胃MALT淋巴瘤的研究與診治進展概述MALT(mucosa-associatedlymphoidtissue)粘膜相關淋巴樣組織1983年由PeterIsaacson提出抗原刺激——免疫應答及局部炎癥——免疫反響性淋巴增殖——淋巴瘤從無到有，由良到惡幾乎全是Ｂ細胞來源，多呈低惡性特征與其他結內淋巴瘤生物學行為完全不同，而與某些上皮相關的淋巴組織如肺、涎腺、甲狀腺、腸道淋巴瘤等具有一些共性。2整理ppt概述存在免疫反響的根底病變：慢性胃炎、胃潰瘍、特別是HP感染“惰性〞表現：緩慢生長、長期局限、對手術、放療及化療反響好組織學特征:中心細胞樣(CCL)細胞，漿細胞樣分化，淋巴上皮損害(LEL)返家〔homingback〕現象：局部長期生長，但單純手術切除后出現腫瘤復發3整理ppt胃MALT淋巴瘤與HP感染相關的證據臨床流行病學資料Wotherspoon等：110例〔92%〕Doglioni等：H.Pylori↑，胃MALT淋巴瘤↑歐陽欽等：78例〔87.2%〕H.Pylori相關胃炎中發現與淋巴瘤相同序列的單克隆性B細胞4整理pptHP感染后胃MALT淋巴瘤發生機制MALT的獲得——粘膜免疫反響Enno等：貓胃螺旋桿菌建立的小鼠模型發現類似胃黏膜淋巴上皮損害說明Hp在胃黏膜的定植—局部免疫反響—MALTLee等：26%終生感染的小鼠開展成瘤。瘤細胞轉入小鼠體內，僅感染鼠發生胃淋巴瘤淋巴瘤細胞的刺激作用Hussel等：瘤細胞體外培養+H.Pylori+Tcell有白介素-2受體表達、B淋巴細胞分化及腫瘤性免疫球蛋白合成，而去除T細胞或Hp后反響即消失。〔T細胞、劑量相關〕由自身反響性B細胞轉化而來

間接〔T細胞輔助〕和直接〔自身抗原〕的免疫機理5整理pptHP感染后胃MALT淋巴瘤發生機制遺傳異常的獲得3-三體性60%t(11;18)(q21;q21)：50%API2-MLT融合t(1;14)(p22;q32)：5%解除BCL-10表達限制抑癌基因失活及癌基因激活〔p53,bcl-2,c-myc,p15/p16,Fas)6整理ppt胃MALT淋巴瘤發病的假說Isaacson推測H.pylori到胃淋巴瘤分為3個步驟:H.pylori感染引起慢性胃炎導致淋巴細胞增生形成MALTH.pylori感染產物激活黏膜內T細胞進而誘導3號染色體變異,致使MALT的B細胞產生克隆性增生在已形成腫瘤基因變化的根底上,細胞增殖基因表達產物增加,出現染色體易位t(1;14),致使對T細胞依賴性的解除,促使低度惡性MALT淋巴瘤向高度惡性轉化.7整理ppt胃MALT淋巴瘤發病的假說H.Pylori感染刺激B細胞 T細胞3-三體性異常克隆

低惡性MALT淋巴瘤〔H.Pylori依賴型〕t(11:18)API2-MLT融合BCL10核表達t(1:14)BCL10截斷突變低惡性MALT淋巴瘤〔H.Pylori非依賴型〕P53，DCC，APC高惡性MALT淋巴瘤(現為彌漫性大B細胞淋巴瘤〕

直接的抗原刺激8整理ppt臨床特點臨床表現：起病隱匿，病癥非特異性，上腹部不適、上腹痛、食欲下降、體重下降和上消化道出血等病癥，晚期與胃癌鑒別困難。發病年齡：較胃癌平均小10歲。國外55歲，國內48.2歲男女比：11.5：1，女性不少見。合并以下4種條件容易患胃MALT淋巴瘤:HP相關的慢性胃炎自身免疫性疾病免疫缺陷性疾病如AIDS長期應用免疫抑制劑.9整理ppt輔助檢查內鏡檢查：以胃竇部多見，病變雖多形性、多灶性、跨區域但胃蠕動功能尚存。可見腫塊或結節、潰瘍及浸潤改變，難與癌腫區別根據大體形態將其分為息肉型、潰瘍型及浸潤型。X線鋇餐：粘膜皺襞粗大而無狹窄，病變多發、多灶及跨區域、跨幽門多見〔確診率僅10%〕。大體形態上內鏡及鋇餐診斷率均較低極易誤診胃癌10整理ppt內鏡下表現Gastritis-likeMALTomas

11整理ppt內鏡下表現MultifocalatrophypatternMALTomas

12整理ppt內鏡下表現UlcerativeMALTomas13整理ppt內鏡下表現MultinodularMALTomaPolypoidMALToma

14整理ppt超聲內鏡內鏡超聲〔EUS〕可以動態觀察腫瘤胃壁浸潤和分期，配合活檢病理，使診斷更加準確可靠。敏感性>90%,分期診斷正確率為88%,周圍淋巴轉移診斷正確性為85%.胃淋巴瘤呈彌漫浸潤，多局限于2-3層，增厚的胃壁呈境界清楚的低回聲影，早期各層次仍保存原有特征。進展期5層結構顯示不清。明顯優于體表B超、CT、MRI等檢查抗Hpylori治療后病變可減輕乃至消失,胃黏膜五層結構可恢復正常,超聲胃鏡是隨訪治療結果最正確方法15整理ppt超聲內鏡

(a)胃鏡顯示沿胃體大彎側分布的多個小的結節樣病變；(b)EUS顯示胃黏膜層增厚(箭頭)伴黏膜下層淺表性浸潤

16整理ppt病理診斷組織病理學診斷是金標準胃活檢診斷困難

容易發生漏取、誤取常規活檢組織小、難以觀察粘膜全層；擠壓變形的干擾病變性質：粘膜下層、廣泛浸潤、多灶性

組織形態上與HP陽性慢性胃炎重疊

17整理ppt病理診斷腫瘤早期難與反響性淋巴增殖鑒別活檢時注意深取、重復取材，甚至圈套黏膜大塊取材，或黏膜下切除〔ESD〕一般活檢診斷陽性率為30％～50％，粘膜大塊活檢可使診斷的陽性率到達80%一次活檢陰性不能否認診斷

MALT淋巴瘤平均活檢3.3次18整理ppt胃淋巴增殖癥(GLH)胃淋巴增殖癥(GLH)是指正常情況下無淋巴組織的胃黏膜在某種抗原性物質作用下出現的大量反響性的淋巴細胞集聚、淋巴濾泡形成的一組疾病。GLH包括了局部胃低惡性黏膜相關淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、良性的淋巴增殖以及介于這兩者之間的病變19整理pptIsaacson的GLH組織學分級標準分級大體描述形態學特點0級正常粘膜無淋巴濾泡〔LF〕，固有膜〔LP〕內散在的漿細胞。Ⅰ級慢性活動性胃炎〔CAG〕無LF及淋巴上皮病損〔LEL〕；LP內小淋巴細胞聚集。Ⅱ級濾泡性胃炎〔CAG伴LF〕有明顯的LF，LP內大量漿細胞，無LEL。Ⅲ級可疑浸潤，可能是反響性LF周圍小淋巴細胞彌漫浸潤，偶爾侵入腺管。Ⅳ級可疑浸潤，可能是淋巴瘤LF周圍中心細胞樣〔CCL〕細胞彌漫浸潤，少量LEL。Ⅴ級低惡性MALT淋巴瘤LP內CCL彌漫浸潤，明顯的LEL。20整理ppt與反響性淋巴增殖〔RLH〕區別

病理所見GMLRLH

淋巴濾泡

+中心細胞樣細胞+

淋巴上皮損害+

漿細胞+

+

核內包涵體+

免疫組化染色單克隆Ig多克隆Ig21整理ppt病理分類2001年世界衛生組織〔WHO〕惡性淋巴瘤分類胃淋巴瘤MALT結外邊緣區B細胞淋巴瘤(38-48%)〔原低惡性MALT淋巴瘤〕彌漫性大B細胞淋巴瘤(伴或不伴邊緣區MALT淋巴瘤)(45-59%)〔原高惡性MALT淋巴瘤〕其他22整理ppt選材病理免疫組化原位雜交PCR從DNA水平確定單克隆性,精確地在亞臨床、亞病理階段檢出惡性克隆(陽性率85%)mRNA水平檢測Ig輕鏈限制性,區別腫瘤性或反響性漿細胞,鑒別炎癥與早期腫瘤(>75%)檢測活檢組織中免疫球蛋白(Ig)輕鏈限制性

(簡單、快捷，陽性率20%-50%)資深病理醫師閱片，共同磋商重復取材、多處深取，粘膜切除〔EMR〕胃MALT淋巴瘤的階梯式診斷流程RT-PCR檢測t(11;18)(q21;q21)易位,可作為Hp治療效果的標記,有此易位者抗Hp效果不好〔適用于診斷不清的病例，主要用于區分GML與RHL〕23整理ppt排除繼發性淋巴瘤Dawson原發性胃腸淋巴瘤診斷標準：〔1〕無淺表淋巴結腫大〔2〕無肝脾腫大〔3〕周圍血白細胞分類正常〔4〕胸片無縱膈淋巴結腫大〔5〕手術時除區域淋巴結受累外，未發現其他腫塊。24整理ppt治療方案胃MALT淋巴瘤分期不同分期系統比較26整理ppt鏟除HP治療許多試驗已經評價了抗生素治療胃MALT淋巴瘤的有效性，大約2/3局限性胃MALT淋巴瘤患者在鏟除HP治療后到達腫瘤完全緩解〔CR〕Stolte回憶總結了744例早期胃MALT淋巴瘤,抗Hp后71%可以治愈。日本報告完全與局部緩解率為83%,但每年約5%病例復發。個別報告鏟除Hp甚至使胃外如唾液腺、十二指腸、小腸、直腸的淋巴瘤消退27整理ppt鏟除HP治療Wundisch等對ⅠE期胃MALT淋巴瘤進行抗生素根治Hpylori治療〔n=120〕116人(97%)經過一線的抗生素治療HP得到鏟除,而其余4人經過二線抗生素治療后HP也得到了根治.80%的患者(96/120)經過抗HP治療后獲得CR出現CR在應用抗生素治療后1-28mo61%(59/96)能在前3mo就獲得CR臨床CR的患者5a無復發率平均為71%(68%-81%)28整理ppt鏟除HP治療鏟除HP方案NCCN推薦：一線PPI：質子泵抑制劑；RBC：枸櫞酸鉍雷尼替丁；A：阿莫西林；C：克拉霉素；M：甲硝唑；B：鉍劑；F：呋喃唑酮29整理ppt鏟除HP治療補救方案L：左氧氟沙星；T：四環素30整理ppt鏟除HP治療NCCN推薦：I、II期HP陽性患者，首選一線方案，假設HP持續陽性可選擇二線藥物或RT國內學者：補救方案或合并二線藥物的四聯治療方案，必要時重復療程，療程長，劑量足對于鏟除HP治療后仍有殘留病灶患者，可采取“watchandwait〞的態度，但需符合國情。如果存在t(11;18),t(1;14),t(14;18)，鏟除HP治療可能是無效的，應考慮其他治療。Liu對111名患者臨床研究證明抗生素耐藥的63名患者中,42名發生了t(11;18)(q21;q21);治療有效的48名患者中僅有2名患者存在t(11;18)(q21;q21).31整理ppt放療對于Hpylori根治無效或者不適用抗Hpylori治療的患者,首選放療有效的照射野應包括全胃以及胃周淋巴結;如果食管下端或者十二指腸也受到侵犯,那么放射野應該相應的擴大.治療劑量通常為30Gy左右Sloan-Kettering癌癥紀念醫院：51名HP陰性的胃MALT淋巴瘤患者,中位放療劑量為30Gy,5a無病生存率、總生存率和疾病特異生存率分別為89%,83%和100%Park等:6例HP陰性/抗HP治療無效的Ⅰ期和Ⅱ期的胃MALT淋巴瘤患者進行單一放射治療.中位照射劑量是30.6Gy,照射胃及胃周淋巴結4wk時間,結果顯示所有患者治療均有效,6a無瘤生存率100%.32整理ppt化療早期胃MALT淋巴瘤病灶比較局限,多不使用單純化療，用于放療有禁忌癥、術后輔助治療或聯合其他治療方法共同應用應用抗生素復發的患者,單藥化療或放療可以獲得80%-90%的5a生存率.而多藥聯合化療如CHOP,可以治療單藥化療仍然無效的患者利妥昔單抗是一種能與CD20抗原特異性結合的單克隆抗體，近來的多項研究顯示，R-CHOP與單用CHOP化療相比可顯著提高有效率、生存率及無瘤生存時間。33整理ppt化療方案CHOP+利妥昔單抗〔首選〕CHOP：環磷酰胺注射液750mg/m2，5%GS，靜滴，第1天阿霉素50mg/m2，5%GS，靜滴，第1天長春新堿1.4mg/m2溶于0.9%NS，靜注，第1天潑尼松50-100mg/m2口服，第1-5天〔5d一療程，3-4周重復，共6-8療