2022乳腺癌腫瘤標志物臨床應用（全文）乳腺癌精準治療臨床應用標志物乳腺癌精準治療臨床應用標志物主要包括:TNM分期臨床分型循環腫瘤細胞和循環腫瘤DNA乳腺癌易感基因檢測程序性細胞死亡配體1下面分別簡介：一、TNM分期：為制定臨床治療決策提供科學依據。二、臨床分型基于ER、PR、HER2及Ki67的臨床分型：LuminalA型、LuminalB型(HER2陰性)、LuminalB型(HER2陽性)、HER2陽性、三陰性。PAM50分子分型PAM50分子分型是通過檢測乳腺腫瘤組織中55個基因的表達水平對乳腺癌進行分子分型：管腔A(LuminalA)型、管腔B(LuminalB)型、HER2富集(HER2-enriched)型基底細胞（Basal-lik）型。復旦四分型：復旦邵志敏團隊根據4個免疫組化指標（AR、CD8、FOXC1、DCLK1）對三陰性乳腺癌進一步分型：免疫調節型（IM）、腔面雄激素受體型（LAR）、基底樣免疫抑制型（BLIS）、間質型（MES）三、循環腫瘤細胞和循環腫瘤DNA專家建議將CTC（循環腫瘤細胞）納入cM0（i+）分期，早期乳腺癌患者外周血CTC>1個提示預后不良。ctDNA可用于監測早期乳腺癌MRD以評估復發風險，根據ctDNA特定突變可指導無法獲取腫瘤組織的晚期乳腺癌患者匹配相應的治療。四、乳腺癌易感基因檢測乳腺癌易感基因（BRCA）包括BRCA1和BRCA2，分別位于17號染色體及13號染色體，是常見的抑癌基因。為了評估遺傳風險，建議對相關高風險人群進行遺傳咨詢及胚系BRCA1/2基因檢測°HER2陰性乳腺癌患者建議行BRCA1/2基因胚系突變檢測，以確定PARP抑制劑治療的優勢人群。五、程序性細胞死亡配體1乳腺癌中PD-1/PD-L1抑制劑作為最重要的免疫檢查點抑制劑已經改變了三陰性乳腺癌的新輔助和晚期治療實踐。PD-L1陽性晚期三陰性乳腺癌患者一線可以考慮PD-1抑制劑聯合化療方案，早期有高危因素的三陰性乳腺癌也可考慮采用PD-1抑制劑聯合化療方案進行新輔助治療。早期乳腺癌精準治療臨床應用標志物一、新輔助治療標志物1.新輔助化療標志物目前常用的新輔助化療后病理評估系統還有Miller-PayneMP）系統、RCB系統、Sataloff系統和AJCCypTNM分期等。其中，我國常用MP系統。該系統將治療前的空芯針穿刺標本與治療后的手術標本進行比較，主要針對新輔助化療后乳腺原發灶殘余腫瘤的細胞豐富程度進行評估，分為G1~G5共5級，其中G1級浸潤癌細胞數量總體未減少，G2級癌細胞減少不超過30%，G3級癌細胞減少介于30%~90%，G4級癌細胞減少超過90%，G5級無浸潤癌細胞（允許導管原位癌存在）。2新輔助內分泌治療預后指數P024試驗的轉化研究發現新輔助內分泌治療后的T分期、N分期、Ki67水平和ER狀態等4個指標與長期生存顯著相關，進一步通過多因素分析賦予這4個參數不同權重后建立綜合評分系統并命名為新輔助內分泌預后指數（PEPI）二、輔助內分泌治療標志物STEPP評分：亞群治療效果模式圖（STEPP）評分是基于SOFT和TEXT前瞻性試驗數據開發的可有效評估絕經前乳腺癌復發風險的復合評分工具，其中STEPP評分＞1.42分為中高復發風險患者，建議強化內分泌治療。CTS5評分臨床治療5年后風險評分（CTS5）適于評估5年輔助內分泌治療結束后的復發風險。可使用CTS5評分篩選高危患者，且這部分人群需要延長內分泌治療；CTS5評分為低風險的人群（＜4.35分），晚期DR風險很低，這部分人群不需要將輔助內分泌治療延長至10年。BCI乳腺癌指數（BCI）是一個以RT-PCR為基礎的多基因檢測方法，主要用于預測ER+、淋巴結陰性乳腺癌的遠處復發風險。PAM50RORPAM50復發風險評分系統（PAM50ROR）是基于PAM50檢測乳腺癌相關基因的表達量，可對術后10年內的復發概率進行評分，其分值為0~1分。三、輔助化療標志物OncotypeDx:OncotypeDx（乳腺癌21基因檢測）是由美國GenomicHealth公司研發，通過復發風險評分（RS）助HR+/HER2-早期乳腺癌患者的預后評估并指導化療決策OncotypeDx檢測的N0期患者，當RS<11分時可考慮豁免化療；當RS為11~25分時需根據月經情況進行判斷；>50歲的患者可考慮豁免化療，但當RS>26分時建議化療。OncotypeDx檢測的N1期患者，當RS<26分時需根據月經情況進行判斷，絕經前患者在內分泌治療基礎上加用化療可以降低遠處復發率，但無法排除是否受化療產生的卵巢抑制作用影響；絕經后患者可考慮豁免化療，但當RS>26分時建議輔助化療聯合內分泌治療。MammaPrint:MammaPrint（乳腺癌70基因檢測）是通過比較5年內發生遠處轉移與未發生遠處轉移患者的基因表達差異篩選出70個目標基因。MamaPrint檢測可將早期乳腺癌區分為高復發風險和低復發風險人群，同時可以避免中等風險的不確定性，其中HR+/HER2-、淋巴結1~3枚陽性、臨床判定為高復發風險的患者可應用MamaPrint再次檢測，評估為低風險的患者可考慮豁免化療。RecurIndex:RecurIndex（28基因檢測）是基于亞洲人群的多基因檢測工具，包含18個核心基因、10個輔助基因的檢測，并聯合6個臨床病理因素預測患者的局部復發及遠處轉移風險。RecurIndex可以區分具有不同不良預后的N1期乳腺癌患者.RecurIndex可指導乳腺癌患者輔助放療方案的選擇，低復發風險患者建議減免放療，高復發風險患者建議放療。EPclinEndoPredict:是基于評估12基因的基因預后評分，與臨床指標（腫瘤大小及淋巴結狀態等）整合為EPclin風險評分系統.EPclin評分可用于區分高復發乳腺癌患者，且高危患者需行術后輔助化療聯合內分泌治療。四、基于標志物的早期乳腺癌輔助治療策略晚期乳腺癌精準治療臨床應用標志物基于標志物的PARP抑制劑靶向治療同源重組修復缺陷：（HRR）是DNA雙鏈斷裂（DSB）的首選修復方式。HRD作為泛癌種生物標志物評估PARP抑制劑在臨床應用中還處于起始階段，目前臨床上主要通過檢測基因組瘢痕或HRR基因突變間接評估HRD狀態，但用于評估HRD狀態的確切生物標志物尚無統一標準。乳腺癌HRD檢測和臨床應用的標準化仍任重而道遠，但其應用前景值得期待。基于標志物的內分泌治療ESR1突變ER有ERa和ERP兩種亞型，其中ESR1是編碼ERa蛋白的基因。分析ESR1基因突變狀態對指導乳腺癌臨床精準治療具有重要意義。綜合現有證據，ESR1突變是ER+乳腺癌繼發性耐藥的重要機制之一，也是預后不良的指標，而攜帶ESR1突變的患者仍可能從氟維司群或聯合CDK4/6抑制劑治療方案中獲益.PIK3CA突變PI3K通路包括PIK3CA、AKT1和PTEN等基因，是HR+乳腺癌中最常見的突變通路，該通路過度活化與內分泌治療耐藥高度相關。PIK3CA基因突變可作為預測ER+乳腺癌PI3Ka特異性抑制劑阿培利司療效的敏感性標志物。現行PCR檢測方法可覆蓋大部分PIK3CA突變形式，故建議采用經認證的試劑和平臺常規對復發/轉移性乳腺癌患者開展檢測；NGS檢測可能不會改變臨床實踐，但會提供更多的患者基因信息，可以為后續治療方案的選擇提供參考，因此應積極探索NGS在包含PIK3CA、ESR1、HER2等多基因聯合檢測中的規范應用.FGFR1擴增成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1）是FGFR家族中的重要一員，是一類有自身磷酸化活性的酪氨酸激酶受體，參與細胞生長分化.FGFR1過表達與乳腺癌不良預后和內分泌治療耐藥密切相關，FGFR1抑制劑聯合內分泌治療的臨床研究目前正在進行，有望為HR+合并FGFR1過表達患者提供更有效的治療手段.其他標志物CDK4/6抑制劑應用逐漸增多，探討其潛在的療效預測分子標志物成為熱點之一。CDK4/6抑制劑改善了HR+乳腺癌患者的預后，但是并非所有患者均對CDK4/6抑制劑有反應，且部分對CDK4/6抑制劑敏感的患者也可能產生獲得性耐藥。CCNE1高表達、Rb缺失、TK活性等在預測CDK4/6抑制劑療效中具有潛在價值，但仍需進一步驗證。基于標志物的靶向治療HER2異質性:HER2過表達是乳腺癌預后及預測靶向治療療效的重要標志物，25%~30%的乳腺癌患者HER2基因擴增和過表達，這也預示著較差的臨床預后。HER2低表達：HER2低表達是HER2異質性的表現之一，在HR+/HER2-及三陰性乳腺癌患者中均存在HER2低表達患者群體。ERBB2基因突變：約4%的乳腺癌患存HER2（ERBB2）基因擴增性變異，其中點突變發生率最高，為2.0%~2.4%。HER2是腫瘤增殖、侵襲的重要驅動，除HER2基因擴增外，HER2異質性、HER2低表達、ERBB2點突變均可影響乳腺癌患者預后及抗HER2治療反應。以T-DXd為代表的新一代抗HER2ADC藥物有望對抗HER2低表達和異質性難題。此外，采用泛HER酪氨酸激酶抑制劑，如來那替尼、吡咯替尼可能部分逆轉HER2點突變介導的耐藥.EGFR/HER3/HER4過表達EGFR/HER3過表達與乳腺癌患者不良預后呈正相關，也與曲妥珠單抗耐藥相關，EGFR/HER3/HER4的療效預測價值還需更大樣本的研究證實。PI3K/AKT/PTEN通路活化：PIK3CA/AKT1/PTEN通路即PAM通路，主要包括PI3K、AKT、mTOR等3個靶點。PIK3CA/AKT1/PTEN通路不僅在HR+乳腺癌患者中易變異，在三陰性乳腺癌中也常見PTEN缺失等，因此AKT抑制劑等靶向治療聯合化療在三陰性乳腺癌中仍需進一步確認其療效和最佳獲益人群。基于標志物的免疫治療PD-L1表達：PD-L1可作為免疫檢查點抑制劑療效預測指標之一。腫瘤浸潤淋巴結細胞表達腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）是一類單核免疫細胞，是影響腫瘤免疫微環境的重要組成部分，目前常用免疫組化或免疫熒光技術檢測腫瘤組織中的TILs。腫瘤突變負荷：腫瘤突變負荷（