阿法替尼石文質本文僅供參考阿法替尼是什么藥?【藥品名稱】通用名稱：馬來酸阿法替尼片英文名稱：AfatinibdimaleateCapsule漢語拼音：malaisuanafatinipian【成份】化學名稱：(2E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-{[(3S)-草脲胺-3-基]氧基}喹唑啉-6-基]-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺為薄膜包衣片，除去包衣后顯白色。分子式：C24H25CIFN503×2C4H404或C32H33CIFN5011分子量：718.1g/mol(鹽形式)485.9g/mol(游離堿)化學結構式：阿法替尼(afatinib)是表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮生長因子受體2(HER2)酪氨酸激酶的強效、不可逆的雙重抑制劑。阿法替尼為不可逆轉的ErbB家族阻斷劑，能抑制信息傳導，從而阻隔與癌細胞生長和分裂相關的主要通道。它與ErbB受體網絡形成共價結合，從而不可逆地、完全中斷信號傳導，從而帶來持續且廣譜的抗癌活性。【作用機制】EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）是一種小分子EGFR抑制劑，通過內源性配體競爭性結合EFGR，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷EGFR信號通路，抑制腫瘤細胞增殖轉移，促進其凋亡。哪些肺癌患者適合用阿法替尼治療?通常使用在有轉移的非小細胞肺癌患者的一線治療：

具有表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)含鉑類化療期間或化療后疾病進展的轉移性鱗狀組織學類型的非小細胞肺癌(NSCLC)。阿法替尼怎么吃?本品的推薦劑量為40mg，每日一次。目前尚無充分證據支持患者可從50mg劑量中得到更大獲益。本品不應與食物同服。在進食后至少3小時或進食前至少1小時服用，高脂肪餐相對于空腹條件下有效利用率降低40%左右。口服給藥后濃度達最高峰值時間2-5小時，應整片用水吞服。開始治療前，須選擇一個經過良好驗證、完善的檢測方法，來評估患者EGFR基因突變狀態，以避免假陰性或假陽性結果。單位： 40mg*28s結構： 片劑類型： 處方藥生產廠家：Boehringer對于有癥狀的藥物不良反應（如伴有嚴重/持續腹瀉或皮膚相關的不良反應），可根據表1所列，通過中斷治療和減少本品的劑量得到控制。不良反應（ADRs）的種類一般均與阿法替尼作用機制即對EGFR的抑制相關。最常見的不良反應為腹瀉和皮膚相關不良事件，以及口腔炎和甲溝炎。總體而言，降低劑量可使常見不良反應的發生率降低。【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：建議育齡婦女在接受本品期間避免懷孕。治療期間以及末次給藥后至少2周內應采取充分的避孕措施。哺乳：建議母親在接受本品治療時停止母乳喂養。生育：尚未對本品進行人體生育力影響的研究，因此，不能排除阿法替尼治療對人類生育力有不良影響。【兒童用藥】尚未在兒科患者中研究本品的安全性和有效性。因此，不推薦兒童或青少年接受本品治療。【老年用藥】無需基于患者年齡、種族或性別調整劑量。

藥物相互作用P-糖蛋白（P-gp）相互作用根據體外試驗數據，阿法替尼是p-gp的一個底物。根據臨床數據，與p-gp抑制劑或誘導劑同時用藥可能會改變阿法替尼的暴露量。藥物相互作用試驗結果證實，只要與本品同時給藥或在其后給藥，p-gp抑制劑（如利托那韋）可安全地與本品聯合使用。如果在本品之前給藥，p-gp強抑制劑（包括但不限于利托那韋、環孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、維拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韋、沙奎那韋和胺碘酮）可能會增加阿法替尼的暴露量，應慎用p-gp強誘導劑（包括但不限于利福平、卡馬西平、苯妥因、苯巴比妥或貫葉連翹）可能會減少阿法替尼的暴露量。食物對阿法替尼的影響本品與高脂餐同服會導致阿法替尼暴露量顯著降低，Cmax降低約50%,AUC0-∞降低約39％。本品不應與食物同服。常見不良反應與處理不良反應(ADRs)的種類一般均與阿法替尼作用機制即對EGFR的抑制相關。最常見的不良反應為腹瀉96%和皮膚相關不良事件，以及口腔炎71%和甲溝炎58%。總體而言，降低劑量可使常見不良反應的發生率降低。處理原則輕度反應：不需要特別處理中度反應：對癥治療，視情況決定劑量減半嚴重反應：停藥觀察，立即就醫常見不良反應及處理1、腹瀉約96%左右的患者會出現，藥物服用后可能會使腸粘膜絨毛功能受損、局部菌群失調等，導致腸道吸收功能降低。腹瀉最常見的是發生在早餐一小時多之后，瀉前下腹扭痛、急迫。輕中度患者可予思密達（蒙脫石散）口服，腹瀉次數5-10次以上的嚴重者或年老體弱者需要進行補液調整水電解質平衡，由醫生調整藥物劑量，減少劑量或暫時停止治療，停藥（一般不超過14天）癥狀好轉后再繼續服用。腹瀉通常也可用止泄藥洛哌丁胺[loperamide]處理。2、皮疹、痤瘡性皮炎、瘙癢主要是化療藥物的過敏性或滲出原因導致，約96%的患者會出現皮疹，是常見癥狀之一，皮疹嚴重程度和數量呈逐漸減退特點；皮疹多伴發瘙癢。綜合建議：穿寬松、柔軟、低領、棉質的衣服，局部皮膚應避免抓撓，勿用堿性肥皂和刺激性洗滌物及粗糙毛巾擦洗，保持皮膚清潔，外出時避免強烈日光照射，皮膚干燥可涂用潤膚劑，全身皮膚瘙癢可口服息斯敏或其他H1抗體拮抗劑，適當使用糖皮質激素類藥物如地塞米松，也可以冰敷，皮膚尤其是破損處切勿擠壓、水浸。輕度皮疹可以局部涂搽百多邦或者VB6軟膏，嘴唇四周可用潤唇膏涂抹。中度皮疹可以用克林霉素軟膏。重度皮疹需要告知醫生是否需要調整用藥劑量或停藥，或清創處理，并發感染者需要給予一定的抗感染藥物。痤瘡性皮炎患者：化療藥物或許對影響皮脂腺、毛囊，影響激素水平都有一定關系。化療藥會使得機體免疫力降低，容易感染，應該注意。護理方面：避免使用油性或粉質化妝品，酌情使用水質護扶品，尤忌濃妝。睡前應徹底清除當天的化妝品，并避免睡前涂抹營養霜、藥膏等，使夜間的皮膚輕松、暢通，充分呼吸。清潔皮膚溫水沖洗，避免擠壓、反復觸摸，少時脂肪、高糖、辛辣食物。腫脹化膿者可以用酒精擦拭消毒，同時涂抹祛痘類藥物等3、口腔炎口腔黏膜完整性的維持有賴于免疫系統的正常功能，在機體抵抗力低下時，細菌侵入發生感染，抗腫瘤藥物對口腔黏膜的抑制、殺傷作用，直接影響了細胞的再生成熟和修復過程，很多藥物導致口腔黏膜干燥，使口腔清除細菌的能力降低，甚至一些藥物直接破壞口腔黏膜的完整性，導致口腔潰瘍，口腔一旦發生感染難以控制。在抗腫瘤靶向治療過程中，口腔潰瘍一般在服藥后5天出現，輕中度為主保持口腔清潔、濕潤，早、晚用軟毛刷刷牙，餐后漱口，輕度可以用鹽水或康復新液含漱口，必要時可以用西瓜霜散粉、同仁堂口腔潰瘍散涂抹在潰瘍表面。適當服用維生素B2、VC.多吃蔬菜水果。4、甲溝炎預防甲溝炎發生注意修剪指甲，局部衛生。可減少足部活動，適當抬高足部防止血運不暢。擦拭碘伏，魚石脂軟膏，局部熱敷，重者給予抗炎治療(頭孢拉定)，或切開引流等。注意多吃綠色蔬菜。5、體重減輕長時間的化療藥物對身體細胞產生損傷，以及消化道的副作用都會影響體重的變化，同時也要注意精神因素，調整好患者心境，積極勇敢面對。積極對抗原發灶的同時，注意臨床營養液的補充，飲食以清淡為主，半流質飲食易于消化，在身體條件允許的情況下適當多做運動，不能下床者可以做床上的局限活動。發展后期多轉化我惡病質需要輸注含有精氨酸、谷氨酰胺及各種支鏈氨基酸等特殊底物的免疫營養制劑。食欲刺激藥協助進食：甲地孕酮是合成的孕激素衍生物。因為影響因素較多比如疼痛也可以引起食欲降低，所以積極對癥治療其他癥狀也會間接調整體重的變化。6、肺毒性——間質性肺疾病(ILD)在新或進展性不能解釋的肺癥狀急性開始事件中例如呼吸困難，咳嗽，和發熱，應中斷該藥物治療待診斷評價。如ILD被診斷，也應終止，可以用皮質類固醇應對。間質性肺炎治療首選激素，但間質性肺炎類型不同往往對激素的敏感程度不同，當間質性肺炎患者對激素不敏感或者伴有其他基礎病史限制激素應用時，可以選用免疫抑制劑如環磷酰胺等。當然，這時采用中西醫結合治療方法更有優勢。7、肝毒性建議定期肝功能試驗(轉氨酶，膽紅素，和堿性磷酸酶)。正在惡化的肝功能試驗情況中，應考慮中斷給藥和/或減低劑量與頻繁肝功能試驗監視。對肝衰竭或胃腸道穿孔終止使用。對于轉氨酶升高者可以用聯苯雙酯、谷胱甘肽、易善復、甘草酸二胺有助于恢復。8、眼部疾患如角膜炎患者：同時注意不要用外物遮擋眼睛，以防造成損傷，故應提倡勤洗手，避免隨意揉眼，必要的時候可以熱敷、佩戴眼鏡。如果分泌物較多，可用生理鹽水或3%硼酸溶液，每日沖洗結膜囊3次或更多次數，以便將分泌物、壞死組織、細菌和細菌產生的毒素沖洗出去。這樣，不但減少感染擴大的因素，同時也可保證局部上藥的濃度不至減低。角膜穿孔或潰瘍停止用藥。權威數據阿法替尼用于EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）——LUX-Lung3試驗設計：全球性、隨機化、多中心、開放試驗對EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(IIIB或IV期）患者采用阿法替尼一線治療的有效性和安全性進行評估。采用基于聚合酶鏈反應(PCR)的方法(Therascreen?:EGFR29突變試劑盒，QiagenManchesterLtd)對患者進行篩查，以確定其是否存在29種不同的EGFR突變。主要終點為基于獨立審查確定的無進展生存期（PFS）。次要終點包括總生存期（OS）和客觀緩解率(ORR)。2013年11月14日進行的分析中，176名（76.5％）阿法替尼組患者和70名（60.9％）化療組患者出現一次導致PFS分析的事件，即集中獨立審查確定的疾病進展或死亡。實驗組n=230化療組n=115口服阿法替尼40mg，每日一次培美曲塞500mg/m2合并順鉑75mg/m2，通過靜脈輸注給藥，每3周一次，最多6個療程權威數據阿法替尼用于EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）——LUX-Lung6

試驗設計：隨機化、多中心、開放試驗對EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性（IIIB/IV期）肺腺癌的亞洲患者使用阿法替尼治療的有效性和安全性進行評估。與LUX-Lung3相似，采用Therascreen?對未經治療NSCLC患者的EGFR突變情況進行篩查：EGFR29突變試劑盒(QiagenManchesterLtd)。隨機化患者中，65％為女性，中位年齡為58歲，所有患者為業洲人，包括中國患者327例（占總人群89.8％）。常見EGFR突變患者占試驗人群的89％。主要終點為集中獨立審查的PFS，次要終點包括OS和ORR。實驗組n=242化療組n=122口服阿法替尼40mg，每日一次吉西他濱：1250mg/(m2?d)IV給藥Day1，8q3w×4順鉑：100mg/m2IV水化3天Day1q3w阿法替尼對比培美曲/順鉑(LUX-Lung3)或吉西他濱/順鉑（LUX-Lung6)的有效性結果（獨立審查）兩項試驗證實，與化療相比，阿法替尼治療顯著改善EGFR突變陽性患者的PFS。事先定義EGFRDe119和L858R突變業組中阿法替尼對比培美曲寨/順鉑(LUX-Lung3)或吉西他濱/順鉑(LUX-Lung6)的PFS和OS的有效性結果（獨立審查）合并臨床試驗LUX-Lung2,LUX-Lung3和LUX-Lung6的析因分析顯示，阿法替尼在攜帶少見EGFR突變亞型G719X，L861Q和S768I的NSCLC中有效性較高。針對這些突變患者，阿法替尼可以作為明確的治療選擇。相比較而，阿法替尼對原發T790M突變和20外顯子插入突變的有效率較低。。阿法替尼用于組織學類型為鱗癌的NSCLC患者研究—LUX-Lung8試驗設計：是一項全球性，隨機化，開放的III期臨床試驗，評價阿法替尼作為二線治療用于晚期鱗狀組織學類型NSCLC患者的有效性和安全性。患者在接受至少4個周期的鉑類藥物為基礎的一線化療后，按照1：1隨機化分配入組，分別接受每日阿法替尼40mg或厄洛替尼150mg治療，直至疾病進展。根據種族分層（東亞vs非東亞）進行隨機化。主要終點指標為PFS；關鍵次要終點為OS，其他次要終點包括ORR,DCR,腫瘤大小變化和HRQOL，共795個患者進入隨機，包括中國人75例（阿法替尼組42例/厄洛替尼組33例）實驗組n=398化療組n=397口服阿法替尼40mg，每日一次口服厄洛替尼150mg，每日一次LUX-Lung8研究數據與厄洛替尼相比