生物制劑治療幼年特發性關節炎的進展1整理ppt1：兒童時期一種常見的慢性結締組織病2：表現為16周歲以前發病，持續時間超過6周，原因不明的關節疼痛、僵硬、腫脹等關節炎病變。3：以前曾用幼年類風濕關節炎(juvenilerheumatoidarthritis)和幼年慢性關節炎(juvenilechronicarthritis)診斷幼年特發性關節炎(Juvenileidiopathicarthritis，JIA)2整理ppt國際風濕病聯盟(InternationalLeagueofAssociationsforRheumatology，ILAR)的分類,JIA共分7型3整理ppt①全身型；②少關節炎型，又分為持續性和進展性；③多關節炎型(類風濕因子陰性)；④多關節炎型(類風濕因子陽性)；⑤銀屑病型；⑥附著點炎相關型；⑦未分類型幼年特發性關節炎(Juvenileidiopathicarthritis，JIA)分型4整理ppt≤4個關節炎組≥5個關節炎組活動性骶髂關節炎組全身型關節炎具有全身病癥組(無關節炎病癥)全身型關節炎具有關節炎病癥組2021年美國風濕病學會關于幼年特發性關節炎分型5整理ppt預后不良特征(必須符合1條)1.髖關節炎或頸椎關節炎2.踝關節炎或腕關節炎和炎癥標志物異常水平持續時間延長或升高3.放射學檢測有損傷的表現(骨質侵蝕或關節間隙縮小≤4個關節炎組6整理ppt低活動度(必須符合全部條件)中度疾病活動(不符合低或高度疾病活動標準)高度疾病活動(必須滿足至少3個條件)活動性關節炎≤1≥2ESRorCRPN正常上限的2倍醫師整體評估疾病活動<3/10≥7/10患者家長的整體評估疾病狀況<2/10≥4/10≤4個關節炎組7整理ppt預后不良特征(必須符合1條)1.髖關節炎或頸椎關節炎2.RF陽性或抗環瓜氨酸肽抗體陽性3.放射學檢測有損傷的表現(骨質侵蝕或關節間隙縮小)≥5個關節炎組8整理ppt低活動度(必須符合全部條件)中度疾病活動(不符合低或高度疾病活動標準)高度疾病活動(必須滿足至少3個條件)活動性關節炎≤4≥8ESRorCRPN正常上限的2倍醫師整體評估疾病活動<4/10≥7/10患者家長的整體評估疾病狀況<2/10≥4/10≥5個關節炎組9整理ppt預后不良特征：任一關節的放射學檢測有損傷的表現(糜爛或關節間隙狹窄)活動性骶髂關節炎組10整理ppt低活動度(必須符合全部條件)中度疾病活動(不符合低或高度疾病活動標準)高度疾病活動(必須滿足至少3個條件)活動度正常背屈？ESRorCRPN正常上限的2倍醫師整體評估疾病活動<4/10≥7/10患者家長的整體評估疾病狀況<2/10≥4/10活動性骶髂關節炎組11整理ppt預后不良特征1.6個月內出現顯著活動的表現:發熱，炎癥指標升高2.需要進行全身性糖皮質激素治療全身型關節炎具有全身病癥組

(無關節炎病癥)12整理ppt低活動度高度疾病活動活動度活動性發熱活動性發熱，明顯漿膜炎ESRorCRP醫師整體評估疾病活動<7/10≥7/10患者家長的整體評估疾病狀況全身型關節炎具有全身病癥組

(無關節炎病癥)13整理ppt預后不良特征(必須符合1條)1.髖關節炎2.放射學檢測有損傷的表現(糜爛或關節間隙狹窄全身型關節炎具有關節炎病癥組14整理ppt低活動度(必須符合全部條件)中度疾病活動(不符合低或高度疾病活動標準)高度疾病活動(必須滿足至少3個條件)活動性關節炎≤4≥8ESRorCRPN正常上限的2倍醫師整體評估疾病活動<4/10≥7/10患者家長的整體評估疾病狀況<2/10≥5/10全身型關節炎具有關節炎病癥組15整理pptACR根據循證醫學的原那么，提出了建議的更新要點關節腔內注射糖皮質激素(IAS)和MTX為活動性節炎的普遍適用局部療法IAS適用于不同類型的活動性關節炎，所用的藥物必須是己酸丙炎松〔己曲安奈德〕，該種藥物已被證明療效優異療效應至少持續4個月，4個月后可按需反復屢次，如無效或療效小于4個月往往提示需要增強全身系統性治療藥物對于病史中MTX有療效的患者，即使采TNF-a抑制劑治療，仍應繼續使用;MTX而對于MTX完全無效患者，建議仍然傾向于繼續使用，主要理由是MTX可以減少抗TNF-a抑制劑抗體的產生JIA治療建議16整理ppt1.單一NSAIDs治療2個月2.IAS治療：適用于所有活動性關節炎，強調使用：己酸丙炎松〔己曲安奈德〕3.MTX4.柳氮磺胺吡啶〔SASP)：5.TNF-a抑制劑:6.單獨使用羥氯喹(HCQ)治療活動性關節炎目前認為不恰當;是否需要來氟米特(LEF)治療仍未確定;是否需要聯合2種免疫抑制劑治療也仍未確定≤4個關節炎組17整理ppt1.單一NASAIDs2.MTX：中低度活動3.LEF：中高度活動〔更傾向MTX〕4.TNF-a抑制劑：轉換的條件：治療4個月以上，疾病仍處于中高度活動，不管其有無預后不良因素;或前1種抑制劑治療3個月以上，疾病仍處于高度活動，有預后不良因素；阿貝西普治療6個月以上疾病仍然處于中高度活動，不管其有無預后不良因素。5.阿貝西普6.利妥昔單抗7.阿那白滯素:未有資料評估該藥8.HCQ和SASP：建議認為不恰當9.聯合2中TNF-a抑制劑：療效不確定≥5個關節炎組18整理ppt需要強調，臨床和影像學出現骶髂關節表現才可以診斷該組別治療推薦唯一用藥為TNF-a抑制劑活動性骶髂關節炎組19整理ppt1.單一NSAIDs治療：1個月以上也是不恰當的2.系統性糖皮質激素使用:適用于整體評分≥7的患者或使用NSAIDs2周后，仍然有發熱患者3.阿那白滯素:適用于有發熱和預后不良因素患者，可同時伴隨其他治療方案〔C〕4.IVIG:療效尚未確定5.MTX:不適用于全身病癥明顯而關節病癥缺乏的患兒6.沙立度胺:療效尚未確定7.TNF-a抑制劑：〔B〕全身型關節炎具有全身病癥組

(無關節炎病癥)20整理ppt1.單一NSAIDs治療:推薦用于活動度低且無影響預后因素;超過1個月以上的，療效不確定2.MTX:用于有活動性關節炎患兒，接受了1個月或更短的NSAIDs單一治療后可選擇3.阿那白滯素:用于MTX治療3個月或以上疾病仍然處于中高度活動性患者;也可用于TNF-a或阿貝西普治療后，疾病仍然處于中高度活動性4.TNF-a抑制劑:用于MTX治療3個月或更長時間疾病仍然處于中高度活動性和使用阿那白滯素治療后疾病仍然處于中高度活動性的。5.阿貝西普:適用于經和抑制劑治療后疾病仍然處于高度活動性患者，不管其有無不良預后因素或病情仍處于中度活動性患者并伴預后6.系統性糖皮質激素治療關節病癥:全身型關節炎具有關節炎病癥組21整理ppt1TNF-α拮抗劑2IL-1拮抗劑(InhibitionofIL-1)3IL-6拮抗劑(InhibitionofIL-6)4T細胞協同刺激因子阻滯劑〔InhibitionofT-cellCostimulation〕5B細胞去除劑〔B-cellDepletion〕治療JIA生物制劑種類22整理ppt1依那西普(Etanercept)，II型TNF受體(TNFR-P75)的細胞外局部和人類IgGl的Fc段形成的融合蛋白，可與循環中可溶性TNF結合，可減少與組織細胞外表TNF受體結合的TNF2阿達木單抗〔Adalimumab〕：是一種人源化單克隆抗TNF抗體3英夫利昔單抗〔Infliximab〕：是人鼠嵌合的抗TNF-αIgGlK同型鏈單克隆抗體，其可與細胞膜外表的TNF-α高親和結合，從而使TNF-α喪失生物活性4戈利木單抗(Golimumab)：完全人源化單克隆抗TNF抗體5塞妥珠單抗(Certolizumab)：是一種聚乙二醇人源化的抗TNF抗體Fab片段，不具備FC片段TNF-α拮抗劑23整理ppt依那西普(Etanercept)24整理ppt1：Lovell，2000年一個隨機單盲對照研究，納入69例活動性、難治性、對MTX治療不能耐受或對MTX治療反響差的JIA患者2：Lovell該項研究持續超過8年，共有63％的患者接受依那西普治療到達臨床緩解，而82％的患者能夠停用糖皮質激素治療或低于強的松5mg/d當量3：同時也發現：全身型JIA患者對依那西普治療反響差依那西普(Etanercept)25整理ppt德國依那西普長期隨訪記錄數據庫有超過1350例患者的數據資料1：92％治療1年、78％治療2年、66％治療4年2：只有少數病人出現不良反響和嚴重感染依那西普(Etanercept)的不良反響26整理ppt1：局部皮膚反響2：傳染病的發生3：其他自身免疫性疾病的發生〔如脫髓鞘疾病，葡萄膜炎〕4：掩蓋其他自身免疫性疾病〔如克羅恩病〕5：掩蓋新發的惡性腫瘤，尤其是淋巴瘤到目前為止還沒有惡性腫瘤的發生與依那西普治療之間有明確關聯的報道。而未使用生物制劑的JIA患者與正常兒童相比，惡性腫瘤的發病率較高，尤其是淋巴瘤依那西普(Etanercept)的不良反響27整理ppt88例失敗，12例失訪1：53例治療無效2：14例缺乏依從性3：21例出現不良反響與治療無效的相關因素包括：全身型JIA、葡萄膜炎、MTX無效不良反響主要表現為感染、非感染性中樞性疾病、濕疹、月經過多、白細胞減少、腹瀉、巨噬細胞活化綜合征回憶性研究分析了483例JIA患兒中100例放棄依那西普治療的原因28整理ppt到達目標的條件包括1：患者早期積極的治療2：最初表現出的受累關節數少3：兒童健康評估問卷得分說明較少的功能障礙而全身型JIA和類風濕因子陽性的多關節炎型JIA到達緩解的較少大約一半的患者治療2年后到達病情緩解29整理ppt本院依那西普(Etanercept)

臨床對照實驗及2年隨訪重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白〔易賽普〕治療幼年特發性關節炎的隨機對照研究(200例〕曾萍，謝穎，唐盈，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療幼年特發性關節炎的隨機對照研究.國際兒科學雜志，2021,39:533-536〔通訊曾華松〕曾萍，謝穎，唐盈，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療幼年特發性關節炎2年臨床隨訪觀察研究[J].中華風濕科雜志，2021,18(2):95-99〔通訊曾華松〕重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白〔易賽普〕治療幼年特發性關節炎的隨機對照研究(120例〕2021APLAROralPresentation.APLAR-0137-AnalysisofclinicaltreatmentprogramsforchildrenwithSO-JIAZeng,H.S.〔曾華松〕，China30整理ppt阿達木單抗〔Adalimumab〕31整理ppt對171例JIA患者使用阿達木單抗〔24mg/m2隔周一次，皮下注射〕，84例阿達木+MTX治療。緩解率在單獨使用阿達木單抗組分別為88，80，59％和阿達木單抗+MTX聯合使用組為95，92，82％阿達木單抗〔Adalimumab〕32整理ppt1：Biester給18例葡萄膜炎患者使用阿達木單抗，其中的16例對激素、環孢素、MTX、來氟米特、依那西普或英夫利昔單抗無效??，而使用阿達木單抗有良好的效果2：20例慢性葡萄膜炎患者的回憶性研究，其中19例以前使用英夫利昔單抗或依那西普治療，葡萄膜炎仍不斷惡化，改用阿達木后??12例的葡萄膜炎活動性有控制阿達木單抗〔Adalimumab〕33整理ppt本院阿達木單抗〔Adalimumab〕

臨床對照實驗〔70例〕阿達木單克隆抗體治療幼年特發性關節炎中的隨機對照實驗[結論]阿達木單克隆抗體對關節病變為主的JIA患兒〔多關節炎型〕具有良好的平安性與治療效果，隨訪2年，完全緩解率到達82.7%。RF+與RF-組無差異。對So-JIA作用有限。34整理ppt阿達木單抗的價值：1.治療多關節炎型JIA2.治療慢性復發性葡萄膜炎結論35整理ppt英夫利昔單抗〔Infliximab〕英夫利昔單抗靶向治療幼年特發性關節炎和幼年強直性脊柱炎的療效和平安性的隨機對照研究〔本院44例〕2007年歐美隨機對照研究〔122例〕36整理ppt2007歐美隨機對照研究〔PaediatricRheumatologyInternationalTrialsOrganisation;PediatricRheumatologyCollaborativeStudyGroup〕1：122例患者隨機分成MTX+撫慰劑組和MTX+英夫利昔組2：英夫利昔3mg/kg，在第0、2、6、14周〔此后8周一次〕靜脈注射，第14周英夫利昔組與撫慰劑組在PedACR30標準緩解率63.8%49.2%3：撫慰劑組改為英夫利昔6mg/kg,第52周到達PedACR30，50，70緩解的是73.2%，69.6%和51.84：輸液反響等嚴重的副作用，在英夫利昔3mg/kg組明顯高于先接受撫慰劑，然后再改英夫利昔6mg/kg組英夫利昔單抗〔Infliximab〕37整理ppt1：〔52～204周〕的研究分析英夫利昔的長期療效和平安性2：78/122名病人〔64%〕完成全部204周療程，英夫利昔開始的劑量是3mg/kg，可以每隔8周增加<1.5mg/kg3：42名病人〔32%〕提前終止了英夫利昔的治療，原因包括病人拒絕繼續治療，治療無效等，共有32％的病人發生輸液反響4：在204周，到達PedACR30、50、70、90緩解的患者比例分別為44，40，33，24和13％英夫利昔單抗〔Infliximab〕38整理ppt結論1：英夫利昔單抗的依從性低，但還是平安和有效的2：療效與依那西普無明顯差異。但耐受性較差3：與依那西普治療相比感染的風險較高，包括結核病復發4：只適合有葡萄膜炎或不適合皮下注射的特殊JIA患者39整理ppt本院英夫利昔單抗靶向治療幼年特發性關節炎和幼年強直性脊柱炎的療效和平安性的隨機對照研究〔60例〕

結論：本研究顯示MTX聯合英夫利昔單抗治療幼年特發性關節炎和幼年強直性脊柱炎較之于單用MTX治療相比，能迅速緩解關節腫痛,降低炎性指標特別在幼年強直性脊柱炎顯著性差異更加明顯同時研究亦提供了使用英夫利昔單抗在兒童中平安性良好的數據，過敏發生率甚至低于同類型的成人相關報導局部對照研究未出現顯著統計學差異考慮需要較大樣本量支持，其長期療效及平安性需要大樣本研究及長期隨訪研究2021EULAR14-SCIE-5363，Title:ZengHS〔曾華松〕,etal.EFFICACYANDSAFETYOFINFLIXIMABINJUVENILEIDIOPATHICARTHRITISANDJUVENILEANKYLOSINGSPONDYLITIS40整理ppt塞妥珠單抗，是一種聚乙二醇人源化的抗TNF抗體Fab片段，在治療克羅恩病和類風濕關節炎進入第三期臨床試驗。因為塞妥珠單抗不具備FC片段，所以，不會誘導細胞介導的細胞毒作用。可能降低感染率，不能穿過胎盤能在懷孕期間應用戈利木單抗是完全人源化單克隆抗TNF抗體?？煞忾]游離的和已與細胞膜膜結合的TNF-α。FDA已經批準用于治療成人中、重度活動性風濕性關節炎，銀屑病關節炎和成人強直性脊柱炎，而JIA的多中心臨床對照試驗仍在進行中戈利木單抗(Golimumab)和塞妥珠單抗(Certolizumab)41整理ppt1阿那白滯素Anakinra(IL-1受體拮抗劑)是一種重組的非糖基化的人IL-1受體的拮抗劑，能競爭結合IL-1受體，而阻滯IL-1的生物活性2列洛西普〔Rilonacept〕是一種IL-1R/IL1RacP/Fc融合蛋白。能封閉可溶性IL-1β，阻止IL-1β與其細胞受體結合而發揮作用3人抗白介素-1β單克隆抗體〔Canakinumab〕是一種完全人源化單克隆抗體制劑，其靶向阻斷IL-βIL-1拮抗劑(InhibitionofIL-1)42整理ppt35例患者〔20例JIA，15例成人Still〕使用阿那白滯素45％JIA和87％的成人患者發熱，有活動性關節炎病癥，都使用糖皮質激素，甲氨蝶呤，腫瘤壞死因子抑制劑及沙利度胺治療20例全身型JIA病人中，15例〔75％〕病癥改善，其中14例的全身病癥〔發熱，皮疹〕完全控制。50％激素劑量減少11例〔73％〕成人患者17.5〔11-27〕個月后，出現疾病活動性至少50%的減少。其中2例因為嚴重的皮膚反響停止治療，2例因為感染停止治療阿那白滯素Anakinra，抗IL-1單克隆抗體43整理ppt1：一項多中心的對照試驗，分析全身型JIA患者使用阿那白滯素后在對疾病的全身表現〔如發熱，皮疹〕以及關節炎癥的影響和作用2：阿那白滯素治療后1個月后治療組12例中有8例到達PedACR緩解，而撫慰劑組12例中只有1例到達3：在第二個月，撫慰劑組中10例改用阿那白滯素治療，其中有9個病人到達PedACR標準緩解。而耐受性阿那白滯素治療組和撫慰劑組相似4：5例患者在治療后的第一年因為不耐受或治療失敗退出研究

阿那白滯素Anakinra44整理ppt1：國際多中心的46例報告中，阿那白滯素被用作全身型JIA的第一線治療用藥2：單用阿那白滯素治療10例3：>95％的患者發熱、皮疹和C-反響蛋白〔CRP〕迅速控制，>80％的患者活動性病情和鐵蛋白在1個月內正常。但活動性關節炎常常不能控制4：59％的患者完全緩解，而另39％局部緩解5：10例阿那白滯素單藥治療的患者中有8例到達完全緩解。1例因治療無效而中止治療阿那白滯素Anakinra45整理ppt幾個系列研究描述了大約50％的病例有持續改善具有良好療效的患者最初有較少的受累關節〔P=0.02〕和較高的中性粒細胞計數〔P=0.02〕注射部位局部有嚴重的反響，有必要增加用量以維持治療的療效，會增加感染的風險，出現巨噬細胞活化綜合征〔MAS〕美國的指南將阿那白滯素作為類固醇的第一備選方案。指南建議，如果全身的病癥突出選用阿那白滯素，但如果關節炎突出選用依那西普阿那白滯素Anakinra46整理ppt1：9例5-18歲的so-JIA，應用列洛西普后2周后55％、4周后78％到達PedACR50緩解標準2：隨訪23例5-20歲的so-JIA。6個月后87/78/61％和24個月后70/70/75%到達了PedACR30/50/70緩解3：在3例患者共錄得的六個嚴重不良事件，包括MAS〔2〕，肺間質纖維化〔1〕，貧血〔1〕和復發〔2〕。沒有發生死亡，惡性腫瘤或嚴重感染列洛西普〔Rilonacept，IL-1受體融合蛋白〕47整理ppt1：22例患者中13例〔59%〕，在第15天到達PedACR50緩解。4例〔18%〕到達完全緩解。23例患者中有17人曾使用阿那白滯素治療。11例使用阿那白滯素無效的患者中有6例使用一次canakinumab后15天，到達PedACR50緩解2：預測是否有效的指標是活動關節的數量。無效的中位數為33.5，有效的93：劑量<3mg/kg，3mg/kg和>3mg/kg，1個月內復發的機率分別是19％，17％和7％4：不良反響主要包括感染和胃腸功能紊亂canakinumab每月皮下注射可能是治療全身型JIA的有效的方法人抗白介素-1β單克隆抗體〔Canakinumab〕48整理ppt托珠單抗〔Tocilizumab〕是人源化IL-6受體單抗，可以阻止IL-6和IL-6受體的復合物形成2021年在日本被批準用于治療so-JIA和多關節炎型JIAIL-6拮抗劑(InhibitionofIL-6)49整理ppt1：日本一項隨機雙盲對照實驗，納入56例so-JIA患者(2~19歲〕2：前12周，使用托珠單抗8mg/kg，隔周一次，共6次。91％的患者表現出PedACR30標準的緩解3：PedARP30緩解和低CRP小于5mg/L的患者隨機分成撫慰劑組或繼續用托珠單抗組再治療12周。在對照階段，撫慰劑組有83％，托珠單抗組有20％的患者復發4：在雙盲階段結束，撫慰劑組只有4例〔17％〕，而托珠單抗組有16例〔80％〕到達PedACR30標準+低CRPIL-6拮抗劑(InhibitionofIL-6)50整理ppt全球的雙盲對照實驗TENDER1：共納入120例活動性的so-JIA患者〔2-17歲〕，曾經使用NSAIDs和皮質類固醇無效的。按2:1的比例，隨機到托珠單抗組或撫慰劑組2：第12周托珠單抗組到達PedACR30緩解較對照組〔85％Vs24％〕3：緩解率和受累關節數目、是否發熱，MTX聯合使用，阿那白滯素的預處理沒有關系，而沒有使用TNF抑制劑治療的患者比那些已經使用TNF拮抗劑的反響稍好4：嚴重不良事件是罕見：血管神經性水腫，蕁麻疹，水痘感染和細菌性關節炎IL-6拮抗劑(InhibitionofIL-6)51整理pptYokota對128例患者進行追蹤。所有患者都靜脈注射了托珠單抗8mg/kg，2周/次，平均治療時間為78周14例治療提早終止，其中8例因為不相容，5例產生抗托珠單抗的IgE抗體，1例治療無效不良事件共發生120例，嚴重不良事件和嚴重感染的發生率在37和14.5每100病人/年，最常見的不良事件有腹瀉和肺炎；MAS、過敏反響〔N=2〕；心臟淀粉樣變性、十二指腸壁或胃腸道出血，均導致停藥；兩名患者死亡，MAS和心臟淀粉樣變各1例時機性感染，肺結核，或自身免疫性疾病的新發病未發現托珠單抗的耐受性和平安性52整理ppt阿巴西普〔Abatacept〕是選擇性T細胞共刺激調節劑，通過與抗原遞呈細胞上的CD8O和CD86結合，抑制T細胞的激活T細胞協同刺激因子阻滯劑〔InhibitionofT-cellCostimulation〕53整理ppt1：在一項隨機雙盲對照研究中，190例多關節炎型JIA患者最初使用阿巴西普〔10mg/月〕治療4個月2：4個月后，余下的170例患者中123例到達PedACR30標準緩解。3：以前沒有使用TNF抑制劑治療的患者到達PedACR30/50/70標準的緩解率為76/60/36％，13%完全緩解4：先前已使用TNF抑制劑的患者，在PedACR30/50/70標準的緩解率分別為39/25/11％5：在雙盲對照階段，撫慰劑組的復發率〔33％〕明顯較阿巴西普治療組〔20%〕高6：到6個月阿巴西普組80%患者到達PedACR50緩解，50％的患者到達P