單基因突變的類型與遺傳模式提 綱?

單基因遺傳病的概念及分類?

單基因病傳遞方式及再發風險?

單基因病基因診斷智力低下綜合征家系19942005遺傳知識與遺傳咨詢遺傳知識與遺傳咨詢?遺傳知識與遺傳咨詢1829

Q/E3622

D/H?EH是致病突變還是多態？變異改變蛋白質結構？變異改變的氨基酸在進化中的保守性變異是否出現在正常人群？功能研究是致病突變還是多態？變異改變蛋白質結構？?變異改變的氨基酸在進化中的保守性?變異是否出現在正常人群？功能研究遺傳分析法排除？遺傳知識與遺傳咨詢1829

Q/E3622

D/H?EHEHQQDD單基因病概念及分類遺傳病主要類型?單基因遺傳病?

染色體病?

多基因病?

線粒體遺傳病?

體細胞遺傳病單基因病定義及類型Achondroplasia(MIM

100800)ⅡⅢ12?

由單個基因突變引起；?

按孟德爾方式遺傳Ⅰ1231單基因病概念及分類單基因病定義及類型?

常染色體顯性遺傳病?

常染色體隱性遺傳病?X連鎖顯性遺傳病?

X連鎖隱性遺傳病?

Y連鎖遺傳病單基因病概念及分類正常男性正常女性患者性別不明死亡患者死亡個體異卵雙生同卵雙生婚配近親婚配同胞不育Ⅰ Ⅱ世代編號1、2、3個體編號雙生?系譜（家系圖）X-連鎖攜帶者攜帶者先證者Ⅰ12ⅡⅢ113223 4356系譜（家系圖）單基因病概念及分類常染色體顯性遺傳病－遺傳特點及再發風險?

致病基因在常染色體上；?

致病基因為顯性基因；?

基因型與表型對應關系A－突變等位基因；

a-正常等位基因AA－患者；

Aa-患者；

aa-正常傳遞方式及再發風險常染色體顯性遺傳病－完全顯性?

基因型與表型對應關系A－突變等位基因；

a-正常等位基因AA－患者；

Aa-患者；

aa-正常ⅠⅡⅢ112341 2 3 455689傳遞方式及再發風險AA患者？AaAa2AaAaAa

6aa

7aa常染色體顯性遺傳病－完全顯性ⅠⅡ11223456Ⅲ1 2 3 4 5 6 7 8 9?

III6與正常男性婚配：Aa

X

aa

子女發病風險為1／2；?

III7與正常男性婚配：aa

X

aa

子女發病風險同群體發病率傳遞方式及再發風險常染色體顯性遺傳病－不完全顯性?基因型與表型對應關系：A－突變等位基因；

a-正常等位基因AA－重型患者；

Aa-輕型患者；

aa-正常AaAaaaAAAa傳遞方式及再發風險常染色體顯性遺傳病－不規則顯性（不完全外顯）?基因型與表型對應關系：A－突變等位基因；

a-正常等位基因AA－患者；

Aa-患者或正常；

aa-正常外顯率（％）＝患病雜合子／全部雜合子ⅠⅡⅢⅣ211113445傳遞方式及再發風險AaAa

2Aa

3aa

4Aa/aa

3A2a/aaAa

2常染色體顯性遺傳病－不規則顯性（不完全外顯）2ⅠⅡⅢⅣ2211133441 2 3 4 5?

IV1與正常女性婚配：子代風險＝?×外顯率(90%)?

IV3與正常女性婚配：傳遞方式及再發風險IV3基因型Aaaa前概率條件概率1/21-90％聯合概率后概率1/21?×（1-90％） ?×11/20 1/21/20

＋1/2＝1/111/20

＋1/2＝10/11常染色體顯性遺傳病－不規則顯性（不完全外顯）傳遞方式及再發風險子代風險＝1/11×1/2×90％＝9/220常染色體顯性遺傳病－不規則顯性（不完全外顯）2ⅠⅡⅢⅣ2211133441 2 3 4 5?

IV1與正常女性婚配：子代風險＝?×外顯率(90%)?

IV3與正常女性婚配：9/220；如果第一個孩子患病，下個孩子的再發風險？傳遞方式及再發風險常染色體顯性遺傳病－共顯性?

基因型與表型對應關系：IA－產生A抗原；

IB-產生B抗原；i-不產生A/B抗原IAIB－AB型表型基因型A BIA

IA IB

IBIA

i IB

iABIA

IBOii傳遞方式及再發風險常染色體顯性遺傳病－延遲顯性? 攜帶突變基因的個體到一定年齡才發病ⅠⅡⅢ1122341 2 3 4565 6789傳遞方式及再發風險常染色體隱性遺傳病－遺傳特點及再發風險?

致病基因在常染色體上；?

致病基因為隱性基因；?

基因型與表型對應關系A－正常等位基因；

a-突變等位基因AA－正常；

Aa-攜帶者；

aa-患者傳遞方式及再發風險常染色體隱性遺傳病－遺傳特點及再發風險21Ⅳ6522123ⅢⅡⅠ3傳遞方式及再發風險aaAa

3Aa

4Aa

1Aa4Aa/AAAa/AA1Aa/AA常染色體隱性遺傳病－遺傳特點及再發風險①AA×

AA②AA×

Aa③Aa×

Aa？？?

患病一般不會患病一般不會患病？傳遞方式及再發風險常染色體隱性遺傳病－遺傳特點及再發風險①AA×

aa②Aa×

aa③aa×

aa？？100％患病100%攜帶者?患病？傳遞方式及再發風險重點和難點是確定正常個體的基因型X連鎖顯性遺傳病－遺傳特點及再發風險?

致病基因在X染色體上；?

致病基因為顯性基因；?

女性患者多于男性患者；?

基因型與表型對應關系XH－突變等位基因；

Xh-正常等位基因傳遞方式及再發風險X連鎖顯性遺傳病－遺傳特點及再發風險基因型表型XHYXhYXH

XHXH

XhXh

Xh純合子患者雜合子患者，癥狀較輕正常男性女性患病正常傳遞方式及再發風險X連鎖顯性遺傳病－遺傳特點及再發風險ⅣⅢⅠⅡ?

女性患者與正常男性婚配：子代風險＝??

男性患者與正常女性婚配：所有女兒都患病，兒子均正常傳遞方式及再發風險XH

XhXHYX連鎖隱性遺傳病－遺傳特點及再發風險?

致病基因在X染色體上；?

致病基因為隱性基因；?

基因型與表型對應關系：XH－正常等位基因；

Xh-突變等位基因傳遞方式及再發風險X連鎖隱性遺傳病－遺傳特點及再發風險基因型表型XHYXhYXH

XHXH

XhXh

Xh正常女性攜帶者女性患者男性女性正常患病傳遞方式及再發風險X連鎖隱性遺傳病－遺傳特點及再發風險ⅣⅢⅡⅠ傳遞方式及再發風險XH

XhXH

XhXH

XhXhYXhYXhYX連鎖隱性遺傳病－遺傳特點及再發風險XAXA×

XAY一般不會患病？XAXa×

XAY？兒子：?患病；女兒：?攜帶者傳遞方式及再發風險重點和難點是確定正常女性的基因型Y連鎖隱性遺傳病－遺傳特點及再發風險?

致病基因在Y染色體上ⅠⅡⅢ1221123453564傳遞方式及再發風險技術路線家系調查及臨床分析確定是否為已知基因突變檢測確定是否為導致疾病的突變基因診斷與產前診斷致病基因定位候選基因突變檢測確定是否為導致疾病的突變基因診斷與產前診斷是否基因診斷遺傳性并多指（synpolydactyly，SPD基因診斷家系調查ⅠⅡⅢⅣⅤ121234561 2 345671 2 34891289 10

11

12

13

141556 710

1112

131434基因診斷臨床表型特征基因診斷家系臨床特點先天性發病；嚴重程度不同，家系中患者有表現度差異；手部畸形嚴重，影響手部功能；主要表現為3/4指完全并指，4/5趾并趾并伴有多趾；X線檢查有并多指（趾）表現；呈常染色體顯性遺傳。基因診斷臨床分型根據典型的臨床特征及放射線檢查和系譜分析結果，可以確診此家系患者為Ⅱ型并指，SPD1型，A4亞型基因診斷遺傳異質性同一種疾病由不同致病基因引起遺傳性并多指（趾）：

目前已知存在3個位點2q31， HOXD13 (最常見類型）22q13.31, FBLN114q11-q12基因診斷首先將HOXD13基因作為候選基因在候選基因的兩側選取緊密連鎖的多態位點D2S1238和D2S1245進行連鎖分析D2S1238MD2S1245基因診斷11D2d1D2d1d1d1D2D

d2

1d1d1d1d1d1D d2 1d d1 1D d2 1d1d1d1D d2 1d1d1連鎖分析基因診斷11D1d1D2d1d1d1D2D

d2

1d1d2d1d1d1D d2 1d d1 1D d2 1d1d1d1D d2 1d1d1LOD

Score

:

>

+3

連鎖；<

-2

排除連鎖基因診斷D2S1245聚丙烯酰胺凝膠電泳結果基因診斷D2S1238聚丙烯酰胺凝膠電泳結果突變分析插入27bp第14和15位丙氨酸殘基之間插入9個丙氨酸殘基（15－24）基因診斷單體型圖基因診斷SPD大家系中的一個核心小家系基因診斷核心家系D2S1238位點變性聚丙烯酰胺凝膠電泳圖Ⅲ1 Ⅱ2 Ⅱ1 Ⅱ3 Ⅰ2 Ⅰ1？基因診斷核心家系D2S1245位點變性聚丙烯酰胺凝膠電泳圖Ⅲ1 Ⅱ2 Ⅱ1 Ⅱ3 Ⅰ2 Ⅰ1？基因診斷單倍型分析結果基因診斷超聲產前診斷結果基因診斷新生兒出生后手足圖片基因診斷?...VMA21c.164-6T>GchangeinIntron

2TT

GT

GT

GTT

TGG自嗜性肌病產前診斷基因診斷GG/T患者攜帶者基因診斷家系中正常人家系中患者家系中攜帶者基因診斷引物1測序結果引物2測序結果引物1測序結果引物2測序結果羊水細胞測序結果?...VMA21c.164-6T>GchangeinIntron

2TT

GT

GT

GTT

TGGT基因診斷?... VMA21c.164-6T>GchangeinIntron

2DXS1073T1T

G3

2T

G1

2T

G1

2T2T

T1

3G2G2T1基因診斷基因診斷基因診斷基因診斷基因診斷基因診斷基因診斷遺傳性痙攣性截癱(HSP)一組以雙下肢進行性肌無力、肌張力增高和剪刀步態為特征的具有顯著遺傳和臨床異質性的綜合征。HSP的主要病理改變為脊髓中皮質脊髓束的軸索變性和脫髓鞘。可分為單純型和復雜型遺傳方式：AD,

AR,

XR基因診斷HSP已定位和發現的致病基因基因診斷名稱基因定位致病基因遺傳方式臨床特征SPG1Xq28L1CAMXR復雜型SPG2Xq22PLP1XR復雜型SPG3A14q12-q21ATL1AD單純型SPG42q22SPASTAD單純型SPG58q21.3CYP7B1AR單純型SPG615q11-q12NIPA1AD單純型SPG716q24.3SPG7AR復雜型SPG88q24KIAA0196AD單純型SPG1012q13KIF5AAD復雜型SPG1115q21.1SPG11AR復雜型已發現的HSP致病基因及臨床特征名稱基因定位致病基因遺傳方式臨床特征SPG132q24-34HSPD1AD單純型SPG1514q24.1ZFYVE26AR復雜型SPG1711q12-q14BSCL2AD復雜型SPG2013q12.3SPG20AR復雜型SPG2115q21-22SPG21AR復雜型SPG22Xq13.2SLC16A2XR復雜型SPG312p12REEP1AD單純型SPG3516q23.1FA2HAR單純型SPG3919p13.3NTEAR復雜型SPG487p22.1KIAA0415AR復雜型已發現的HSP致病基因及臨床特征山東威海一HSP家系基因診斷舉例基因診斷在SPG4第15外顯子檢測到一14bp的缺失c.1630-1643delTACTCAGGAAGTGA，p.tyr544profsX28基因診斷山東威海一HSP家系基因診斷舉例基因診斷HSP山東青島家系基因診斷基因診斷排除已知位點基因診斷基因診斷基因診斷致病基因定位到3q24-26上的

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cM

區域基因診斷致病基因候選區域基因診斷c.339T→GS113RSLC33A1基因突變分析基因診斷突變與疾病表型共分離基因診斷突變蛋白結構預測正常突變SLC33A1

突變導致AD-HSPS113突變位點在進化上的保守性分析基因診斷突變與疾病共分離突變不出現在正常對照突變導致蛋白質結構改變突變氨基酸在進化中高度保守抑制斑馬魚基因表達導致表型異常人類野生型基因能拯救斑馬魚異常人類突變型不能拯救斑馬魚異常抑制斑馬魚基因影響運動神經生長SLC33A1基因突變導致