2013年，癌癥基因組圖譜(thecancergenomeatlas,TCGA)項目錄組和蛋白質組)及生物信息學分析的子宮內膜癌(endometrialcarcinoma,EC)分子分型[1]。2020年，第5版WHO女性生殖器2023年國際婦產科聯盟(InternationalFeandObstetrics,FIGO)分期[3]建議，所有的EC患者均應完善分期，將FIGO分期I~Ⅱ期中的p53異常(p53abn)型患者升分期為Ⅱe2期POHEmut型EC,腫瘤局限于子宮體，伴或不伴子宮溺侵犯，無論LVS程度或病臨床上推廣使用的其實是WHO于2020年推出的簡化版替代性EC分子分型方案。對上述兩套分型體系術語的內涵解讀和相關闡釋見表2。本文在隨后的論述中采用WHO的命名系統，并將就其應用過程中所發布時間通過Sanger.NCS測序和免疫組化檢測，通過Sanger.NCS測序和免疫組化檢測，標酶e的校正功能域發生了突變.作為替代性分型指標。占所有EC的7噪左右，預后最好pS3異常(p53alm)型：通過免疫組化技術檢出g5常染色模式或測序技木檢出TP53基因非同義突變，作為替代性分型指標。古所有EC的15%左右，預后最差NSMP型：如果未檢測出POLE基因的突變，MMR蛋白的表達缺失和p53蛋白的異常表達或TP53基因突變，均缺陷型有相當重疊miRNA)+中基化組+蛋白質組的多組學檢圈，獲POLE超夾變(POLE-ultramutated)型：腫瘤的基因組具有超高突變賴率(>正常組織的100倍)。驅動性遺傳學變MSI-H型：DNA的錯配修復功能出現缺陷，導致匱衛星位CNH型(聚液樣):腫瘤的基因組中出現了多個基國擴增，即轉貝數增高，病理類型主要為漿液性府；TP53基因的突變率非常高。占所有EC的20%左右，預后最差CNL型(內膜樣):基因組的突變頓率和拷貝數均沒有顯著POLE突變型是EC分子分型中最引人矚目的分子亞型。該分子亞型占整體EC的5.6%~12.0%,以異常高的腫瘤突變負荷(tumormutationburden,TMB;通常≥100個突變/Mb)、特征性突變特點(包括高頻率的C>A和T>G替換、低頻率的C>G替換以及插入或缺失改變)增強的免疫反應和良好的臨床預后(無疾病進展生存率為92%~100%)為特征[4]。與其他3種分子亞型相比，POLE突變型患者更年輕(平均58.6歲)、體重指數更低(平均27.2kg/m2)、FIGO分期更早(93.7%的患者為I期)[4]。對于POLE突變型患者臨床預后特征的理解，需要特別和核酸外切酶結構域，對DNA復制過程中的校對功能至關重要[5]。制過程中無法及時執行錯配校對功能時,腫瘤細胞的基因組會在細胞增殖過程中積累大量的復制錯誤，從而表現為超過正常細胞(通常<10分型中只有在腫瘤中檢出位于POLE基因核酸外切酶結構域(第9~14外顯子)的致病性突變，才能被診斷為POLE突變型[6]。目前，尚無可識別POLE突變型的免疫組化標志物，2020年WHO女性生殖器官腫瘤分類[2]推薦使用二代測序(next-generationsequencing,NGS)、Sanger測序(即一代測序)或涵蓋5個熱點突變型EC的突變特征以及在此基礎上由León-Castillo等[51建立的F367S、L424I、M295R、P436R、M444K和D368Y位點在內的11高的TMB(通常>正常細胞10~100倍以上的突變頻率)會產生許多疫反應[7]。成為生長分裂不受控制的惡性增殖細胞的遺傳學變異)通常只有3~5產生有毒蛋白、導致腫瘤細胞功能障礙等)促進腫瘤細胞死亡[7]。最好的分子亞型[3]。2023年FIGO分期因此將I~Ⅱ期中的POLE其良善的生物學行為形成鮮明對比,約50%的POLE突變型EC具有高3%~6%的EC存在MMR)缺陷各種組合方式的多重分子特征[5]。其中，約1/3的POLE突變型具有TP53基因突變(多為亞克隆性)。在這些腫瘤中，TP53該類EC患者的表型多樣,具有與Lynch綜合征或家族性腺瘤性息肉病重疊的腫瘤譜系，被定義為聚合酶校對相關性息肉病(polymeraseDNA的錯誤序列無法得到及時修復，基因組會因此積累較高的TMB(通常≥10個突變/Mb)。臨床實踐中常通過以下兩種方法獲知DMMR機制出現了缺陷：(1)使用免疫組化檢測4種最常見的MMR復合物核心蛋白(包括MLH1、PMS2、MSH2和MSH6蛋白)的表達情況，一旦出現其中任何1種及以上MMR蛋白的表達缺失，即可推測MMR復合物出現了功能缺陷，并把具有此種蛋白缺陷特征的患多個微衛星位點序列的長度,如果這些序列的長度發生了超出閾值的變化，同樣可反映機體的DNAMMR功能出現了障礙，并把具有此種分MSI)。上述兩種方法均得到了相關指南和共識的推薦,前者反映MMR蛋白在腫瘤細胞內的定位和表達水平，后者反映MMR功能缺陷引起的基因組DNA復制錯誤的累積程度。鑒于第1種方法快捷、廉價，與第2種方法的吻合度>90%故多把免疫組化作為臨床檢測DNAMMR15%～20%的EC為MMR缺陷型，該亞型患者總體上具有中等程度的預后，并因較高的TMB和較多的腫瘤性抗原適合免疫治療。需要特別指出的是，MMR缺陷型EC的生物學行為MMR缺陷表型的分子遺傳學機制復雜多樣，大致可以分為甲基化相關MMR缺陷型EC的1/3。見表3。表3MMR缺陷型EC的遺傳學機制及臨床病理特征甲基化相關體細胞MLHI基因啟動子高甲基化常見.散發性，約占MMR缺隋型EC的70%胚系MLH1基因啟動子甲基化少見，僅占Lynrh綜合征相關性EC的1作-2%,常為原發性，偶然發生甲基化，多在桑椎胚價段的重編程過程中被去除，子代中不遺傳，因此親屬少數想者的甲基化為維發性(如繼發于MLHT上游基因LRRHP2的大片段致病EPCAM基因3'端(拿鄰MSH2基因)缺少見，僅占Lynch綜合征相關性EC的3%。此類患者多發生結直腸臨，EC中極少常見，約占MMR缺陷型EC的1/3,占Lymh綜合征的95%以上，表現為Lynch綜合研究顯示甲基化相關MMR缺陷型EC患者年齡較大、腫瘤分期較晚、腫瘤體積較大、病理分級更高、肌層浸潤更深、淋巴脈管間隙浸潤(lymphaticvascularspaceinfiltrNSMP)型EC的復發率均很低(3%~5%)。但在FIGO分期Ⅲ~IV期復發率(近50%)均高于NSMP型。由于復發腫瘤不太可能通過進一斷療法的臨床反應[16]。使用NGS技術檢測MSI或微衛星穩定性(microsatellitestability,設計原理不同，對于某些機制(如MSH6基因突變者則是由MLH1基因啟動子甲基化或Lynch綜合征所致的MMR缺陷MLH1基因啟動子甲基化以及MMR蛋白的免疫組化表達模式等進行TCGA分子分型(表2)中，在排除POLE超突變型和MSI-H型后，依據體細胞的拷貝數變異情況，EC被進一步分為高拷貝型兩種分子亞型[1]。由于CNH型EC的分子遺傳學特征是TP53基因的高頻突變(>90%)、組織學特征是漿液性癌的形態表現(94%),因此，被定義為CNH型(漿液樣)。TCGA建議，在使用NGS技術檢測TP53基因突變時，應覆蓋其所有的外顯子區及鄰近的剪切位點，后續研究發現免疫組化檢測p53蛋白表達異常是DNA測序檢測TP53優點[17]。基于此，WHO替代性EC分子分型方案推薦在臨床實踐臨床實踐應用中的難點和重點[18]。3%~5%的EC患者為多重分子分表4免疫組化檢測的EC患者p53蛋白著色模式的判讀及臨床病理意義常常是在其他重要的驅動基因(如POLE和MMR基因)突基因突變導致截短蛋白失去入核的信號肽而無法人核，堆積于細胞質中53重白的結構和功能與TP53基國突變或變異之間關系復雜，過免疫組化檢測進行準確評估，此時需要DN注：“該類突變往往具有多重分子表型；EC表示子宮內模癌；等。雖然p53異常型只占EC的15%,但卻占EC死亡患者的50%~70%,是4種分子亞型中預后最差的。2023年FIGO分期將解剖和組織學分比較,行輔助放化療患者的5年無進展生存率《分別為36.2%和58.6%;P=0.021)和5年總生存率(分別為41.8%和64.9%;P=0.049)均在90.4%的p53異常型子宮內膜漿液性癌中存在由ERBB2基因擴增所在p53異常型EC患者中，BRCA1/2基因的胚系突變率為6.3%(26/413)[22],并有DNA損傷和聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly約47%的p53異常型EC患者存在磷酸酰肌醇3激酶催化亞基α蛋白(mTOR)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(Akt)抑被歸入NSMP型。國外數據顯示，NSMP型在所有EC中的占比為30.2%~47.4%[25],在子宮內膜樣癌中的占比為38.5%~63.5%[4];但我國的相關數據卻分別為>70%和>80%(本研究組的未發表數據)。由于NSMP型占比高且分子特征和預后均具有高度異質性，因此，需1.正確理解NSMP型的臨床適用性。2013年的TCGA分子分型研究分型原則，中腎樣癌、胃腸型黏液腺癌和SMAREC分子分型體系的局限性。不能簡單地認為，所有被歸入NSMP病理報告中明確注釋其生物學行為的特殊性盡可能避免臨床醫師的誤2.NSMP型EC的風險再分層研究。Momeni-Boroujeni等[26]將體細胞突變和拷貝數變異作為NSMP型EC的再分層參數，并將該分子亞型進一步分為以下3類：聚類-1,以PTEN和PIK3R1基因突變為15%~24%的子宮內膜樣癌中可檢出KRAS基因突變[27]。Asami等[28]指出，在NSMP型EC患者中，KRAS基因+ARID1A基因野生型、KRAS基因野生型+ARID1A基因突變型)。Ledinek等[291指出，CTNNB1基因突變可見于26%~52%的NSMPJamieson等[31]對