糖尿病腎病的早期防治

糖尿病和腎病是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，也是終末期腎衰竭的主要原因。糖尿病控制與并發癥試驗(DCCT)和英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)均證實,通過積極控制血糖能夠顯著的降低糖尿病患者微血管并發癥的發生率。但近年來的多個大型臨床研究對糖尿病腎病患者的臨床獲益得出了不一致甚至相互矛盾的結論,引起專家學者的廣泛關注。本文就近五年來有關糖尿病腎病防治的大型臨床研究綜述如下。一、關于臨床利益的研究1.實行常規治療組和強化治療組混合組患者治療前后病情比較共納入160例伴有持續性微量白蛋白尿的2型糖尿病患者,平均年齡55.1歲,平均病程5.75年,隨機分為常規治療組和強化治療組。研究包括7.8年干預階段以及干預治療結束后為期5.5年的隨訪觀察階段,結果表明強化治療組發生臨床糖尿病腎病、終末期腎病以及視網膜病變的比例與常規組比較明顯下降。2.兩組患者的微血管病風險、糖尿病相關死亡、心肌梗死率和全因死亡風險比較在干預結束10年后,雖然強化治療組糖化血紅蛋白水平與常規治療已無顯著差異,但該組患者微血管病風險、糖尿病相關死亡、心肌梗死和全因死亡的相對風險均顯著下降。3.病例隨訪及訪視自承量7101例成年2型糖尿病患者隨機分為綜合干預組和對照組。綜合干預措施包括:患者風險評估、網絡注冊管理、訪視提醒、制定訪視前計劃、專科醫師每月訪視。結果表明綜合干預組患者足部檢查、眼科檢查、腎功能、糖化血紅蛋白、血壓、低密度脂蛋白膽固醇等指標檢測率和相關代謝指標達標率較對照組顯著提高。4.托伐他汀治療組10001例低密度脂蛋白膽固醇<3.4mmol/L的冠心病患者隨機分為阿托伐他汀10mg/d和80mg/d治療組,平均隨訪59.5月。結果顯示,在9656例(其中1431例合并糖尿病)具有完整腎功能數據的患者中,阿托伐他汀80mg/d組腎小球濾過率估計值水平較10mg/d組顯著改善。5.隨機給藥及聯合腎素抑制劑入選了599例合并輕、中度高血壓的2型糖尿病腎病患者,隨機給予氯沙坦單藥100mg/d或聯合腎素抑制劑阿利吉侖150-300mg/d。治療6個月后,聯合阿利吉侖治療組尿白蛋白肌酐比值較氯沙坦單藥組顯著降低。二、沒有臨床利益的研究1.糖尿病患者聯合治療的安全性分析RENAAL研究和IDNT研究表明血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦和伊貝沙坦能夠顯著降低糖尿病腎病患者蛋白尿,延緩腎功能進展。Micro-HOPE研究發現血管轉換酶抑制劑雷米普利能夠降低微量白蛋白尿患者發展到臨床腎病的危險。ONTARGET研究對具有心血管病高危風險的糖尿病患者長期單獨使用替米沙坦及與雷米普利聯合使用的主要終點事件進行了研究。該研究共納入年齡大于55歲,冠心病或糖尿病合并其他危險因素,無心衰證據患者25620例。隨機分為雷米普利組、替米沙坦組以及兩藥聯用組,平均隨訪56個月。結果表明,在心血管病高危人群中,與雷米普利組相比,替米沙坦組和聯合用藥組較少發生尿蛋白排泄增加;腎小球濾過率估計值在雷米普利組下降最少,而在聯合治療組下降最大,與替米沙坦組比較有顯著差異;替米沙坦和雷米普利對腎臟結局(透析、血清肌酐加倍和死亡的復合終點)的影響相同。聯合用藥比單一治療盡管能更大程度減少蛋白尿,但總體上增加了腎臟結局事件。2.治療前后隨訪情況共入選2776例終末期腎病透析患者(26%患者合并糖尿病),年齡50-80歲,隨機分為瑞舒伐他汀組和安慰劑組,平均隨訪3.8年。結果顯示瑞舒伐他汀組低密度脂蛋白膽固醇水平降低了43%,但兩組臨床終點事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中)發生率沒有顯著差異。3.阿托伐他汀對病例的隨訪結果表1共納入1255例透析治療的2型糖尿病和終末期腎病的患者,平均年齡65.7歲,隨機分為阿托伐他汀20mg/d組和安慰劑組。在平均隨訪4年后,兩組主要復合終點事件(心血管性死亡、非致死性心梗或卒中)發生率無顯著性差異。阿托伐他汀減少了復合心血管事件,但并未減少復合腦血管事件以及全因死亡事件。三、糖尿病腎病患者臨床研究中的一些問題1.美國退伍軍人糖尿病研究(VADT)1791例經降糖治療但療效不佳的糖尿病患者隨機分成強化降糖組和常規降糖組,平均年齡(60.4±9.5)歲。兩組受試者均接受最大程度的血脂和血壓控制,以及飲食和生活方式干預,并服用阿司匹林。強化降糖組接受階梯療法,即口服降糖制劑和胰島素強化治療。結果顯示兩組腎小球濾過率、進展性腎病(血肌酐2倍升高、血肌酐>3mg/dl、腎小球濾過率估計值<15ml/min及終末期腎病)以及大量蛋白尿的發生率均無差異。強化治療組從正常蛋白尿進展為微量蛋白尿的發生率顯著降低。2.控制糖尿病心血管風險行動研究(ACCORD)其中降糖試驗共入選10251例高危中老年2型糖尿病患者,平均年齡62歲。聯合使用多種降糖藥物,在12個月內強化組糖化血紅蛋白達6.4%,常規組達7.5%,兩組胰島素使用率分別為77%和55%。其主要終點為首次發生嚴重心血管事件,包括心血管死亡、心肌梗死或非致命性卒中。由于強化降糖組患者死亡人數明顯高于標準治療組,在隨訪3.5年后中斷而改為標準治療。其中血脂研究共納入5518例患者,平均年齡為62歲,平均糖尿病病程為9年,平均糖化血紅蛋白為8.1%。非諾貝特聯合他汀治療組與單用他汀組相比,主要終點事件(冠心病死亡、非致死性心肌梗死和卒中)和次要終點事件(大血管和微血管事件)發生率均無顯著差異。微蛋白尿、大量蛋白尿發生率非諾貝特聯合組較單用他汀組顯著下降。3.糖尿病與血管疾病行動研究(ADVANCE)該研究納入11140例具有心血管危險因素的2型糖尿病患者,平均年齡66歲。平均隨訪3年,強化治療組平均糖化血紅蛋白為6.5%,而標準治療組為7.3%。結果顯示強化治療組微血管事件、大量尿蛋白發生率顯著降低,而嚴重低血糖事件顯著增加。由于強化治療組的胰島素增敏劑使用率明顯高于標準治療組,收縮壓明顯低于標準治療組。因此,糖尿病腎病終點的改善是否完全歸功于降糖治療尚存爭議。綜上所述,上述臨床研究對糖尿病腎病患者的臨床獲益得出了不一致的結論,其中原因包括:首先,糖尿病腎病的發生和發展不僅與高血糖相關,更與血壓、血脂等代謝紊亂及基因個體差異有關;其次,這些試驗由于研究目的及側重點不同,其入