抗甲狀腺藥物致粒缺伴發熱的藥物治療病例回憶結論與體會治療背景發生機制Content內容提要整理課件病例回憶根本信息：何某某，女，33歲主訴：心悸、手抖1月余，發熱伴咽痛3天現病史：1月余前診斷“Graves病〞，規律用藥〔甲巰咪唑片、普萘洛爾片、肌苷片、復合維生素B〕，心悸及手抖稍改善；2周前出現皮疹，外院診斷“尋麻疹〞；入院前3天因淋雨后出現發熱伴寒戰，查中性粒細胞0.02g/L，入我院內分泌科。診斷：1.彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺機能亢進癥2.粒細胞缺乏整理課件病例回憶治療：抗感染：美羅培南針、萬古霉素針、氟康唑針泰硝含漱液、制霉菌素含漱升白：rhGM-CSF、復合維生素B片、鯊肝醇片、肌苷片控制心率：普奈洛爾片、美托洛爾片抗過敏：氯雷他定片、地塞米松針解熱：日夜百服寧片、尼美舒利片、布洛芬緩釋膠囊藥物調整〔詳見表格〕轉歸：〔第10天〕無發熱：36.0℃口腔白斑消退感染指標顯著下降：21.09mg/L白細胞、中性粒細胞計數上升恢復：WBC41.22g/L,NEU26.71g/L整理課件定義中性粒細胞缺乏：外周血中性粒細胞絕對計數＜0.5×l09/L；嚴重中性粒細胞缺乏：外周血中性粒細胞絕對計數＜0.1×l09/L；發熱：單次口腔溫度測定≥38.3℃；或≥38.0℃持續超過1h。中華醫學會血液學分會,2021年中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南.中華血液學雜志,2021,33(8):593-696整理課件流行病學甲亢合并粒缺的發生率在0.18-0.55%[1]一項日本研究發現，甲亢粒缺與甲巰咪唑起始濃度相關，初始劑量為30mg的粒缺發生率明顯高于初始劑量為15mg的患者。接受低劑量治療的患者比高劑量患者，粒缺的發生率低10倍。[2]另一項歐洲研究發現，甲巰咪唑治療劑量大于40mg/日的患者，發生粒缺的概率較低劑量使用者大8倍。[3]一項21,800例的回憶性研究發現，甲亢粒缺的發生率與性別、年齡以及治療階段無關，但研究發現，甲巰咪唑治療劑量小于20mg/日的患者均未發現粒缺。[4]但2021年日本一項754例的回憶性研究指出，甲亢粒缺與年齡大者，或女性相關性大。[5][1]HondaM,Successfultreatmentofmethimazole-inducedsevereaplasticanemiabygranulocytecolony-stimulatingfactor,methylprednisolone,andcyclosporin.ISRNEndocrinol.2021,732623.[2]TsuboiK,UeshibaH,ShimojoM,etal.Therelationofinitialmethimazoledosetotheincidenceofmethimazole-inducedagranulocytosisinpatientswithGraves'disease.EndocrJ.2007,54:39-43.[3]CooperDS,GoldminzD,LevinAA,etal.Agranulocytosisassociatedwithantithyroiddrugs.Effectsofpatientageanddrugdose.AnnInternMed.1983,98:26-29[4]BahramiA.Thionamideassociatedagranulocytosis:lowincidencewithlowdosesofmethimazole.IntJEndocrinolMetab.2006,4:210-215.[5]NakamuraH1,MiyauchiA,MiyawakiN,ImagawaJ.Analysisof754casesofantithyroiddrug-inducedagranulocytosisover30yearsinJapan.JClinEndocrinolMetab.2021,98(12):4776-83.整理課件易感性最早在1996年，日本研究者TAMAI發現，甲亢患者在甲巰咪唑治療后發生粒缺，與正常健康人和甲巰咪唑治療后未發生粒缺的人相比，存在明顯的HLADRB1*08032陽性。TamaiH1,SudoT,KimuraA,AssociationbetweentheDRB1*08032histocompatibilityantigenandmethimazole-inducedagranulocytosisinJapanesepatientswithGravesdisease.AnnInternMed.1996Mar1;124(5):490-4.整理課件發病機制尚不明確藥物及其代謝產物的直接毒性？抑制骨髓脫氧核糖核酸合成,使粒細胞有絲分裂減少,導致粒缺。機體的免疫反響所致？藥物作為一種半抗原進入機體,與粒細胞膜蛋白或與血漿蛋白結合成全抗原,并吸附于粒細胞外表,這些抗原就刺激機體產生相應的粒細胞抗體,當重復使用此藥時,便引起粒細胞的聚集、破壞,即免疫性藥物性粒細胞缺乏。

[1]AKAMIZUT,OZAKIS,HIRATANIH,etal.Drug-inducedneutropeniaassociatedwithanti-neutropeniacytoplasmicantibodies(ANCA):possibleinvolvementofcomplementingranulocytoCytotoxicity[J].ClinExpImmunol,2002,127(1):92-98[2]徐丹,等.糖皮質激素治療抗甲狀腺藥物致粒細胞缺乏癥的臨床觀察.廣東醫學,2021,29(4):669-671整理課件處理停用抗甲狀腺藥物預防感染予單獨消毒隔離，限制探視；注意口腔、呼吸道、肛門、外陰、皮膚清潔；合理使用抗菌藥物〔圖1、圖2〕促白細胞生成維生素B4/B6、肌苷、沙肝醇、利血生等粒細胞集落刺激因子〔G-CSF〕糖皮質激素〔有爭議〕粒細胞輸注支持治療加強營養，補充液體，保證足夠的熱量。整理課件總結與體會抗甲狀腺藥物致粒細胞缺乏伴發熱的機制未明，可能有劑量相關性，易感性可能與HLA-DRB1有關。藥物治療1.抗菌藥物：參照已有指南2.升白藥物3.糖皮質激素：有爭議，不首選。在感染得到控制，其他治療措施無效的情況下可考慮加用。4.其他對癥藥物用藥監護1.感染病癥、感染指標，抗菌藥物療效；2.白細胞、粒細胞計數，粒細胞計數超過3×109/L停用G-SCF；3.密切監測患者可能出現的其他病癥，對癥治療。整理課件ThankYou!整理課件整理課件中華醫學會血液學分會,2021年中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南.中華血液學雜志,2021,33(8):593-696整理課件中華醫學會血液學分會,2021年中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南.中華血液學雜志,2021,33(8):593-696整理課件糖皮質激素作用機制抑制免疫反響可減輕免疫反響對骨髓粒系定向干細胞集落的抑制作用，減少白細胞抗體，同時可以阻斷機體自身免疫反響，到達既減少粒細胞破壞、又增加粒細胞生成的雙重作用。阻止甲狀腺素釋放可抑制外周組織甲狀腺素(T4)向三碘甲腺原氨酸(T3)轉換，從而阻止了甲狀腺素的釋放，減輕了甲狀腺激素產生的高代謝病癥。因此局部學者認為在ATD引起的粒細胞缺乏可使用糖皮質激素。但抗甲狀腺藥物引起的粒細胞缺乏多同時存在嚴重感染或細菌、真菌二重感染，且常伴有消化道出血，糖皮質激素可加重此類副作用。故糖皮質激素的使用尚有爭議。徐丹,等.糖皮質激素治療抗甲狀腺藥物致粒細胞缺乏癥的臨床觀察.廣東醫學,2021,29(4):669-671整理課件支持糖皮質激素的應用整理課件不支持糖皮質激素的應用整理課件藥物4-284-294-305-15-25-35-45-55-65-75-85-9123456789101112美羅培南1givdripq8h萬古霉素1givdripq12h氟康唑0.2givdriptid復合維生素B1#potid鯊肝醇50mgpotid肌苷片0.2gpotidrhGM-CSF300ugihbid換普奈洛爾10mgpobid美托洛爾25mgpobid帶氯雷他定10mgpoqd曲美他嗪20mgp