）不易發生相互作用第59頁,共81頁，2024年2月25日，星期天ISDNI.V.與ISMNI.V.ISDNISMN清除半衰期30分鐘4-5小時連續注射時很快很長(4-5)有效血藥濃度彈丸式注射不需要如果要快速起效，需要的必要性根據患者情況十分容易因為反應慢，調整不容易

調整劑量第60頁,共81頁，2024年2月25日，星期天5-單硝酸口服制劑同靜脈制劑起效時間的比較第61頁,共81頁，2024年2月25日，星期天2468101214162001005020Concentration(ngml-l)Time(h)InfusionoralinfusionT.TAYLORetal.Biopharmaceutics&DrugDispositionVOL.2,255-263(1981)

ISMN靜脈滴注(4mg/h)起效時間落后于口服(10mg)第62頁,共81頁，2024年2月25日，星期天50020010050201004812162024285R.M.Majoretal.ClinPharmacol.Ther.May1984,35(5):653N=12infusionoralISMN靜脈滴注(8mg/h)起效時間落后于口服(20mg)Concentration(ngml-l)第63頁,共81頁，2024年2月25日，星期天IS-5-MN針劑并不是理想的靜脈硝酸酯藥物起效緩慢4mg/hiv>=I.5小時8mg/hiv>=0.5小時20mg/hiv=20mgpo達穩態時間長,近20小時左右才能達到穩態濃度停止輸液后作用緩慢消失第64頁,共81頁，2024年2月25日，星期天ISMNi.v.的專家評價具有藥動學缺陷，存在潛在的危險性；與ISDNi.v.相比，無優越性；臨床應用少，相關的循征研究少；研究的規模小，科學意義有限。第65頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝

酸

酯

類

藥

物

的

耐

藥

性

耐

藥

性

：有機硝基藥物的血管反應性和抗心絞痛效用迅速減退的現象。第66頁,共81頁，2024年2月25日，星期天

平滑肌細胞內皮細胞硝酸酯NOEDRF=NOGuanylylcyclasecGMP[Ca2+]RelaxationStimulation

血管內皮破壞硝酸酯作用的細胞機理

-SH第67頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物耐藥性的診斷癥狀：運動實驗：血流動力學指標：RAP、PCWP、SVR、血管容積第68頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯耐藥性機理

假性耐藥機理（血管壁以外的因素）RAAS激活ALD增加VAP增加CA增加容量擴張

真性耐藥機理（血管本身的因素）細胞內巰基耗竭有機磷酸酯生物轉化受損靶酶（GC）失活磷酸二酯酶活性增強第69頁,共81頁，2024年2月25日，星期天細胞內耐藥機理示意圖

生物轉化巰基耗竭GTNGDN+NOSH-groups

靶酶失活SNOGC磷酸二酯酶活性增加

cGMP-GTPcGMP-[Ca2+]

第70頁,共81頁，2024年2月25日，星期天血管耐藥發展的非均勻性靜脈、動脈和小動脈的敏感性不同；靜脈比動脈對硝酸酯更容易產生耐藥性；小動脈是否耐藥尚待研究；劑量與耐藥性之間的關系體外：濃度耐藥性體內：劑量耐藥性？第71頁,共81頁，2024年2月25日，星期天氧化應激作用蛋白激酶C的激活硝酸酯藥物耐藥的新概念第72頁,共81頁，2024年2月25日，星期天

硝酸鹽療法

血管緊張素IIARB、ACEI增加內皮/平滑肌血管中層內皮素過氧化物產生表達增加SOD