多發性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是一種漿細胞異常增生的惡性腫瘤。MM患者血栓栓塞事件發生率明顯高于其他實體瘤，且血栓的發展影響患者預后及遠期生存率。MM患者血栓的形成原因除了包括疾病本身的合并癥、瘤細胞因素，相關治療藥物也是一個重要的因素。因此了解骨髓瘤患者血栓形成相關機制及預防非常重要。多發性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是一種漿細胞異常增生的惡性腫瘤，以骨髓中異常漿細胞惡性增生，血清及尿液中出現單克隆免疫球蛋白，正常免疫球蛋白受到抑制以及溶骨病變為特征。近年來，血栓性疾病每年發病率在腫瘤患者中占0.5%，一般人群中占0.1%，腫瘤患者血栓形成的危險性比正常人上升5倍。研究表明骨髓瘤患者血栓的發生率高達10%～15%，且隨著治療中新藥物的應用，血栓發生率會進一步升高。除了一些遺傳和獲得性因素，如凝血因子Ⅴ(factorⅤ，FⅤ)的Leiden基因突變、手術、制動、高齡、腫瘤等血栓形成的高危因素外，MM患者血栓形成的獨特機制包括疾病本身所導致的高黏滯血癥、血清中某些凝血因子的改變、蛋白C系統的異常、治療相關血栓以及單核苷酸多態性等。盡管MM患者血栓的發生率很高，且血栓形成和發展是影響骨髓瘤患者預后的危險因素之一，但對其總的生存率影響不大，這與實體瘤不同。因此，了解骨髓瘤患者血栓的發生機制以及在骨髓瘤患者中預防血栓的形成是必要的，尤其是在治療中聯合地塞米松的患者應引起重視。MM患者血栓形成的可能機制1.1高黏血癥與血栓M蛋白是漿細胞或B淋巴細胞單克隆惡性增生所產生的一種大量的異常免疫球蛋白，其本質是一種異常免疫球蛋白或免疫球蛋白的片段。MM患者產生大量的M蛋白與血液中紅細胞黏合成網絡，使血液黏度增高，因血液黏稠度增加又易發生血栓栓塞，最終出現高黏滯血癥的臨床表現，如出血、血栓形成，視力下降、突發性意識障礙或其他中樞神經紊亂等。高黏滯血癥最多見于巨球蛋白血癥，其次為MM，主要由M蛋白質量濃度、分子形式和聚合狀態等決定，易產生高黏滯血癥臨床表現的MM類型依次為IgM＞IgA＞IgG。1.2凝血因子異常與血栓一些獲得性的凝血因子異常，如組織因子(tissuefactor，TF)、凝血因子Ⅷ(coagulationfactorⅧ，FⅧ)、血雷那度胺、硼替佐米可明顯提高MM患者治療反應率，聯合地塞米松使用，會進一步增強其破壞骨髓瘤細胞的作用。但血栓事件的發生已被視為這些方案最嚴重的合并癥之一。沙利度胺作為一種免疫調節劑，通過抑制血管的生成來誘導MM細胞凋亡或抑制其生長，在其發揮抗血管新生的同時可使γ-干擾素(interferon-γ，INF-γ)和白介素－2(interleukin-2，IL-2)質量濃度升高，而前者可使血管內皮的血栓形成活性增高。一項Meta分析結果表明，沙利度胺、地塞米松及兩者聯合增加VTE的風險分別為2.6、2.8及8.0倍。雷那度胺是一種類似沙利度胺的免疫調節劑。它通過調節分泌IL-2、IL-6、INF-γ的細胞信號轉導抑制因子1(suppressorsofcytokinesignaling1，SCOS1)的表達，以及使骨髓微環境中已經失調的核因子κB受體活化因子配體(receptoractivatorfornuclearfac-tor-κBligand，ＲANKL)與骨保護素(osteoprotegerin，OPA)的比例恢復正常和抑制MM患者細胞中的黏附分子，如整合素α8(integrinalpha-8，ITGα-8)、細胞黏附分子2(intercellularadhesionmolecule2，ICAM2)的表達發揮作用這或許是MM患者單獨使用雷那度胺時血栓的發生率較低的原因。一項對于難治/復發MM患者的多中心研究顯示單用雷那度胺的血栓事件發生率為4.5%，而當其聯合地塞米松時血栓事件發生率會明顯上升，原因可能是由于藥物間相互作用，或藥物對骨髓瘤細胞的聚集作用以及對靜脈血管內皮的作用，使血栓形成增加。硼替佐米作為一種蛋白酶體抑制劑用于MM患者，目前的報道顯示，其血栓事件的發生率是較低，硼替佐米VTE的發生率＜5%。一項實驗研究表明PSMC1基因缺陷的小鼠的巨核細胞在體外培養后不能產生血小板。Nayak等在小鼠的研究中發現，當正常小鼠的頸動脈受到光化學刺激后，硼替佐米可延長其形成血栓的時間，且可以使多種細胞表達轉錄因子Kruppel樣因子(Kruppel-likefactor2，KLF-2)增加，從而來延長血栓形成的時間。這些研究解釋了應用硼替佐米VTE發生率較低的可能原因。1.5其他血栓形成的可能機制纖溶和抗纖溶系統異常也可能導致血栓的發生。研究顯示MM患者血漿中IL-6、C反應蛋白(Cre-actionprotein，CＲP)和纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogenactivatorinhibitor1，PAI-1)以及凝血酶激活的纖溶抑制物(thrombin-activatablefibrinolysisin-hibitor，TAFI)質量濃度明顯升高。Balcik等發現新確診的MM患者血漿中TAFI質量濃度與血清白蛋白和血紅蛋白質量濃度呈負相關，與β2微球蛋白質量濃度和疾病的分期呈正相關。單核苷酸多態性(singlenucleotidepolymorphisms，SNP)也可以影響凝血功能，Dir等發現MM患者中攜帶血管內皮細胞C受體(endothelialproteinCreceptor，EPCＲ)4678G/C基因的血栓發生率降低。MM患者并發血栓的防治MM患者容易合并血栓，尤其當沙利度胺或雷利度胺聯合地塞米松或蒽環類藥物治療后，血栓形成風險明顯增加。因此能夠準確評估MM患者血栓形成的危險因素，及時予以抗凝從而預防血栓形成顯得尤為重要。目前臨床上應用比較廣泛的有阿司匹林、低相對分子質量肝素、華法林等。一項659例以沙利度胺為治療基礎的MM患者的研究顯示，除老年人外，使用阿司匹林、華法林或低分子肝素，對減少嚴重的血栓栓塞事件的發生、急性心肌梗死和猝死的發生率沒有明顯差異;在老年組，華法林的效果較低分子肝素差。目前對抗凝藥物選擇及劑量尚無統一標準，國際MM工作組建議:對于無或有1個VTE危險因素的MM患者口服阿司匹林預防，對于危險因素≥2的，應使用低相對分子質量肝素或足量華法林(2.