體外診斷試劑設計開發與注冊申報工作程

序目錄六、1.體外診斷試劑設計開發與注冊申報工作程序八、九、體外診斷試劑設計開發與注冊申報工作程序本工作程序主要明確研發部在新產品設計開發和注冊申報過程中，應熟悉和掌握的流程、需提供的資料。體外診斷試劑注冊申報流程如下：立項輸入小試中試輸出注冊申報臨床注檢試產一、策劃階段主要工作內容項目立項及評審。設計開發文件2.1立項研發人員根據項目建議進行市場調研，提出立項依據，產品性能要求、實施方案、項目進度安排、資源及需求、相關文獻及法規。立項書模板見《體外診斷試劑設計開發記錄模板一一立項書》2.2策劃階段的評審研發部經理組織相關人員和部門進行策劃評審。主要考察項目立項調研、可行性分析和必要性分析等立項依據是否詳實可靠，擬定的產品性能要求是否合乎臨床實際需求，初步擬定的產品方案是否可執行、項目進度安排、時間和財務預算是否合理，所參考的文獻和相關法規是否合適等。模板見《體外診斷試劑設計開發記錄模板——設計開發評審報告-策劃階段》。3.其他文件記錄操作規程二、輸入階段1.主要工作內容明確項目任務、制定詳細的計劃書、風險分析評估并編制風險管理報告，形1體外診斷試劑設計開發與注冊申報工作程序成設計輸入清單，進行評審。2.設計開發文件2.1項目任務書依據的標準、法律法規；設計內容（包括產品主要功能、性能、技術指標和主要結構等）；項目部及負責人應承擔的任務。模板見《體外診斷試劑設計開發記錄模板——項目任務書》。2.2設計開發計劃概述，立項依據和設計方案；所需設備；進度安排；預算費用；各設計階段人員的分工和設計人員的職責和配合人員。模板見《體外診斷試劑設計開發記錄模板——設計開發計劃書》。2.3設計輸入清單設計開發的輸入應形成文件，并填寫《設計開發輸入清單》，經研發部經理批準放行。模板見《體外診斷試劑設計開發記錄模板一一設計開發輸入清單》。2.4設計開發輸入評審項目負責人組織相關人員評審項目任務書、設計開發計劃書、風險管理報告和輸入清單是否合理可行。模板見《體外診斷試劑設計開發記錄模板——設計開發評審報告-輸入階段》。三、小試階段1.主要工作內容在試驗開始之前，應該確立初始工藝流程及體系、評價標準。1.1原材料篩選確定評價標準，并進行名詞解釋。原材料種類、評價方法、試驗用樣品、評價結論、質檢。2體外診斷試劑設計開發與注冊申報工作程序1.2參考品制備種類、構成、溯源、制備、質檢。1.3主要生產工藝的建立工作液的配制、分裝和凍干，固相載體的包被和組裝，顯色/發光系統等的描述及確定依據等。1.4反應體系的建立包括：樣本要求、試劑用量、樣品用量、反應體系、反應時間等。候選方案、評價方法、研究用樣品、評價結論。1.5陽性判斷值或參考區間確定評價方法、研究用樣品、評價結論1.6加速穩定性對于試劑盒內含有的酶、陰陽性參考品等組份，按照常規要求均為-18°C以下保存，采用37°C加速條件進行測試。將成品試劑盒置于37C下放置1天、2天、3天、4天。嚴格按照產品使用說明書操作，檢測企業參考品盤，通過規定指標來評價產品的加速穩定性。1.7樣本穩定性1.8適用的樣本類型2.注冊申報資料《境內第三類體外診斷試劑注冊申報資料電子目錄》RPS目錄CH3.2CH3.5.09CH3.5.10CH6B.6.1CH3.5.01標題風險管理陽性判斷值或參考區間反應體系確認設計和開發信息樣本穩定性《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》十一、產品風險分析資料七、陽性判斷值或參考區間確定資料四、 主要原材料的研究資料五、 主要生產工藝及反應體系的研究資料八、穩定性研究資料3體外診斷試劑設計開發與注冊申報工作程序CH3.5.02適用的樣本類型六、分析性能評估資料3.設計開發文件4.1設計開發評審評審小試階段篩選的各種原料是否符合要求，確定的反應體系是否符合要求；建立的參考品是否滿足企業標準要求；采用加速穩定性確定的試劑盒效期是否符合要求；確定的參考范圍是否有效；可否進入中試。得出相應的評審結論。模板見《體外診斷試劑設計開發記錄模板一設計開發評審報告-小試階段》。4.其他文件5.1采購合同、發票、采購清單、領料單、供應商評估記錄5.2研發儀器清單、設備使用記錄、溫濕度記錄5.3原始試驗記錄5.4原料的質量標準和檢定操作規程5.5臨床樣品使用臺賬、試劑盒使用臺賬四、中試階段小試階段經過驗證和評審后，進入中試階段。中試生產3批產品，每批完成后進行質檢，質檢合格的產品進行以下試驗。1.主要工作內容1.1試劑盒分析性能評估準確度、分析靈敏度、分析特異性、檢測范圍、測定準確性、精密度等的確定方法及依據；分析性能評估應采用多批產品進行。1.1.1如是定性產品，應至少包含以下幾個性能指標的評估：1） 準確度：陰陽性參考品符合率，與臨床金標準或同等功能試劑盒的比較。2） 檢測限/分析靈敏度：如系列稀釋品檢測結果，輸出最低檢測限。3） 分析特異性：干擾因素，交叉反應。根據預期用途和產品設計，一些潛在的內源性或外源性物質干擾和交叉反應或交叉污染可能會對產品檢測性能產生影響。應選擇產品預期用途所覆蓋樣本或樣本類型以及相關的干擾物質開展研究。4體外診斷試劑設計開發與注冊申報工作程序4）精密度（重復性）：對可能導致檢測結果多樣性的主要因素進行評價，包括但不限于檢測多個樣本、不同檢測批間、不同適用機型、試劑批次、檢測天數和操作員。1.1.2如是定量產品，應至少包含以下幾個性能指標的評估：1）準確性：包含偏差、回收試驗、方法學比對與企業內部參考品或者國家（國際）標準品的比對研究使用已溯源的企業內部定值參考品或者國家（國際）標準品進行驗證，重點觀察檢測結果的偏差情況?；厥諏嶒炗糜谠u估定量檢測方法準確測定加入純分析物的能力，結果用回收率表示。通常對樣本進行2-3次回收試驗，取平均值即平均回收率?；厥赵囼炞⒁馐马棧杭尤氲臉藴室后w積一般應小于樣本體積的10%；盡量使加入標準液后樣本中的被測物濃度接近醫學決定水平；標準物濃度應該足夠高，以得到不同濃度的回收樣本;注意基質效應，盡量采用與臨床待測樣本接近的基質。C.方法學比對采用參考方法或國內/國際普遍認為質量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品，從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內，說明兩檢測系統對病人標本測定結果基本相符，對同一份臨床樣本的醫學解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產生差異結果。在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關的質量標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統計學分析。2） 分析靈敏度（檢測限、功能靈敏度等）分析靈敏度的確定常使用同批號試劑對零濃度校準品（或樣品稀釋液）進行至少20次重復檢測，以空白均值加兩倍標準差報告方法的檢測限（+2SD）。5體外診斷試劑設計開發與注冊申報工作程序3） 線性范圍建立試劑線性范圍所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的混合人血清，且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質的影響。建立一種定量測定方法的線性范圍時，需在預期測定范圍內選擇7-11個濃度水平。例如，將預期測定范圍加寬至130%，在此范圍內選擇更多的濃度水平，然后依據實驗結果逐漸減少數據點直至表現出線性關系，可發現最寬的線性范圍。4） 精密度測量精密度的評估應至少包括兩個濃度水平的樣本進行，兩個濃度包括醫學決策點附近的數據、報告范圍上下限附近的濃度值，通常選用該檢測指標的正常參考值（范圍）附近和異常高值樣本。兩個濃度都選用高值樣品，可能致CV偏小，也不能選用接近最低檢出限的樣品，可能致CV偏大。測量精密度的評價方法并無統一的標準可依，可根據不同的試劑特征或企業的研究習慣進行，前提是必須保證研究的科學合理性。具體實驗方法可以參考相關的CLSI-EP文件或國內有關體外診斷產品性能評估的文件進行。5） 分析特異性（干擾物濃度水平，接受標準）a） 交叉反應：易產生交叉反應的其他抗原、抗體等的驗證情況；b） 干擾物質：樣本中常見干擾物質對檢測結果的影響，如高脂、黃疸、類風濕因子等干擾因子的研究（結果應量化表示，禁用輕度、嚴重的模糊表述）；c）藥物影響：常見相關治療藥物對檢測結果的影響。6）Hook（鉤狀）效應Hook效應通常指在雙抗體夾心實驗中，由于標本中受檢抗原的含量過高，過量抗原分別與固相抗體和酶標抗體結合，而不再形成“夾心復合物”，從而影響檢測結果，將高濃度錯誤報告為低濃度，出現高濃度后帶現象，又稱“鉤狀效應”，在一步法操作更常見。應對一些極高值樣本進行相關研究，以驗證產生Hook效應的高限值。過度稀釋可能產生明顯的基質效應，企業應對樣本稀釋液、合理的稀釋比例做相關研究以確認最佳稀釋條件。1.2穩定性研究1） 穩定性研究方法的確定依據；6體外診斷試劑設計開發與注冊申報工作程序2） 穩定性研究的具體方法、過程；3）必須提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的穩定性和開瓶穩定性（如有）的研究資料；4）必要時提供加速破壞試驗研究資料。1.2.1試劑盒穩定性1.2.1.1效期穩定性為考核試劑盒的效期穩定性，將連續生產的3批試劑盒置于實際儲存條件下N個月（N=設定穩定期限+2），每月每批取出一盒，檢測企業參考品/國家標準品，通過考核試劑盒的檢出能力來評價產品的效期穩定性。1.2.1.2運輸穩定性試劑盒運輸穩定性主要考慮了運輸條件、運輸季節、運輸中的震動、運輸溫度對試劑盒的影響。試劑盒內含酶、陰陽性參考品等組份，按照常規要求均為-18°C以下保存，參考文獻報道和已有資料，確定運輸條件為干冰運輸?？紤]運輸時試劑盒內外環境的溫差對試劑盒穩定性的影響，選擇溫差最大的秋季進行試驗，其他季節參照夏季的運輸條件；模擬運輸中的震動，將試劑盒拋擲3次后，再實際運輸；參考實際運輸時間，做3天、7天兩個運輸時間，要求-18C以下保存的試劑采用干冰運輸、要求2-8C保存的試劑使用冰袋運輸。運輸過程要求內置實時溫度計監控，運輸完成后選用企業參考品盤和一定數量的已知結果的臨床樣本進行試驗。1.2.1.3凍融穩定性為考核試劑盒反復使用的次數，進行有限凍融次數研究。凍融次數研究主要針對試劑盒置于-18°C以下冷凍后在室溫下融化，如此反復凍融一次、三次、五次，要求2-8C保存的試劑則置于2C?8C下冷藏后在室內平衡到室溫，如此反復平衡一次、三次、五次，使用的樣本為企業參考品盤，嚴格按照產品使用說明書操作，用規定指標來評價產品的凍融次數研究。1.2.1.4開瓶穩定性為驗證試劑盒的開瓶穩定性，選擇連續生產的3批試劑盒，每批取出n盒進行每月一次開瓶穩定性研究。使用的樣本為企業參考品盤。嚴格按照產品使用說明書操作，用規定指標來評價3批產品的開瓶穩定性研究。開瓶后試劑盒內各組分均按照實際儲存溫度存放。7體外診斷試劑設計開發與注冊申報工作程序1.2.2適用樣本穩定性1.2.2.1短暫儲存有效性樣本置于實際短暫儲存條件放置不同時間進行測試。例如，將樣本置于規定的儲存環境下1周、2周、3周（根據實際情況設計方案），用質檢合格的成品試劑盒，嚴格按照產品使用說明書操作，用規定指標來評價適用樣本的短暫儲存有效性。1.2.2.2長期存儲有效性樣本置于實際長期儲存條件放置不同時間進行測試。例如，將樣本置于規定的儲存環境下半年、1年、2年（根據實際情況設計方案），用質檢合格的成品試劑盒，嚴格按照產品使用說明書操作，用規定指標來評價適用樣本的長期儲存有效性；1.2.2.2樣本凍融次數針對樣品反復使用的情況進行樣本的凍融次數有效性研究，將樣本置于規定的儲存環境下取出凍融一次、兩次、三次（根據實際情況設計方案），使用質檢合格的成品試劑盒檢測，評價適用樣本的有限凍融次數有效性。1.2.2.3樣本運輸針對運輸時間、運輸中的震動、運輸溫度等，挑選試驗樣本進行干冰/冰袋/試劑運輸條件運輸，運輸過程要求內置實時溫度計監控，運輸完成后使用質檢合格的成品試劑盒檢測，評價適用樣本的運輸要求。1.2.3企業參考品盤穩定性通常利用質檢合格的試劑盒，每半年對企業參考品盤進行檢定。2.注冊申報資料《境內第三類體外診斷試劑注冊申報資料電子目錄》RPS目錄CH3.2CH3.4.1CH3.5.03CH3.5.04.1標題風險管理（如更新）標準列表（產品技術要求）校準品的量值溯源和質控品定值準確度8《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》目錄十一、產品風險分析資料十二、產品技術要求六、分析性能評估資料體外診斷試劑設計開發與注冊申報工作程序CH3.5.04.2CH3.5.05CH3.5.06CH3.5.07CH3.5.08CH3.6.5.1CH3.6.5.2CH3.6.5.3CH3.7CH5.2CH5.3精密度（重復性和/或重現性）分析靈敏度分析特異性高劑量鉤狀效應（如適用）測量范圍貨架有效期內穩定性使用穩定性運輸穩定性其他分析性能和文獻資料產品/包裝標簽包裝說明/使用說明書六、分析性能評估資料十五、標簽樣稿十四、產品說明書八、穩定性研究資料3.設計開發文件《體外診斷試劑設計開發記錄模板-設計開發評審報告-中試階段》4.其他文件4.1生產、檢驗儀器清單；設備使用記錄；溫濕度記錄4.2中間產品、成品的質量標準和檢定操作規程4.3臨床樣品使用臺賬、質控使用臺賬、試劑盒使用臺賬4.4生產工藝文件及操作規程五、 輸出將上述記錄與資料形成文件。模板見《體外診斷試劑設計開發記錄模板-設計開發輸出清單》及其附件六、 試產階段主要工作內容1.1采購原料，原料質檢入庫。1.2生產連續生產3批或3批以上試劑盒，中間品質檢。試生產應在符合醫療器械生產質量管理體系的廠房進行。1.3質檢9體外診斷試劑設計開發與注冊申報工作程序采用已確定的企業參考品盤對試劑盒按照成品質量檢驗操作規程進行檢測。2.注冊申報資料《境內第三類體外診斷試劑注冊申報資料電子目錄》RPS目錄CH6B.6.3CH3.2CH2.4.1CH2.4.2標題生產和服務控制信息風險管理（如更新）產品綜述材料性能《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》九、生產及自檢記錄產品風險分析資料三、綜述資料（二） 產品描述。三、綜述資料（三） 有關生物安全性方面說明。三、綜述資料（四） 有關產品主要研究結果的總結和評價。三、綜述資料（五） 其他。三、綜述資料（一）產品預期用途。三、綜述資料（一）產品預期用途。CH2.4.4產品研發歷史與同類和/或前幾代產品的參考CH2.4.5和比較預期用途；使用目的；預期使用CH2.5.1CH2.5.2者；適用范圍預期使用環境/安裝要求設計開發文件《體外診斷試劑設計開發記錄模板-設計開發評審報告-試產階段》其他文件4.1生產、檢驗儀器清單；設備使用記錄；溫濕度記錄4.2中間產品、成品的質量標準和檢定操作規程4.3臨床樣品使用臺賬、企業參考品使用臺賬、試劑盒使用臺賬4.4生產工藝文件及操作規程七、注冊檢測主要工作內容1.1確定檢測機構如全國檢測機構均不在檢測范圍內，需要向藥監局（二類:省局，三類：國家局）申請指定檢測機構。10體外診斷試劑設計開發與注冊申報工作程序1.2申請向檢測機構遞交申請書1.3抽檢向市藥監遞交抽檢申請。1.4送樣，資料遞交抽樣后3工作日內，資料、樣品遞交至檢驗機構1.5檢測簽訂協議，開展檢驗。有國家標準品、參考品的產品，應當使用國家標準品、參考品進行注冊檢驗。國家標準品向中檢院購買。購買方法：1、簽訂購買合同；2、發起購買流程；3、領取國家參考品。1.6出具報告檢測機構出具注冊檢驗報告和產品技術要求預評價意見。注冊申報資料《境內第三類體外診斷試劑注冊申報資料電子目錄》RPS目錄CH3.4.1CH3.4.2CH5.3標題標準列表（產品技術要求）（如更新）符合性聲明和/或認證包裝說明/使用說明書（如更新）《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》產品技術要求十三、產品注冊檢驗報告14.產品說明書3.設計開發文件《體外診斷試劑設計開發記錄模板-設計開發驗證報告》其他文件4.1抽樣記錄和憑證4.2送檢回執八、設計更改變更當更改涉及到主要技術參數和功能、性能指標的改變，或人身安全及相關法律法規要求時，需評審更改措施對產品組成部分或已交付產品產生的影響，形成文件，模板見《體外診斷試劑設計開發記錄模板-設計開發更改評審記錄》11體外診斷試劑設計開發與注冊申報工作程序九、臨床試驗主要工作內容1.1臨床試驗機構選擇與意向PI溝通方案意見，確定臨床機構；與主要研究者和機構辦溝通，確定倫理審批方式、資料、時間。1.2方案、知情同意書、CRF、協議草稿綜合全部法規、指南，咨詢相關藥監部門和臨床試驗機構意見、同類產品臨床信息等調研，輸出方案、知情同意書、CRF、協議草稿。1.3在臨床試驗機構內部立項。（如機構要求）按照醫院要求提交立項資料，走醫院內部立項流程。1.4倫理審批按照醫院倫理辦要求提交倫理審批資料，走醫院內部倫理審批流程。倫理審批可分為快速審核和上會審核。1.5簽訂協議，方案蓋章1.6臨床試驗備案向申報主體所在地省、自治區、直轄市藥監申請臨床試驗備案1.7物資準備，人員安排。1.8臨床試驗啟動召開啟動會，所有跟試驗相關的人員均需要參會。物資從申辦方交接給臨床試驗機構。1.9臨床預實驗試驗開始前，試驗操作人員進行預試驗，熟悉和掌握試驗所用的儀器、操作方法和技術性能等。預實驗可用既往樣本。1.10開始收樣，編盲，檢測等工作。1.11揭盲，第三方方法驗證1.12統計分析，輸出報告有必要時請專業統計學專家統計。1.13質控，機構審核，報告蓋章，資料存檔。12體外診斷試劑設計開發與注冊申報工作程序注冊申報資料《境內第三類體外診斷試劑注冊申報資料電子目錄》RPS目錄標題《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》十、臨床評價資料各臨床試驗機構的臨床試驗報告對所有臨床試驗結果的總結報告CH4.2.3.1.3臨床試驗數據十、臨床評價資料臨床試驗報告附件十、臨床評價資料倫理委員會同意臨床試驗開展的書面意見。臨床試驗方案CH4.2.3.1.2臨床試驗報告CH4.3倫理委員會批準的相關文件設計開發文件《體外診斷試劑設計開發記錄模板-設計開發確認報告-臨床階段》4.其他文件4.1臨床試驗備案憑證4.2試驗操作SOP以及相關培訓資料；儀器、設備、耗材、試劑清單、數量及分配表4.3實驗人員名單和分配表4.4啟動會照片、會議簽到表和會議記錄、培訓記錄、物資運輸單/憑證、運輸溫濕度記錄（有溫濕度要求的）、交接記錄、監查記錄和監查報告4.5已簽字的知情同意書、相關的醫療原始文件（如B超單、血常規等，醫院系統儲存信息）、受試者鑒認代碼表、受試者篩選入選記錄、樣本處理記錄（如血漿分離）、樣本保存/運輸/溫濕度記錄、樣本、監查記錄和監查報告4.6預試驗的實驗記錄及原始數據；物品使用記錄4.7編盲表4.8實驗記錄、設備使用記錄、原始數據（儀器保存的數據、下機數據等）、物品溫濕度保存、交接、使用、回收、銷毀記錄，儀器設備的維護或校驗或驗證記錄4.9揭盲記錄、完成試驗受試者代碼目錄13體外診斷試劑設計開發與注冊申報工作程序4.10臨床試驗數據記錄4.11機構收款確認、收據/發票等等十、注冊申報主要工作內容1.1系統上填報申請表，導出申請表。1.2網上提交電子注冊資料1.3體系考核1.4發補資料1.5獲證注冊申報資料《境內第三類體外診斷試劑注冊申報資料電子目錄》RPS目錄CH1.04標題申請表質量管理體系、全面質量體CH1.06系或其他證明文件性能指標和推薦性標準聲CH1.11.1明真實性和準確性聲明一、 申請表二、 證明性文件十六、符合性聲明（一） 聲明本產品符合現行國家標準、行業標準，并提供符合標準的清單。十六、符合性聲明（二） 所提交資料真實性的自我保證聲明十六、符合性聲明（一）申請人聲明本產品符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和相關法規的要求；聲明本產品的類別符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《體外診斷試劑分類子目錄》的要求；十一、產品風險分析資料七、 陽性判斷值或參考區間確定資料四、 主要原材料的研究資料五、 主要生產工藝及