病毒性乙型

肝炎

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院王曙照

病毒性肝炎現(xiàn)狀我國乙肝病毒感染者逾1.2億

10%乙型肝炎患者近3千萬每年近30萬人死于肝炎或肝癌北京市人口7％為慢性HBV感染病毒性肝炎在我國各類傳染病中發(fā)病率最高乙型病毒性肝炎乙肝〔一〕病原學(xué)HBV屬嗜肝DNA病毒土撥鼠肝炎病毒〔WHV〕地松鼠肝炎病毒(GSHV)鴨乙型肝炎病毒〔DHBV〕世界上20億人感染過HBV約4億慢性HBV感染者75%為亞洲人25-33%患肝硬化或肝癌每年約100萬人死于HBV感染

其中50-85%為中國人

HBV感染的嚴重性

人類死亡原因的第9位

HBV歷史1965年Blumberg—澳大利亞抗原1970年Dane---Dane顆粒(HBV顆粒〕1973年Kaplan---DNA聚合酶1974-75年Summers---說明病毒的分子結(jié)構(gòu)1978-80----開展了嗜肝DNA病毒科脫氧核糖核酸1.HBV形態(tài)結(jié)構(gòu)大球形顆粒〔Dane顆粒〕小球形顆粒管形顆粒

乙肝病毒乙型肝炎病毒〔電鏡〕DANE氏顆粒直徑42NM核心直徑27NM乙肝病毒模式圖顯示DANE氏顆粒管型顆粒小球形顆粒●Dane顆粒:42nm,完整的HBV顆粒●小球形顆粒：直徑22nm數(shù)量最多●管形顆粒：22×40～400nm后兩者均為過剩的病毒外殼，僅含HBsAg，無感染性。“空心湯團〞乙肝3.HBV血清標(biāo)志物及其臨床意義〔1〕HBsAg●出現(xiàn)時間：HBV感染后1～6個月〔潛伏期〕平均70天。●持續(xù)時間：急性自限性肝炎：6個月內(nèi)可消失慢性肝炎或慢性HBsAg攜帶者：可持續(xù)陽性曾用名：HA、澳抗●HBsAg有抗原性而無傳染性HBVS基因整合肝細胞DNA持續(xù)表達“空心湯團〞HBsAg乙肝●HBsAg的亞型adradwayrayw長江以北長江以南新疆、西藏、內(nèi)蒙等乙肝〔2〕抗-HBs●出現(xiàn)時間：急性感染后期或HBsAg消失后〔窗口期〕●抗-HBs為保護性抗體〔中和抗體〕其出現(xiàn)標(biāo)志著HBV感染進入恢復(fù)期●抗-HBs對相同HBsAg亞型的HBV再感染有免疫力，但對不同亞型的HBV保護力不完全。HBsAg:高滴度－高復(fù)制水平(病毒感染間接證據(jù)〕。低滴度－感染恢復(fù)期或病變高度活動,病毒和抗原已被局部去除。病毒變異－HBsAg抗原性改變。抗HBs:感染趨向恢復(fù)。為保護性抗體。〔3〕HBeAg

病毒復(fù)制：常與DNA一致,HBeAg＋慢乙肝多病變活動.陰性未必示病毒不復(fù)制。

生物學(xué)意義：靶抗原之一,HBe/cAg與HLA－I協(xié)同，誘導(dǎo)宿主免疫應(yīng)答。

免疫調(diào)節(jié)：阻斷CTL對HBc相關(guān)表位的免疫活性。引起新生兒免疫耐受。成人期，HB將免疫攻擊由感染的肝細胞轉(zhuǎn)移開,高感染低應(yīng)答狀態(tài)。乙肝〔4〕抗-HBe●出現(xiàn)時間：隨著HBeAg的消失而出現(xiàn)●抗-HBe的出現(xiàn)標(biāo)志著病毒復(fù)制減少、傳染性降低抗-HBe陽性者中，16.3%～30%左右HBVDNA仍陽性可能與前C基因變異有關(guān)易加重病情、易演變?yōu)楦斡不?干擾素療效亦較差〔5〕HBcAg乙肝●HBcAg存在于HBV感染的肝細胞內(nèi)或DANE顆粒核心中，抗原性極強，是HBV的結(jié)構(gòu)蛋白。一般血清學(xué)方法檢測不到HBcAg，而只能檢測到抗-HBc〔6〕抗-HBc抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活動的標(biāo)志抗HBc-IgG：凡“有過〞HBV感染者均可陽性HBcAg的免疫原性最強持續(xù)時間：6～18個月窗口期。可終身陽性抗HBc產(chǎn)生早、持久、有較高的血清水平。IgM抗體－初次應(yīng)答.是感染后較早出現(xiàn)抗體,高滴度或進行性增高－診斷急性乙肝金標(biāo)準(zhǔn),或可鑒別急、慢性HBV感染IgG抗體－繼發(fā)應(yīng)答,為特異性反響,表示目前或過去已暴露于HBV.高滴度－現(xiàn)行感染,常與HBsAg并存；低滴度抗HBc－過去感染,常與抗HBs并存

抗HBe與抗HBc異同

HBe抗體存在時間短于抗HBc。抗HBc有IgMIgGIgA型

HBe抗體IgG一種

HBe抗體是特異抗體抗HBc特異或非特異

〔6〕HBVDNA是病毒復(fù)制和有傳染性最直接的證據(jù)檢測方法：斑點雜交法、PCR法〔7〕DNAP〔DNA多聚酶〕：是逆轉(zhuǎn)錄酶也是直接反響病毒復(fù)制的指標(biāo)之一乙肝〔8〕HBxAg：也可作為病毒復(fù)制的標(biāo)志HBxAg具有反向激活作用，可調(diào)控病毒基因轉(zhuǎn)錄水平，并對宿主癌基因可能有激活作用。乙肝●介紹三個概念①“兩對半〞乙肝五項HBVm②血清抗原—抗體轉(zhuǎn)換率：HBeAg抗-HBe③大三陽，小三陽常用轉(zhuǎn)陰指標(biāo)：血清HBeAg抗原—抗體轉(zhuǎn)換率HBVDNA陰轉(zhuǎn)率e血清轉(zhuǎn)換是HBV感染的轉(zhuǎn)換點.說明由免疫耐受轉(zhuǎn)為免疫激活;由病毒復(fù)制趨于復(fù)制靜止;由病變活動趨于穩(wěn)定。

HBeAg－/抗HBe－慢乙肝的感染狀態(tài):可為病毒去除但無抗HBe應(yīng)答;或病毒一時減少,e抗原可再現(xiàn);前C變異不合成HBeAg.乙肝4.HBV感染的常用研究模型●HBV人工培養(yǎng)尚未成功●HBV感染動物模型：黑猩猩、樹鼩●HBV基因轉(zhuǎn)染細胞株：細胞●轉(zhuǎn)基因動物：轉(zhuǎn)基因鼠●其他嗜肝DNA病毒感染的動物模型乙型肝炎病毒的抗原抗體系統(tǒng)1.HBsAg---外表抗原2.HBsAb---外表抗體3.HBeAg---e抗原4.HBeAb---e抗體5.HBcAb---核心抗體俗稱兩對半或乙肝五項大、小三陽是按數(shù)字順序而定澳抗乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)出現(xiàn)時間：最早1-2周，最遲11-12周持續(xù)時間：1~6周，最長20周存在部位：各種體液和分泌物中如血液、唾液、尿液等等血清亞型：

共10個亞型

adr，adw，ayr,aywHBsAg--外表抗原a--抗原決定族為群特異性，誘導(dǎo)所有亞型的保護性免疫D,y及r,w—兩對抗原決定族為亞型特異性，僅誘導(dǎo)本亞型的保護性免疫HBV感染標(biāo)志，有抗原性，而無傳染性急性乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)HBsAb---外表抗體出現(xiàn)時間：HBsAg陰轉(zhuǎn)后，疾病的恢復(fù)期出現(xiàn)。持續(xù)時間：10年意義：對同亞型的HBV再感染有免疫力保護性抗體急性PreS1PreS2抗PreS1：潛伏期〔+〕抗PreS2：急性期〔+〕，有去除HBV作用緊接著HBsAg出現(xiàn)于血液中抗原乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)急性

乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)出現(xiàn)時間：稍后于HBsAg,消失較早臨床意義：1.與DNAP和HBVDNA密切相關(guān)，是HBV復(fù)制和傳染性的標(biāo)志2.假設(shè)出現(xiàn)前C基因變異，病毒繼復(fù)制，但不能產(chǎn)生HBeAgHBeAg---e抗原急性是一種可溶性蛋白，一般見于HBsAg陽性血清

乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)出現(xiàn)時間：HBeAg陰轉(zhuǎn)，與抗HBs同時出現(xiàn)持續(xù)1-2年臨床意義：1、病毒復(fù)制減少、傳染性降低

2、長期存在，提示HBVDNA已與宿主DNA整合

HBeAb—e抗體急性乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)HBcAg—核心抗原HBV復(fù)制標(biāo)記存在部位：受感染的肝細胞核內(nèi)血液中的HBV顆粒，經(jīng)處理后亦可檢出條件所限，臨床不做此檢查急性乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)出現(xiàn)時間：

HBsAg出現(xiàn)后3-5周臨床意義：低水平HBV感染時，血清中可單獨出現(xiàn)抗HBc-IgM：

1、乙型肝炎急性期

2、慢性肝炎急性發(fā)作期抗HBc-IgG：1、低滴度--既往感染的標(biāo)志，

2、高滴度--HBV活動復(fù)制WindowphaseHBsAg〔-〕，抗HBs未出現(xiàn)僅抗HBc〔+〕或伴抗HBe〔+〕HBcAb—核心抗體急性滴度抗-HBc抗-HBe56012341510HBsAgHBeAg月年乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)慢性病期HBsAgHBsAgHBeAgHBeAbHBcAb++++++

HBVDNA病毒感染最直接、特異、靈敏的指標(biāo)游離型HBVDNA:與HBeAg幾乎同時出現(xiàn)于血液中整合型HBVDNA：慢性HBV感染時可整合到肝細胞基因組中具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性，直接反響病毒復(fù)制能力的指標(biāo)

病毒復(fù)制的標(biāo)志具有反向激活作用，可調(diào)控病毒基因轉(zhuǎn)錄水平，并對宿主癌基因可能有激活作用。

DNA聚合酶〔DNAP)HBxAg此兩項不作臨床常規(guī)檢查滴度HBsAgHBsAbHBeAg-IgMIgG窗口期HBeAbHBcAb01234561224病期HBsAgHBsAbHBeAgHBeAbHBcAb+++++++++潛伏期、急性期窗口期恢復(fù)期恢復(fù)后期乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)急性時間(月〕滴度o1234561224HBsAg時間(月〕滴度o1234561224HBsAgHBsAb乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)時間(月〕滴度o1234561224HBsAgHBsAbHBeAg乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)時間(月〕滴度o1234561224HBsAgHBsAbHBeAg抗HBe乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)

時間(月〕滴度o1234561224HBsAgHBsAbHBeAg-IgMIgG窗口期HBeAbHBcAb乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)

慢性HBV感染血清學(xué)變化

HBeAg＋

＋

－

－

－

抗HBe－

－＋

＋

＋

HBVDNA＋

＋

＋，變異

－

免疫狀態(tài)

耐受

活動

活動

靜止

傳染性

高

中

中

低

乙肝〔二〕流行病學(xué)1.傳染源：主要為急、慢性乙肝患者或病毒攜帶者2.傳播途徑：水平傳播最主要途徑是注射或粘膜接觸含HBV

的血液及分泌物性傳播：不少見。密切接觸：有可能飲食傳播：可能性小。乙肝垂直傳播主要途徑：圍產(chǎn)期〔新生兒皮膚、粘膜有破損而接觸母血〕和產(chǎn)后密切接觸經(jīng)胎盤及生殖細胞傳播：有可能醫(yī)源性傳播輸血或注射器、血透機、內(nèi)窺鏡等消毒不嚴格垂直傳播是我國HBV感染的主要模式乙肝3.易感人群〔1〕感染者年齡頂峰：低發(fā)病區(qū)：20～40歲高發(fā)病區(qū)：4～8歲〔2〕男女感染率相近，但發(fā)病者男多于女〔3〕感染時年齡越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化或慢性HBV攜帶狀態(tài)〔免疫耐受〕。〔4〕感染后對相同HBsAg亞型的HBV再感染有持久免疫力，但對不同亞型的保護力不完全。乙肝4.HBV感染的地理分布●高流行區(qū):我國、東南亞,HBsAg攜帶率8－20％●中流行區(qū):東歐,日本，前蘇聯(lián)HBsAg攜帶率2－7％●低流行區(qū):西歐,澳大利亞，HBsAg攜帶率％乙肝〔三〕發(fā)病機理1.HBV進入肝細胞的過程：肝細胞PHSA受體,IL-6?HBVPHSA乙肝2.HBV在體內(nèi)的復(fù)制過程是一個逆轉(zhuǎn)錄過程cccDNA前基RNAHBVDNA3.HBV損傷肝細胞的機理以細胞免疫介導(dǎo)的肝損傷為主，HBV本身無細胞致病性三類淋巴細胞參與NK細胞：不需致敏CTL(CD8+)：主要靶抗原為肝細胞膜上HBcAg抗體依賴性淋巴細胞〔ADCC〕抗-LSP抗-LKM自身免疫

乙肝病毒復(fù)制周期細胞中HBV感染的過程乙肝〔四〕臨床特點1.潛伏期：1～6個月慢性攜帶者

痊愈肝硬化痊愈

死亡

靜止性肝硬化

2.臨床類型：慢性乙肝肝硬化急性肝炎肝癌死亡乙肝●慢性HBsAg攜帶者：無臨床病癥，HBeAg亦可陽性。大局部肝組織有病理變化。〔五〕預(yù)后●嬰幼兒期感染：近90%轉(zhuǎn)為慢性●成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右轉(zhuǎn)為慢性慢性乙肝肝硬化肝癌>10%10%“三部曲〞五型肝炎病毒簡要對照

HAVHBVHCVHDVHEV基因組RNADNARNARNARNA傳播途徑消化道血液/體液血液/體液血液/體液消化道慢性化否否是是是否血清學(xué)抗HAV-IgMHBVM抗-HCVHDAg抗HEV-IgM

檢測抗HAV-IgG抗HDV-IgM

抗HDV-IgG病毒性乙型肝炎的病理特點及臨床表現(xiàn)病毒性肝炎的臨床類型2000年西安第十次全國病毒性肝炎會議標(biāo)準(zhǔn)急性肝炎急性無黃疸型急性黃疸型慢性肝炎輕度中度重度重型肝炎急性重型肝炎亞急性重型肝炎慢性重型肝炎分早、中、晚期淤膽型肝炎肝炎肝硬化診斷格式舉例：病毒性肝炎，甲型〔或甲型和乙型同時感染〕，急性無黃疸型〔或急性黃疸型〕病毒性肝炎，乙型〔或乙型和丁型重疊感染〕，慢性〔中度〕，G2S3病毒性肝炎，丙型，慢性重型，腹水型，中期急性肝炎〔或慢性肝炎〕，病原未定實驗室檢查三、病毒感染血清標(biāo)志物的臨床檢測及意義★〔一〕甲肝病毒培養(yǎng)及電鏡檢測目前在臨床上均不能常規(guī)開展●ELISA法檢測抗HAV-IgM是目前診斷急性甲肝最可靠、最敏感、應(yīng)用最廣的方法。●抗HAV-IgG檢測：主要用于人群感染率的調(diào)查〔二〕乙肝1.“兩對半〞的意義判定有無傳染性？●HBsAg：絕大局部HBV現(xiàn)癥感染為陽性，但陽性并不能肯定有傳染性。●抗-HBs：是保護性抗體，出現(xiàn)后提示病毒已去除，病情恢復(fù)。●HBeAg：是病毒復(fù)制指標(biāo)，陽性者肯定有傳染性，但陰性者不能否認有病毒復(fù)制。●抗-HBe：單看其陽性與否意義不大，應(yīng)結(jié)合HBVDAN檢測。●抗HBc-IgM〔＋〕：提示近期有急性HBV感染或慢性感染者病毒復(fù)制活潑。●抗HBc-IgG〔＋〕：凡有過HBV感染者均可陽性，單憑此不能判斷目前HBV的感染狀態(tài)。2.HBVDNA〔＋〕——是病毒感染的直接證據(jù)〔—〕——提示病毒復(fù)制水平低或已去除“兩對半〞分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋大三陽小三陽“兩對半〞分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋急性肝炎早期，傳染性強“兩對半〞分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋急性或慢性現(xiàn)癥感染，傳染性強。“大三陽〞“兩對半〞分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋有無傳染性應(yīng)結(jié)合HBVDNA檢測結(jié)果“小三陽〞“兩對半〞分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋有過HBV感染，目前有無傳染性應(yīng)結(jié)合HBVDAN結(jié)果“兩對半〞分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBV感染的恢復(fù)期，有免疫力，無傳染性“兩對半〞分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋