化療藥物概論_12180一、基本概念化療藥物：治療病原體所致疾病的藥物。抗菌藥=抗生素+人工合成抗菌藥抗菌譜:抗菌藥物的作用范圍。抗真菌譜、抗病毒譜……抗菌活性：抗菌藥物的抗菌能力大小。耐藥性：病原體對藥物敏感性的降低現象。耐受性：機體對藥物敏感性的降低現象。思考題：羅紅霉素用于治療哮喘，如果治療效果逐漸減弱甚至消失，是耐藥性還是耐受性？化療藥物-病原體-機體關系機體化療藥物病原體致病力抵抗力藥物效應動力學藥物代謝動力學耐藥性殺滅或抑制三、化療藥物（抗菌藥）的作用機制1.抑制細菌細胞壁合成：青霉素類。細胞壁位于細菌最外層，厚而堅韌，保護和維持細菌正常形態，還能抵抗菌體內強大的滲透壓。2.影響胞漿膜通透性：如多黏菌素細菌胞漿膜主要是由類脂質和蛋白質分子構成的一種半透膜，具有滲透屏障和運輸物質的功能。3.抑制細菌蛋白質合成：如氨基糖苷類抗生素。4.抗代謝藥（影響核酸和葉酸代謝）（1）抗葉酸代謝藥：磺胺類（2）抑制核酸代謝：喹諾酮類

蛋白質翻譯轉錄逆轉錄復制復制DNARNA蛋白質的生物合成肽鏈合成的起始（原核生物）30S亞基?mRNAIF3-IF1復合物I30S?mRNA?GTP-fMet–tRNA-IF2-IF1復合物II70S起始復合物codonanticodonA位P位

IF3-mRNA+30S亞基IF2-GTP-fMet-tRNAIF350S亞基IF2+IF1+GDP+PiIF170S起始復合物16SrRNA16SrRNA-23SrRNA反密碼子CAU與密碼子AUG互補配對GTP水解功能是釋放IF2和GDP，激活-fMet-tRNA空位肽鏈的延長（原核生物）（加入一個氨基酸需要3個重復反應）12122323進位肽鍵形成移位進位(延長因子EF-Tu/EF-Ts)GTPGTPN-端235′3′C-端肽鍵形成15′3′（EF-G移位酶）PAPAPAPAPAPA氨酰tRNA空位3′5′肽基tRNAEF-Tu/EF-Ts循環Ts延長因子（elongationfactor）：為非核糖體蛋白延長復合物I70S起始復合物延長復合物II釋放能量用于肽鍵形成tRNA特定堿基順序Tu蛋白特定氨基酸識別結合不需要任何蛋白質因子的參與，靠核糖體自身催化完成的，這是蛋白質合成過程中，核糖體參與催化的唯一反應。肽鍵的形成氨酰tRNA肽基轉移酶無負載tRNAf甲酰甲硫氨酰tRNA酯鍵肽鍵GTP水解能量肽鏈合成的終止及釋放（原核生物）

（1）釋放因子RF1或RF2進入核糖體A位。（2）多肽鏈的釋放（3）70S核糖體解離5

3

UAG30S亞基50S亞基5

3

UAGtRNARFA位終止密碼子UAA、UAG、UGA四、耐藥性一、分類固有耐藥性→天生獲得耐藥性→后天二、產生機制1.降低外膜的通透性:

用藥后,革蘭陰性菌細胞膜發生變化,膜孔蛋白數量減少或孔徑減小,導致細菌對藥物的通透性下降.2.產生滅活酶:細菌產生改變藥物結構的酶,例如①β-內酰胺酶:這是一種水解酶,可水解青霉素類或頭孢菌素類藥物;②鈍化酶,可催化某些基團結合到氨基糖苷類藥物的羥基或氨基上,使該類藥物失活.

3.改變靶位結構:

降低靶蛋白與抗菌藥物的親和力,或增加靶蛋白的數量,或合成與抗菌藥親和力低但具有相同功能的替代靶蛋白;4.藥物主動外排系統活性增強:

使藥物的排出速度大于藥物的內流速度,降低藥物在菌體內的濃度;5.改變代謝途徑:

對磺胺類藥物產生耐藥的方式:產生較多的對氨苯甲酸,或二氫蝶酸合成酶,或直接利用葉酸等.1.根據致病菌和藥物特點選用抗菌藥物:(1)首先應確定致病菌,根據藥物的抗菌譜選用適宜的抗菌藥;(2)如果不能立即確定致病菌而病人的病情又十分緊急時,可根據臨床經驗和統計學概率選用抗菌藥;(3)隨后采集適當的樣品,進行體外藥敏試驗后進一步調整治療方案.

第五節抗菌藥物應用的基本原則2.抗菌藥物的預防性應用:(1)一般情況下盡量減少預防性應用抗菌藥;(2)預防性應用抗菌藥僅限于經臨床實踐證明確實有效的少數情況,

例如:①預防結腸或直腸手術后的多種需氧或厭氧菌感染;②預防流行腦脊膜炎、結核病、瘧疾或破傷風;③預防風濕熱復發或風濕病等.3.抗菌藥物的聯合應用:(1)聯合用藥的目的:①發揮藥物的協同抗菌作用,以提高療效;②對混合感染或未作細菌學診斷的病例擴大抗菌范圍;③聯合用藥可減少單一藥物的劑量而降低藥物的毒副反應;④延緩或減少細菌耐藥性的發生.

2.聯合用藥的適應證:

①對于病因未明的嚴重感染,聯合用藥可擴大抗菌范圍,待細菌學診斷明確后再調整方案;②對于單一抗菌藥不能有效控制的嚴重感染,如敗血癥等,聯合用藥可明顯提高療效;③長期用藥易產生耐藥的細菌感染,如結核病;④降低藥物毒性,如兩性霉素B與氟胞嘧啶合用治療深部霉菌感染可減少前者的劑量而降低毒性.⑤細菌感染所致的腦膜炎和骨髓炎.

3.聯合用藥的可能效果:

根據抗菌藥對細菌作用的性質,可分為四類:①繁殖期殺菌藥(Ⅰ):如青霉素類和頭孢菌素類等;②靜止期殺菌藥(Ⅱ):如氨基糖苷類和多粘菌素類等;③速效抑菌藥(Ⅲ):如四環素類、大環內酯類和氯霉素等;④慢效抑菌藥(Ⅳ):如磺胺類等;

體外試驗、動物實驗和臨床實踐表明:Ⅰ+Ⅱ:產生協同作用;Ⅰ+Ⅲ:產生拮抗作用;Ⅰ+Ⅳ:產生相加作用;Ⅲ+Ⅳ:無關或相加作用.例如:Ⅰ類藥青霉素與Ⅱ類藥鏈霉素、慶大霉素等合用產生協同作用;Ⅰ類藥青霉素與Ⅲ類藥四環素、氯霉素等合用產生拮抗作用;此外,作用機制相同的同一類藥物合用,如鏈霉素+慶大霉素,療效不增強,有時反而可能增加毒性;作用機制不同的藥物合用有時可產生協同作用,如磺胺嘧啶(SD)與甲氧芐啶(TMP)合用.4.防止抗菌藥物的不合理應用:

常見的抗菌藥不合理應用有如下一些方面:(1)病毒感染;(2)病因或發熱原因不明;(3)局部應用;(4)抗菌劑量過大或過小,療程過短或過長;(5)濫用廣譜抗菌藥或新上市的藥物.

5.患者的肝、腎功能與特殊人群用藥:

(1)腎功能減退:

不宜應用主要從腎排泄或對腎臟有損害的抗菌藥,如氨基糖苷類、多粘菌素類、兩性霉素B、萬古霉素、環絲氨酸等,如因治療需要必須應用時應減量.

(2)肝功能減退:

不宜應用主要主要經肝臟代謝或排泄的藥物,對肝臟有損害的藥物應盡量避免使用,如異煙肼、利福平.

(3)特殊人群:

兒童,孕婦及哺乳期婦女.1.大葉性（肺泡性）肺炎為肺實質炎癥，通常累及肺大葉的全部或大部，并不累及支氣管。病原體現在肺泡引起炎癥，繼之導致部分或整個肺段、肺葉發生炎癥改變，致病菌多為肺炎鏈球菌。本病多見于青壯年，臨床起病急，主要癥狀為寒顫高熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難和咳鐵銹色痰。

2.小葉性（支氣管）肺炎指病原體經支氣管入侵，引起細支氣管、終末細支氣管和肺泡的炎癥。病原體有肺炎鏈球菌、葡萄球菌、病毒、肺炎支原體以及軍團菌等。常繼發于支氣管炎、支氣管擴張、上呼吸道病毒感染以及長期臥床的危重病人。

3.間質性肺炎以肺間質炎癥為主，病變累及支氣管壁及其周圍組織，有肺泡壁增生及間質水