第二十一章抗心律失常藥Antiarrhythmics

概述心律失常〔arrhythmia):心臟沖動形成和傳導異常所致心動節律和頻率的異常。正常心律：竇性心律(頻率：60~100次/分)規那么(每2個心動周期間隔時間均等)異于正常——過快或過慢或不規那么〔心肌興奮沖動形成異常和/沖動傳導異常〕心律失常分類

緩慢型(<60次/分)竇性心動過緩、傳導阻滯分I、II、III度傳導阻滯治療藥物：

阿托品、異丙腎上腺素快速型(>100次/分〕房性早搏、心動過速、心房撲動、心房纖顫、陣發性室上性心動過速室性早搏、室性心動過速、心室顫抖。抗心律失常藥治療

抗心律失常藥的作用特點1、藥物與作用部位：

(1)作用于細胞膜離子通道:

阻滯Na+通道：奎尼丁;輕度阻滯Na+通道，主要促k+外流：利多卡因等;阻滯Ca++通道：維拉帕米(異搏定);(2)拮抗心臟的交感效應:β受體阻滯藥：普萘洛爾(心得安)。

2、要有高度的選擇性:要求既治療心律失常,又不影響正常的心臟起搏、傳導系統;3、但是,選擇性是相對的,劑量過大時,可導致藥源性心律失常;4、酸中毒、低血鉀、心肌缺血時，治療量也可誘發心律失常。

因此，要正確、合理使用抗心律失常藥，必須掌握心臟電生理特征、心律失常發生機制和藥物作用機制。1.心肌細胞膜電位2.快反響和慢反響電活動3.膜反響性與傳導速度4.有效不應期一、正常心肌電生理第一節、心律失常的電生理學根底一、心肌細胞膜電位靜息電位〔RP〕：是指安靜狀態下心肌細胞膜兩側的電位差，一般是外正內負。膜內較膜外-90mv(心室肌、蒲氏纖維)

膜“外正內負〞約-90mv，其形成主要是膜內外離子濃度差，和各種離子通透性不同而產生的；此期與k+離子外流，Na+Ca++緩慢內流有密切關系。RapidinwardNa+current(INa)

0INaMembraneNa+/K+ATPaseNa+

K+2

ICaSlowinwardCa++currentICa4

3OutwardK+currents(IKur;IKr;IKs;IK1)

動作電位〔actionpotential,AP〕是指一個閾上刺激作用于心肌組織可引起一個擴布性的去極化膜電位波動。1OutwardK+currents

ITo心室肌細胞AP的形成機制：

0期：刺激↓RP↓↓閾電位↓激活快Na+通道↓Na+再生式內流↓Na+平衡電位〔0期〕快Na+通道(INa)：-70mV激活，-55mV失活，持續1-２ms，特異性強(只對Na+通透)，阻斷劑(TTX)，激活劑(苯妥因鈉)。

0期按任意鍵顯示動畫21期：快Na+通道失活+激活Ito通道↓K+一過性外流↓快速復極化〔1期〕1期Na+K+按任意鍵顯示動畫22期：O期去極達-40mV時已激活慢Ca2+通道+激活IK通道↓Ca2+緩慢內流與K+外流處于平衡狀態↓緩慢復極化〔2期=平臺期〕慢Ca2+通道：激活與失活比Na+通道慢，特異性不高：Ca2+〔53%〕、Na+〔27%〕、K+〔20%〕都通透，阻斷劑：Mn2+和多種Ca2+阻斷劑〔異搏定〕。2期Na+K+Ca2+K+按任意鍵顯示動畫23期：慢Ca2+通道失活+IK通道通透性↑↓K+再生式外流↓快速復極化至RP水平〔3期〕4期:因膜內[Na+]和[Ca2+]升高,而膜外[K+]升高→激活離子泵→泵出Na+和Ca2+,泵入K+→恢復正常離子分布。3期Na+K+Ca2+K+K+○泵按任意鍵顯示動畫2○泵3期.動作電位時程(actionpotentialduration,APD)

指0相—3相末的時間，為膜電位恢復所需時間,其長短與膜對K+的通透性有關

SA結細胞膜電位(mV)0-50200msecIfor起搏電流Ca2+

通道K+

通道竇房結細胞AP的形成竇房結AP：分0,3,4三個時期，

無1期和2期。電位形成機制

0期：當4期自動去極化到達閾電位→激活慢鈣通道〔Ica-L型〕→Ca2+內流Ca2+Ca2+0期閾電位零電位按任意鍵顯示動畫1、23期：慢鈣通道〔Ica-L型〕漸失活+激活鉀通道〔IK〕→Ca2+內流↓+K+遞減性外流〔因鉀通道的失活K+呈遞減性外流〕K+Ca2+3期按任意鍵顯示動畫1、24期：K+遞減性外流+Na+遞增性內流〔If〕+Ca2+內流〔Ica-T型鈣通道激活〕→緩慢自動去極化K+具“自我〞啟動→“自我〞開展→“自我〞終止的離子流現象。Na+Ca2+4期按任意鍵顯示動畫1、2心臟的電位是每個心肌細胞在瞬時間電位的矢量和，所謂矢量，即指有大小和方向。心電圖記錄的是心肌除、復極過程中總的電位變化反映在左右兩心房的去極化過程

代表左右兩心室去極化過程的電位變化

反映心室復極〔心室肌細胞3期復極〕過程中的電位變化房室傳導時間

代表心室開始興奮去極到完全復極到靜息狀態的時間

代表心室各局部心肌細胞均處于動作電位的平臺期心電圖

心肌細胞的動作電位表現為兩種形式：心房肌、心室肌和浦肯野纖維的去極化，由Na+內流所致，去極迅速，傳導速度快，靜息電位高〔-80～-95mV〕，屬快反響細胞，其動作電位稱為快反響電位。竇房結、房室結和有病變的快反響細胞的去極，由Ca2+內流所致，去極速度慢，傳導速度也慢，靜息電位低〔-40～-70mV〕，屬慢反響細胞，其動作電位稱為慢反響電位。二.快反響和慢反響電活動快反應電活動慢反應電活動分布心房肌、心室肌、浦氏纖維竇房結、房室結靜息電位大、穩定小、不穩定除極速度快，0相上升快，振幅大慢，0相上升慢，振幅小傳導速度快，不易傳導阻滯慢，易傳導阻滯0相除極離子Na+內流Ca2+內流

膜反響性：決定傳導速度的重要因素。

動作電位0相除極化速率(Vmax)決定傳導性；

一般膜電位〔負值〕大，0相上升速度快、振幅大，傳導速度就快；反之那么傳導減慢。

膜反響性是指不同的膜電位水平與其所激發的0相最大上升速率(Vmax)之間的關系藥物可以通過增高或降低膜反響性，進而影響傳導速度。V/s膜反響曲線300-100-65正常600奎尼丁-80三.膜反響性和傳導速度

四、有效不應期復極過程中膜電位恢復到-60至-50mV時，細胞才對刺激發生可擴布的動作電位。從除極開始到這以前的一段時間即為有效不應期〔ERP，effectiverefractoryperiod〕，它反映鈉通道恢復有效開放所需的最短時間。原因：是這段時間內膜電位絕對值太低，Na+通道完全失活，或剛剛開始復活，但還遠遠沒有恢復到可以被激活的備用狀態的緣故絕對不應期ARP：

0相—-55mv，復極化初始階段，心肌細胞對任何刺激都不引起反響。

有效不應期ERP：

0相—-60mv,膜電位復極至-60mV時，強刺激可使膜局部去極化，但不能傳播為全面去極化的AP。

它反映鈉通道恢復有效開放所需的最短時間。

相對不應期RRP：過了有效不應期〔-60mv〕到復極大局部完成〔-80mv〕，特別大的閾上刺激可產生動作電位。此期內，期前沖動所引起的收縮稱過早搏動。1230ARPERPAPD020-20-40-60-80-100ERP與APD的關系〔1〕二者同向關系，ERP在APD內，假設APD延長那么ERP延長。

〔2〕“ERP相對延長〞指APD和ERP均縮短，但APD縮短更顯著，即ERP/APD比值增加。

在一個APD中，ERP的比值增大，就不易發生快速型心律失常。二、心律失常發生的電生理機制沖動形成異常自律性異常后除極與觸發活動沖動傳導異常傳導阻滯折返〔一〕沖動形成障礙1、沖動形成異常--自律性增高：病因：電解質紊亂〔高血鈣、低血鉀〕、藥物中毒交感神經活性增加，竇房結功能降低等.后果：異常自律性增高向周圍組織擴布發生心律失常。自律性增高影響因素：(1)最大舒張電位水平(2)自動除極的速度(3)閾電位水平4期自動去極化的速度加快1/15/202429最大舒張電位與閾電位的距離：①閾電位下降；②最大舒張電位變小

1/15/2024301.沖動形成異常〔2〕后除極與觸發活動后除極(afterdepolarization)：在一個動作電位中繼0相除極后所發生的除極，其頻率較快，振幅較小，呈振蕩性波動，膜電位不穩定，容易引起異常沖動發放，這稱為觸發活動(triggeredactivity)。根據后除極發生的時間不同，可將其分為早后除極〔earlyafterdepolarization,EAD)和遲后除極(delayedafterdepolarization,DAD).早后除極〔earlyafter-depolarization.EAD〕發生在完全復極之前的2或3時相中，主要是由于Ca2+內流增多所引起的。由APD過度延長引起。誘發因素：延長APD的因素如藥物，胞外低鉀.早后除極所觸發心律失常是Q-T間期延長并發生惡性心律失常〔尖端扭轉型心動過速〕常見。鈣拮抗-抑制鈣內流，消除心律失常利多卡因-促進K+外向電流防止發生早后除極早后除極mVt(s)23早后除極遲后除極：〔delayedafter-depolarization.DAD〕發生在完全復極之后的4相中，是細胞內Ca2+過多，誘發短暫Na+內流所致。誘發因素：強心苷中毒，心肌缺氧，細胞外高鈣.鈣拮抗劑療效較好。遲后除極mVt(s)44遲后除極2.沖動傳導異常

〔1〕單向性傳導障礙：包括傳導減慢、傳導阻滯，如房室結傳導或房室束支傳導阻滯。由于房室傳導主要由副交感神經控制，因此，一些房室傳導阻滯可采用阿托品糾正。〔2〕折返沖動(reentry)折返沖動(reentry)是引發快速型心律失常的重要機制.折返是指一個沖動下傳后，又順著另一環型通路折回，并可再次興奮原已興奮過的心肌。A21正常沖動傳導B單向阻滯區21單向阻滯和折返浦氏纖維末梢正常沖動傳導、單向阻滯和折返形成正常沖動傳導ABC折返沖動的形成機制ABC促成折返的形成因素①心肌組織在解剖上存在環形傳導通路；②在環形通路的某一點上形成單向傳導阻滯，使該方向的傳導中止，但在另一個方向上，沖動仍能繼續傳導；③回路傳導的時間足夠長，逆行的沖動不會進入單向阻滯區的不應期；④鄰近心肌組織ERP長短不一。沖動的折返途徑可能限定在非常小的心肌組織區域，如房室結或鄰近心肌，也可發生在包括心房或心室壁的大局部區域。單個折返—早搏；連續折返—心動過速、撲動；多個微型折返—顫抖。Ventricularprematurebeat〔室性早搏〕Atrialflutter〔心房撲動〕Atrialfibrillation〔心房顫抖〕Ventricularfibrillation〔心室纖顫〕心律失常的發生離子通道功能亢進或低下，其原因是由于通道基因突變使蛋白質結構發生改變，造成細胞膜通道蛋白表達減少有關.目前第一個被肯定由基因缺陷引起的心肌復極異常的疾病，Q-T間期延長綜合征〔longQTsyndrome,LQTS〕是由基因缺陷引起復極化異常的心肌細胞離子通道疾病，表現為心電圖Q-T間期延長出現尖端扭轉型室性心動過速并發生暈厥及猝死.3.離子通道基因突變導致心律失常第二節、抗心律失常藥物的根本作用機制和分類降低自律性減少后除極消除折返降低自律性

促進3相K+外流---增加最大舒張電位--使其遠離閾電位---自律性↓抑制快反響細胞4相Na+內流---降低4相去極速率---自律性↓抑制慢反響細胞4相Ca2+內流---降低4相去極速率----自律性↓2、減少后除極與觸發活動減少早后除極的發生促進或加速復極;抑制早后除極的內向離子流〔Ca2+)—鈣拮抗劑.減少遲后除極所致的觸發活動與細胞內Ca2+過多和短暫Na+內流有關，因此鈣拮抗藥和鈉通道阻滯藥對之有效3.改變膜反響性而改變傳導性，終止或消除折返沖動1、↑膜反響性，↑傳導，取消單向傳導阻滯，終止折返.2、↓膜反響性，減慢傳導〔β-R拮抗劑、鈣通道阻滯藥〕，變單向阻滯為雙向阻滯而終止折返。AB單向阻滯的消除〔利多卡因、苯妥因鈉〕雙向阻滯（奎尼丁）AB4.延長不應期,終止及防止折返的發生

1〕延長ERP及APD〔但延長ERP更顯著〕

APD↑

3相K+的外流↓復極減慢

ERP↑

2〕縮短ERP及APD〔但縮短APD更顯著〕

APD↓

3相K+的外流↑復極加快

ERP↓

但↓APD>↓ERP所以相對延長ERP

3〕或使ERP的長短趨向均一

三抗心律失常藥分類(四)Ⅳ類：鈣通道阻滯藥：阻滯L型鈣通道而抑制Ca2+內流，代表性藥物藥維拉帕米。(五)其他類：腺苷、地高辛、硫酸鎂適度阻滯鈉通道，降低動作電位0相上升速率，不同程度抑制心肌細胞膜K+、Ca2+通透性，延長復極過程。

源于茜草科植物金雞納樹皮中的生物堿，為抗瘧藥奎寧〔左旋〕的光學異構體〔右旋〕，二者作用相似，但奎尼丁對心臟作用較奎寧強5-10倍，故用于抗心律失常。奎尼丁〔Guinidine〕

本品為金雞鈉樹皮的生物堿，是奎寧的右旋體奎尼丁藥理作用根本作用：阻Na+內流>阻K+外流；(1)主要阻滯激活狀態的Na+通道，并使通道復活減慢；(2)還能阻滯K+通道和Ca2+通道。(3)對植物神經的作用：阻斷M-膽堿受體、阻斷外周血管α-受體作用因此,顯著抑制異位起搏活動和除極化組織的傳導性、興奮性，并延長除極化組織的不應期。藥理作用1、降低自律性〔快反響細胞〕：對浦肯野纖維作用最強，抑制4相Na+內流，降低浦氏纖維，心房肌和心室肌自律性；2、減慢傳導〔快反響細胞〕：用奎尼丁后，因阻滯Na+內流，使得0相除極速度和幅度降低，降低膜反響性；使單阻→雙阻，取消折返；3、絕對延長ERP阻滯3相K+外流，3相復極減慢，延長復極化過程；絕對延長APD及ERP。奎尼丁(quinidine)奎尼丁對心肌動作電位、心電圖及ERP/APD比值的影響01234

200-20-40-60-80-100A

動作電位時相QSTB相應的心電圖RERPCERP/APD比值APD降低膜反應性延長ERP、APD延長Q-T間期QRS波加寬：給藥前：給藥后奎尼丁(quinidine)體內過程吸收：口服吸收良好，生物利用度約80%分布：血漿蛋白結合率80%代謝：肝內代謝，代謝產物仍有活性排泄：腎排出奎尼丁(quinidine)臨床應用為廣譜抗心律失常藥物，適用于房撲、房顫、室上性和室性心律失常也是重要的轉復心律后，防止復發的藥物之一。不良反響1.胃腸道反響：常見2.金雞納反響：久用3.心臟毒性：較為嚴重-心律失常、奎尼丁暈厥4.低血壓平安范圍小，不良反響多，臨床已少用。

頭痛、頭暈惡心、腹瀉耳鳴、視力模糊意識喪失四肢抽搐呼吸抑制室顫1、奎尼丁與地高辛合用:奎尼丁使腎對地高辛的去除率降低，從而抑制地高辛的排泄，增強地高辛的血藥濃度;2、與抗凝藥合用:可競爭與血漿蛋白的結合率，可增加雙香豆素、華法林的游離藥物濃度，使抗凝作用大大增強，甚至誘發出血；3、與苯巴比妥合用:苯巴比妥類肝藥酶誘導劑能加速奎尼丁在肝中的代謝。

藥物互相作用藥理作用對心肌的直接作用與奎尼丁相似，但無明顯阻斷M-膽堿受體或α-受體作用臨床應用臨床主要用于室性心律失常,靜注給藥適用搶救危急病人；不良反響胃腸道反響、心臟毒性、過敏反響長期應用可能產生全身性紅斑狼瘡樣病癥〔10%-20%〕〔二〕ⅠB類藥物：利多卡因、苯妥因鈉、美西律

電生理特點：1、輕度阻Na+內流,促K+外流2、相對延長ERP3、頻率依賴性,浦氏纖維對其敏感→只對室性心律失常有效〔窄譜〕利多卡因〔Lidocaine〕藥理作用1、降低自律性〔↓4相坡度，↓浦氏纖維自律性〕2、改善傳導性：①細胞外K+低時促K+外流致超極化→加快傳導→消除折返②心肌梗死區能減慢傳導→消除折返高濃度時或細胞外高K+減慢傳導3、ERP相對延長相對延長ERP

3相K+外流↑，復極加快，APD縮短，ERP縮短，但縮短APD>ERP，所以相對延長ERP，期前興奮↓

利多卡因對心肌AP、心電圖及ERP/APD比值的影響ERP/APD比值01234

200-20-40-60-80-100動作電位時相QST相應心電圖Q-T↓RERPAPD普肯耶細胞AB心室肌變單向為雙向傳導阻滯心肌缺血---減慢傳導普肯耶細胞AB心室肌消除單向傳導阻滯低血鉀---加快傳導利多卡因體內過程：首關消除明顯，常靜脈給藥臨床應用室性心律失常〔首選藥〕，特別是急性心肌梗死所致室性心律失常。強心苷中毒引起的室性心動過速和室顫。不良反響：CNS病癥：眩暈、頭痛、嗜睡、運動失調、感覺異常等，過量可致呼吸抑制；Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯者禁用。苯妥英鈉〔PhenytoinSodium〕細胞膜-90mv鈉鉀泵Na+K+美西律〔mexiletine〕特點：可口服，F=90%,t1/2為12h藥理作用：作用與利多卡因相似臨床作用

室性心律失常,特別是心梗后急性室性心律失常，常用于維持利多卡因的療效。〔三〕ⅠC類藥物：重度阻滯Na+通道

氟卡尼、恩卡尼、普羅帕酮普羅帕酮〔propafenone〕

與普萘洛爾化學結構相似，具有弱的β-受體拮抗作用和鈣通道阻斷作用藥理作用自律性：降低浦肯野細胞的自律性傳導性：減慢心房、心室、浦肯野纖維的傳導性APD和ERP：延長普羅帕酮〔propafenone〕特點：1、本類藥物的鈉通道阻滯作用強，對心肌的自律性及傳導性均有較強的抑制作用，明顯延長ERP，2、它們對室上性和室性心律失常均有效。但臨床研究說明，本類藥物致心律失常作用明顯，可明顯增加心肌梗死后病人的死亡率，故除普羅帕酮在我國仍可用于嚴重的室性及室上性心律失常外，其它藥少用〔氟卡尼為美國為限制使用藥，恩卡尼已停止生產〕。同類藥物：氟卡尼〔Flecainide〕藥理作用二、Ⅱ類藥——β腎上腺素受體阻斷藥普萘洛爾〔Propranolol〕〔心得安〕競爭性阻斷β受體，抑制β受體激活所介導的心臟反響抑制Na＋內流，具有膜穩定作用普萘洛爾〔心得安,propranolol〕自律性：降低竇房結、心房傳導纖維及浦肯野纖維的自律性傳導速度：膜穩定型，0相除極速率↓→傳導速度↓APD和ERP:延長房室結ERP普萘洛爾〔心得安,propranolol〕臨床應用室上性心律失常：如竇性心動過速(首選藥)、房顫、房撲及陣發性室上性心動過速；特別是交感神經興奮性過高，甲亢等引起的竇速效果更好;室性心動過速：室早、室速〔運動、情緒波動所致〕禁忌癥：

(1)心動過緩、重度房室傳導阻滯者;(2)心功能不全、支氣管哮喘(

2受體)病人；

(3)有使用依賴性，突然停藥，可產生反跳現象；

(4)長期應用對脂質、糖代謝有不良影響，高血脂、高血糖的病人不能用。普萘洛爾〔心得安,propranolol〕

β1受體阻斷藥:美托洛爾三、Ⅲ類藥—延長動作電位時程藥藥理作用■抑制多種離子通道：K+〔主〕、Na+、Ca2+通道；■阻斷、β受體1、自律性↓：竇房結、浦肯野纖維2、傳導↓：房室結、浦肯野纖維〔Na+、K+通道〕3、APD和ERP↑：心房和浦肯野纖〔阻K+通道〕4、阻斷、受體〔非競爭性〕，松弛血管平滑肌，擴冠脈，減少心肌耗氧量應用

1、

各種室上性及室性心律失常

2、

也適用于冠心病引起的心律失常

不良反響1．甲狀腺功能亢進或低下：發生率約9%因含碘過多〔37.2%〕之故；碘過敏2．角膜黃色斑：不影響視力，停藥可恢復4．肝臟損害，間質性肺炎，肺纖維化嚴重

5．心律失常或加重心功能不全：iv時較