最新基于人體成分分析的生活方式干預在非肥胖型多囊卵巢綜合征患者治療作用的初步研究（全文）摘要目的探討生活方式干預對非肥胖型多囊卵巢綜合征（PCOS）患者的治療作用。方法本研究為前瞻性自身前后對照研究，收集2017年5月至2018年3月期間在復旦大學婦產科醫院就診的非肥胖[18.5kg/m2〈體質量指數（BMI）<24.0kg/m2]PCOS患者43例，通過體成分測定結果制定以增肌及或增肌減脂為目標的個體化的飲食和運動生活干預方案。12周后分析患者體成分數據變化與胰島素抵抗及生殖激素改善情況與排卵恢復情況的相關性。結果干預前，43例非肥胖型PCOS患者中，21例體脂率正常，22例（51.2%）體脂率高于正常；17例患者骨骼肌重量標準占比正常（90%~110%），26例（60.5%）骨骼肌重量標準占比低于正常。相關性分析顯示，空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）與患者體脂率呈正相關（r=-0.442，P=0.3;r=0.395，P=0.010），與骨骼肌重量標準占比呈負相關（r=-0.492，P=0.1;r=-0.536，P<0.1）。經12周的生活方式干預后，非肥胖型PCOS患者的體脂率較干預前明顯降低（P<0.1）；骨骼肌標準占比及骨骼肌重量較干預前明顯升高（P<0.1）；HOMA-IR較前明顯降低（P<0.1）；黃體生成素（LH）和總睪酮較干預前均明顯降低（P=0.5，P=0.4）；12周后70%（31例）的患者恢復自發排卵，較治療前明顯升高（P<0.1）。相關性分析顯示，①治療后患者骨骼肌重量標準占比與HOMA-IR呈負相關（r=-0.512,P=0.1），與胰島素曲線下面積呈負相關（r=-0.421，P=0.7）；②治療后患者的體脂率與LH、總睪酮呈正相關（r=0.455,P=0.3；r=0.377，P=0.015）；治療后患者的骨骼肌重量標準占比與治療后總睪酮呈負相關（r=-0.307，P=0.048）；③治療后的LH與治療后HOMA-IR呈正相關（r=0.39,P=0.011）；④回歸性分析顯示，自發排卵的恢復與體質量的下降、骨骼肌標準占比的升高、胰島素曲線下面積的下降密切相關（P=0.016，P=0.4，P=0.3）。結論正常體質量的非肥胖型PCOS患者的胰島素抵抗與其體脂率的增加、骨骼肌重量標準占比的下降密切相關；根據體成分結果制定個體化的生活方式干預（增肌或增肌減脂方案）能增加正常體質量非肥胖型PCOS患者的胰島素敏感性，并降低此類患者的LH、睪酮水平，從而促進患者自發排卵的恢復。多囊卵巢綜合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）是育齡期女性最常見的內分泌及代謝紊亂性疾病之一，臨床表現異質性，可表現為月經紊亂、稀發或無排卵、肥胖、卵巢多囊樣改變，以及多毛、痤瘡等；普遍存在胰島素抵抗（IR），而且研究已表明IR是PCOS的發病中心環節［1］。生活方式干預在治療PCOS的重要性在近二十年來已成為普遍的認識；近年，國內外陸續推出的關于PCOS診療指南并已將生活方式干預列為PCOS的一線治療［2-7］。但迄今為止關于生活方式干預作用的具體措施更多的還停留在超重及肥胖型的PCOS患者，而關于非肥胖PCOS患者生活方式干預的方式及作用尚未見研究報道。基于上述情況，本研究對于非肥胖型PCOS患者的生活干預模式做了前瞻性研究，觀察基于體成分數據制定的生活方式干預對非肥胖型PCOS患者胰島素改善和排卵恢復情況的臨床療效分析。資料與方法研究對象本研究為前瞻性自身前后對照研究，納入2017年5月一2018年3月期間在復旦大學附屬婦產科醫院就診，依托愛丁互聯網連鎖門診上海門診，選擇自愿參加PCOS線上生活方式干預治療的正常體質量非肥胖型PCOS患者。納入標準：①23年鹿特丹標準診斷為PCOS閉經患者；②年齡在19~35歲；③18.5kg/m2《體質量指數（BMI）＜24.0kg/m2;④經3~4個月的基礎體溫監測無自發排卵。排除標準：①先天性腎上腺皮質增生;②庫欣綜合征；③分泌雄激素的腫瘤；④高泌乳素血癥以及甲狀腺功能異常等；⑤最近1個月內使用過服避孕藥伽達英-35）及胰島素增敏劑伽二甲雙胍、吡格列酮）。本研究經愛丁互聯網連鎖門診醫院倫理委員會審批（ChiECRCT-201727）,入選患者已簽署知情同意書。PCOS診斷標準參照23年鹿特丹標準[8]:①無排卵或稀發排卵（月經周期》35d或每年》3個月不排卵）；②高雄激素的臨床表現和（或）雄激素血癥高于實驗室正常值高限；③超聲表現為多囊卵巢，即一側或雙側卵巢，直徑2~9mm的卵泡數為2個，和(或)卵巢體積>10mm3。上述3條中符合2條，即可確診為PCOS。非肥胖參照標準：根據中國人群的體型特征［9］，BMI>24.0kg/m2為超重/肥胖，18.5kg/m2<BMI<24.0kg/m2為正常體質量；本研究非肥胖PCOS患者均為18.5kg/m2<BMI<24.0kg/m2的正常體質量者。研究方法體成分測定：本研究中采用Inbody270體脂儀(韓國拜斯倍斯公司)基于生物電阻抗法對人體的組成成分，如水分、蛋白質、脂肪等進行定量分析，提供身體狀態的基本信息，且其檢測更簡便、易操作，輻射極小，更適合于備孕的女性患者。我們主要測量患者的體成分指標包括體質量、BMI、體脂率、骨骼肌肌肉重量及骨骼肌重量標準占比等。生化指標測定：患者于月經期第2~5日(閉經患者隨時測定)用免疫熒光化學發光法測定血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)及總睪酮；并在禁食8~12h以上，次日清晨采空腹肘靜脈糖耐量檢查(OGTT)及糖負荷下的胰島素釋放試驗(IRT)。IR評價指標：⑴穩態模式評估法胰島素抵抗指數(HOMA-IR)計算公式：空腹胰島素(FINS)(mIU/L)x空腹血糖(FPG)(mmol/L)/22.5。⑵計算糖耐量試驗及胰島素釋放試驗的曲線下：測定空腹血糖及服糖后0.5h、1h、2h、3h血糖和胰島素水平，分別計算葡萄糖曲線下面積(GAUC)[GAUC=(GLU0+GLU180)/2+GLU30+GLU60+GLU120]和胰島素曲線下面積(IAUC)[IAUC=(INS0+INS180)/2+INS30+INS60+INS120]。⑶排卵監測及月經周期控制：干預期間患者需行基礎體溫測定，若見基礎體溫升高0.2~0.3°C3~5d以上，則測定孕酮水平以判斷該月患者是否排卵，若孕酮水平大于5此/L，即為排卵。這些患者在自發排卵恢復前，均在月經周期20d給予補充孕激素(達芙通，荷蘭蘇威制藥有限公司，10mg/d，共14d)，保證月經周期及保護子宮內膜。生活方式干預的隨訪及監督根據患者的體成分分析的結果，將患者進行分類，并進一步為患者個體化指定增肌或增肌減脂方案，患者通過手機端上傳Inbody數據以及相關臨床指標，并將每日基礎體溫、飲食和運動情況進行數據上傳和分析，婦科醫生、營養師和運動教練對患者每日飲食和運動做出及時點評指導，并根據患者的情況，每周對飲食和運動方案進行調整，最終目標體脂率維持在23%左右，骨骼肌標準占比維持在1%以上。統計學方法數據采用SPSS22.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差(Mean±SD)表示，組間比較用配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。回歸分析采用多元線性回歸分析。基本情況43例非肥胖型PCOS基本情況及Inbody體成分測定結果如下。根據患者的體脂率（正常為18%~28%）及骨骼肌標準占比［10］（正常為90%~110%），我們將非肥胖型PCOS患者分為6型，即高體脂正常肌肉型（體脂率＞28%且90%〈骨骼肌重量標準占比《10%）10例、高體脂低肌肉型（體脂率＞28%且骨骼肌重量標準占比＜90%）12例、正常體脂正常肌肉型（18%〈體脂率動8%且90%〈骨骼肌重量標準占比《10%）7例、正常體脂低肌肉型（18%〈體脂率動8%且骨骼肌重量標準占比＜90%）13例、低體脂正常肌肉型（體脂率＜18%且90%〈骨骼肌重量標準占比＜110%）0例、低體脂低肌肉型（體脂率＜18%且骨骼肌重量標準占比＜90%）1例。43例患者中，22例（51.2%）患者體脂率高于正常；26例（60.5%）患者骨骼肌重量標準占比低于正常。由此，我們為這些患者制定了減脂、增肌、增肌減脂，及個別患者增肌增脂或增肌減脂的飲食運動生活方式干預，詳見表1。*1明悻或g的:r君伴AktIk喉】伽睥行的眈賣.承「撤牒TableJUiiMijciiiuatThfitiEiiiifiitzmwi-uIh'M'恥工出|iuliE*nbvilJidiftianriiLitff中岫|^nrpp|?Srdn/謫l&Wl亦*1門孔1%板頃E5r笛站枯完!S.腿俱AH食株整為mtt鏟成出jitThI--vf”flm十in"#/&?f>>li>-Lh.^1-fi^fthlmuMik嚀幃i<^1lfliULlM.!W域岫ft.f；JtLl：l;ft.^'^=r47卅A.肝匕借斷ic瞄曲聘脂，rtimTvpr甬irn*ni**曠5nwlnrrnhuithi隼mplTfw&i*.匚?ir,.ImrnJinirHwl.!>iliirlukr|(pi|iK4>(mdimmi-*"muvlfnHilMIriLLufc-Frilriihl屆日卜.而|就|ihrtnvrinEiF!Il希伸彌||項?1恨中?街黠內聳L心由ikl話度.罰護知卻H(-iilnvllaw-r/iknMnuI-ismai|￡Fli*.njl'k而誼*U?n如?Ml-Lilralu-llfflHJhIIH9KHlU|rinmiiialIbkS3CalkRtilurl、nriif!cpimilildlmuwl*Il.材Kfll肌iw中#rj崩阪圳憤siniLAJWVl方姑町TnIi^h.lintllirwiurliHit-irfELjitnirfil"*miij>-lrir,mi：liIii|；Ii"I|lij：L|hAilsHikiiHnr.ii^r:mi?lrmnlrmlir-i-qiifllMlIIhidl￡p||仲網Htl'HYiT尸畋d{<1kl虹|rHlH￥乩停肉芋?由京爭J?陽w餌上靖臼妮k明脅福%用棟靖PI-理爐（甄肉111|h-idnnnaalmuvlr[fi|i!rlri3nnliiri1llun-iih-c1-iiri<-i*i.3riii-r-ilit.milM;ia1riJ-i*inrarii-M-nitLal?i*iiIin.'inAi111西|>|hahkC||*hlfh中日卻如iniib^apnH^輸瞄菰mm,揭&憎饒fe.441Hf]9.JtffiSKf.1HAr癱握謹圳偏械酬叫為l:,*非詁底Tt/以IHUM'lrHu*1iM'Imt->ilikrrrnirdiLa!1?1>.mqFl-lr,nirirn'iii^ik"*'iiiaulihi*lMjii1kumrrjw.iu**-1r_mlrrt^ih-|anMnn.EjI?-?!Himbn上況匕學r^arurn-jlhcnrrraw9111干預前非肥胖型PCOS患者體成分與糖代謝及生殖激素的相關性分析生活方式干預前，我們將非肥胖PCOS患者的體成分與IR相關指標及性激素相關指標進行相關性分析，結果顯示：體脂率與FINS、HOMA-IR呈正相關（r=0.442,P=0.3;r=0.395,P=0.010），與FPG、LH、FSH及總睪酮水平無相關性（P>0.05）；骨骼肌重量標準占比與FINS.HOMA-IR呈負相關（r=-0.492,P=0.1;r=-0.536,P<0.1）；另外，骨骼肌重量標準占比與LH水平呈負相關（r=-0.577,P<0.1），與FPG、FSH及總睪酮水平無相關性（P>0.05）。干預前后非肥胖型PCOS患者體成分指標變化情況經12周的飲食運動生活干預后，比較患者干預前后體成分基本指標變化情況，結果顯示干預后患者的BMI和體脂率、脂肪重量較干預前明顯降低，而骨骼肌重量、骨骼肌標準占比則明顯升高，差異均有統計學意義（P均<0.1）（表2）。A2「陶描說#聰腳中1張好盟&'體成分實但鞘i心M=r.1[L±SU3Tuhk2-ClwnMi』鬲id?-wniL&Iw幃in-^iihiljl'lrrGh'sil:MBc'iun'ibrEL/zrlrinLmrnlttwi.1rtfrAj[tTibrIjfp-liIririLmi'iiRKHiiUIr-bJiJurpmJ*vaJue*除臉fit心曾收52JH16O5珥也即4?7I4-5(1.1住或Ut播教〔ki/nr11Hotlyulm?inUfi2?3fli2JZIfJ31IJ0^.827<01FE￥fIEjMidwuinE1ii*lii|iHJC2dOJUO.lUiCiJJ14t?lUl$2忡嶙霍t*）Jsailm砌幣1*kf｝折rip-inrrfliil“用心NfF.S?<0.1Ifit班住iHlM1uri.lH1HArrrtfilmmwlrnI心HE50.J2r2.2l4225-<0.901fitffii帆Eijl由It#)J^Umrljnl頑hi日"靜命山1.if4虬mi#?43的m碩舛由r二1取』!jb吁Hze割7，>i?dtiiini~干預前后非肥胖型PCOS患者糖代謝指標變化情況經12周的飲食運動生活干預后，非肥胖型PCOS患者的GAUC、IAUC、HOMA-IR較干預前明顯降低（P=0.1、P=0.9、P<0.1）（表3）。A3||.聘陽戰我:源盛片Fffi莉岳棲贛&儡部走舶出￡事\1頃成卯）TaMfJMhl匚wE*1叫1胃蟲】斷shmIgiTi柵kiii*rL"nlinnill叩仆另HjthiFUTmfrtliK-1ifr'-JiliIriral-rnrriliainlii**ii』l>l：riHiimriiliMdiiiiliirpfflFinluir01物岫￡下而甑「HlirgfgiFipktth*ranrZMI15.27珂聽3gn.ooi孰￡%前曲我下姑f!!Inmli加.miumkrihrrunr24S.4O±IOH.^2J37IIIMW㈱*泰抵恥若WWiHLWH1.6210.71j.isys-hrcosw好弟品*Mi^Filr:1^1rTiirrtai'TiE*vri*licrwv;in-^Trulrmiw干預前后非肥胖型PCOS患者生殖激素指標變化情況經12周的飲食運動生活干預后，比較患者干預前后生殖激素變化情況，結果顯示，患者LH及總睪酮均明顯降低，差異均有統計學意義（P=0.5、P=0.4）（表4）。Inblc46iifr?-|iFH?iliiT'hvrhwinniw"jJpjlirnBit|m-|urr^iimIjfhTml-i-nriisinn1Irrri制沖1rp'fiirrihrliftinlriiTFiiiisFl\hrrIhrlifT-lylrinIrrVnllHstlp(jftPiftF^rwUR刖祖軻就甫FNUIUI1fi+2t23Jm浦1也0l792n.婦3也咋4廈甫ihimu]1.91^91V.3I14.S82.9920.(105如十陽rri"XglO.S-liC.173舊瀏O.OCM非肥胖型PCOS患者體成分變化與糖代謝指標變化的相關性分析干預前后的體成分變化與糖代謝指標變化相關性分析顯示，干預后骨骼肌重量標準占比的變化與HOMA-IR、IUAC的變化呈負相關（分別r=-0.512,P=0.1；r=-0.421，P=0.7），而干預后體脂率的變化與HOMA-IR、IUAC的變化無相關性（分別P=0.057，P=0.823）。非肥胖型PCOS患者體成分與生殖激素的相關性分析干預前后的體成分與性激素指標的相關性分析顯示，干預后體脂率與lh、總睪酮呈正相關（分別r=0.455，P=0.3；r=0.377，P=0.015），而干預后骨骼肌標準占比與TT呈負相關（r=-0.307,P=0.048）。另外，治療后的LH與治療后HOMA-IR呈正相關（r=0.39，P=0.011）。非肥胖型PCOS患者治療前后排卵恢復情況治療前，43例非肥胖型PCOS患者經3~4個月監測基礎體溫證實無自發排卵，若月經20d基礎體溫未上升，用地屈孕酮10mg/d，共14d保護子宮內膜；經治療后，43例非肥胖型PCOS患者繼續監測基礎體溫，發現生活方式干預4周時，2例患者恢復自發排卵，干預8周時，共有16例患者恢復自發排卵，干預12周時，共有31位患者恢復排卵。影響非肥胖型PCOS患者恢復自發排卵的相關性因素分析通過逐步后退回歸分析，進一步篩選影響非肥胖型PCOS恢復自發排卵的因素，表5結果顯示排卵的恢復與體質量的下降、骨骼肌標準占比的上升、胰島素曲線下面積的下降有關（P=0.016、P=0.4、P=0.3）。賤§踮珀I巨更』f淺fid可iLilublc5\liil|i]j|ili>iM.irJiiiiikiiT111*1'ini'saiiivh.hi-'-iiIh^"Is(LOS|杠JSIM1rrfil麗呼艾供NdE井isid，*kJt浪Shi.lift?vn>lurPmjlue眼56546In浦50490.95745o.ruftttffiULfffMAMliJilrwliod*ikrkulntinfllmiWlbOl30.57歸20;OG4血lIlN嫉F血粗.打加uaikf血t'unL'^4胃hir(J.0L&23I1U.DLI13S9J457U.HSft|lt]性FArraiirtJtfdit*runeCif9nniJliri11.1211J丘oroimuxtunO.OOJ兇件％成事utn.1407439-m柜心〕世,PM冶示券?希明黑疏念帖Villi'：]MkiibIiIFK吧TMlmn*討論生活方式干預治療非肥胖型PCOS患者的現狀及目前存在的問題近年來多個PCOS的臨床指南中均明確指出，生活方式干預應作為PCOS的一線治療方案，并明確指出，生活方式干預可有效改善超重或肥胖PCOS患者健康相關的生命質量。但多個共識中的生活方式干預主要針對超重/肥胖型的減重，對非肥胖型PCOS患者尚缺乏成熟的建議。比如，在2012年歐洲人類生殖學會(ESHERE)/美國生殖醫學會(ASRM)發布的PCOS共識⑵及2013年美國內分泌學會PCOS診療指南［3］中提到“生活方式干預能否改善正常體質量非肥胖型PCOS患者的癥狀，尚缺乏足夠的證據”。隨后，在2014年英國皇家婦產科協會(RCOG)發布的PCOS長期管理共識［4］、2016年PCOS無排卵性管理指南［5］及2018年ACOG發布的PCOS指南⑹及中國PCOS診治指南［7］中均建議體質量非肥胖型PCOS患者(BMI<25kg/m2)進行生活方式干預以“不增重，低卡路里飲食及運動”為主。盡管在這些指南中已補充了對體質量非肥胖型PCOS生活方式干預的建議，但也僅停留在“不增重”的基礎上。除此之外，近年的RCT研究也顯示，二甲雙胍治療體質量非肥胖型PCOS患者3~6個月療效不明顯［11］,而且生活方式干預較藥物(胰島素增敏劑)改善IR更有效并持久［12］。因而，有關“生活方式干預在治療體質量非肥胖型PCOS中的合理應用”是亟待要解決的難題；需要闡明體質量非肥胖型PCOS患者IR的體成分機制，及提出科學的具體的生活方式干預方案。基于患者體成分數據制定的個體化生活方式干預在非肥胖型PCOS的治療作用我們的研究中采用Inbody檢測儀，獲得正常體質量非肥胖型PCOS患者的脂肪重量、體脂率及骨骼肌重量標準占比，并按照患者的體成分特征制定出個體化的生活方式（飲食和運動）干預的具體方案（表1），結果顯示3個月的生活方式干預使患者骨骼肌重量標準占比明顯增加，同時患者的胰島素敏感性及雄激素較前明顯下降，且大部分患者恢復了自發排卵，以上結果均提示，以患者體成分數據制定的個體化生活方式干預在治療非肥胖PCOS中有顯著療效。生活方式干預在治療非肥胖PCOS中的療效機理我們的臨床資料提示，43例非肥胖PCOS患者中37例（約90%）存在IR，體成分分析結果顯示：骨骼肌標準占比降低及體脂率增加是非肥胖PCOS的體成分特征；進一步分析顯示，非肥胖PCOS患者中體脂肪的重量是在正常范圍，但由于該類患者骨骼肌重量明顯降低，而造成了非肥胖PCOS患者的體脂率的相對增加，這是不同于肥胖型PCOS體脂率的絕對增加。進行生活方式干預前，非肥胖PCOS患者IR的發生與其體脂