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文檔簡介
3.4第Ⅰ相的生物轉化(下)phaseⅠbiotransformation二、還原反應(reductions)
1.羰基的還原酮羰基是藥物結構中常見的基團,通常在體內經酮還原酶的作用,生成仲醇。脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下,立體專一性還原生成一個手性羥基,主要是S-構型,即使有其他手性中心存在亦是如此,如降血糖藥乙酸己脲(acetohexamide)經代謝后以生成S-(
)-代謝物為主;鎮痛藥S-(+)-美沙酮(methadone)經代謝后生成3S,6S-
-(
)-美沙醇。acetohexamideS-(
)-代謝物methadone3S,6S-
-(
)-美沙醇
2.硝基的還原芳香族硝基在代謝還原過程中,在CYP450酶系消化道細菌硝基還原酶等酶的催化下,還原生成芳香氨基。還原是一個多步驟過程,其間經歷亞硝基、羥基胺等中間步驟。其硝基還原成亞硝基是厭氧過程,氧氣的存在會抑制還原反應。還原得到的羥基胺毒性大,可致癌和產生細胞毒。
3.偶氮基的還原
偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似,該反應也是在CYP450酶系、NADPH-CYP450還原酶及消化道某些細菌的還原酶的催化下進行的。氧的存在通常也會抑制還原反應的進行。還原中,偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵,最后斷裂形成兩個氨基。
例如,抗潰瘍性結腸炎藥物柳氮磺吡啶(sulfasalazine)在腸中被腸道細菌還原生成磺胺吡啶(sulfapyridine)和5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic)。后兩者均有抗菌作用。sulfasalazinesulfapyridine5-aminosalicylic三、脫鹵素反應(dehalogenation)
許多藥物和化學工業品是含鹵素的烴類,如全身麻醉藥、增塑劑、殺蟲劑、除害劑、阻燃劑及化學溶劑等,這些鹵代烴在體內經歷了各種不同的生物代謝過程。在體內一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結合物排出體外,其余的在體內經氧化脫鹵素反應和還原脫鹵素反應進行代謝。在代謝過程中,鹵代烴生成一些活性的中間體,會和一些組織蛋白質分子反應,產生毒性。氧化脫鹵素反應是許多鹵代烴的常見的代謝途徑。CYP450酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態的偕鹵醇,然后,再消除鹵氫酸得到羰基化合物(醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物)。這一反應需被代謝的分子中至少有一個鹵素和一個
-氫原子。偕三鹵代烴,如三氯甲烷,比相應的偕二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝,生成活性更強的酰氯或羰酰氯中間體,或水解生成無毒的碳酸和氯離子;或和組織中蛋白質分子反應,產生毒性。抗生素氯霉素(chloramphenicol)中的二氯乙酰基側鏈代謝氧化后生成酰氯,能對CYP450酶等中的脫輔基蛋白發生酰化。這是氯霉素產生毒性的原因之一。
四、水解反應(hydrolysis)水解反應是具有酯和酰胺類藥物在體內代謝的主要途徑,如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內代謝生成相應的酸及醇或胺,酯和酰胺的水解反應可以在酯酶和酰胺酶的催化下進行,這些酶主要分布在血液中,其次在肝臟微粒體中、腎臟及其他組織中,也可以在體內酸或堿的催化下進行非酶的水解。體內酯酶水解有時具有一定選擇性,有些水解脂肪族酯基,有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因(cocaine)在體外用人肝臟酶催化水解時,只水解芳香羧酸酯基,不水解脂環羧酸酯基;而在體內正好不同,主要水解脂環羧酸酯基。cocaine
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