巨人癥和肢端肥大癥診療規范2023版巨人癥(gigantism)和肢端肥大癥(acromegaly)是垂體持續分泌過多生長激素，導致軟組織、骨骼及內臟的增生肥大、代謝紊亂等的綜合征。95%以上由垂體生長激素腺瘤導致。臨床上表現為嘴唇增厚、鼻翼增大、手腳增粗、頭痛等。在青春期前發病者，因骨聽未閉合，表現為巨人癥；而成人發病者表現為肢端肥大癥。垂體生長激素腺瘤占全部垂體瘤的10%左右，發病無明顯性別差異。文獻報道肢端肥大癥患病率為28/100萬~134/100萬，發病年齡以31-50歲多見。導致肢端肥大癥和巨人癥的罕見病因包括下丘腦或異位GHRH過度分泌、異位垂體腺瘤、分泌生長激素的其他腫瘤、纖維性骨營養不良綜合征(McCune-Albright綜合征)及多發性內分泌腺瘤病1型。在混合性垂體瘤中，GH與PRL的混合瘤最常見?！静∫蚺c病理】垂體生長激素細胞腺瘤屬于良性腫瘤，腺癌罕見。95%的垂體生長激素腺瘤屬于散發。近年發現，在約40%的生長激素腺瘤中，存在GNAS1基因的體細胞突變，該基因編碼興奮性三磷酸鳥昔(GTP)結合蛋白a亞單位(Gsa)，使GH的合成和分泌增加。該基因突變也見于McCune-Albright綜合征，患者也會出現GH分泌過多的表現。約30%的家族性肢端肥大癥與AIP基因的生殖系突變有關，在散發的肢端肥大癥中，AfP基因突變的比例為5%~10%。低齡兒童發病的X連鎖的肢端巨人癥(X-linkedacrogigantism，XLAG)極罕見，與GRP101基因的微重復有關。根據病理可將生長激素瘤分為四種類型：致密顆粒型GH腺瘤、稀疏顆粒型GH腺瘤、GH細胞與PRL細胞混合型腺瘤及巨生長激素細胞型腺瘤。致密顆粒型GH腺瘤起病隱匿，發病年齡晚，腫瘤體積小并生長緩慢，對生長抑素類似物的反應好；稀疏顆粒型GH腺瘤多年輕時發病，細胞增殖活躍，腫瘤體積大并易侵襲，分泌GH旺盛，對生長抑素類似物不敏感，易復發，預后較差。GH細胞與PRL細胞混合型腺瘤臨床同時分泌GH與PRL.GH細胞呈致密顆粒型，而PRL細胞呈稀疏顆粒型。巨生長激素細胞型腺瘤的特點是GH與PRL同時存在于一個細胞的同一顆粒內，常見于巨人癥，除生長激素顯著升高外伴有輕微升高的PRL。在持續高GH和IGF-1的作用下，多個臟器體積增大，包括甲狀腺、心、肝、肺、腎、脾等，腸壁肥厚，淋巴組織增生。骨骼系統病變常頗明顯，有下列特征：巨人癥的長骨增長，肢端肥大癥的長骨骨聽部加寬，外生骨疣。肢端肥大癥患者顱骨增厚，以板障為著，額骨厚，枕骨粗隆增粗突出，下頜骨向前下伸長，指(趾)端增粗而肥大。脊柱骨軟骨增生，骨膜骨化，骨質常疏松，引起脊柱骨楔狀畸形，腰椎前凸與胸椎后凸而發生佝僂。【病理生理】持續高生長激素與肝臟上的生長激素受體(growthhormonereceptor，GHR)結合，促進胰島素樣生長因子-l(IGF-l)合成，因此巨人癥和肢端肥大癥患者血漿中GH和IGF-1水平都顯著高于正常同齡人。GH作為影響代謝的重要激素，對脂肪、葡萄糖和蛋白質代謝都有諸多影響。GH促進脂肪動員分解和脂肪酸氧化，促進LDL的清除；肢端肥大癥患者甘油三酯升高，其他血脂譜的變化報道不一。GH可直接或通過拮抗胰島素的作用而影響葡萄糖的代謝，包括抑制葡萄糖的氧化和利用、促進肝臟葡萄糖的合成，因此肢端肥大癥患者易合并高血糖。GH促進氨基酸的攝取和蛋白質的合成代謝，減少蛋白質的氧化分解。部分肢端肥大癥患者可合并高催乳素血癥，以及腫瘤的占位效應導致性腺軸、甲狀腺軸、腎上腺軸功能低下，患者可有相應的臨床表現?！九R床表現】(-)巨人癥單純的巨人癥較少見，由垂體GH腺瘤或增生導致。發病多在青少年期，可早至初生幼嬰，表現為過度的生長發育，全身成比例地異常高大。當青少年身高超過所處年齡平均身高的3個標準差時，應進行篩選。患者軀干、內臟生長過速，肌肉發達，部分伴有性器官早發育。少數患者出現糖耐量受損，甚至發展為糖尿病。巨人癥患者如果沒有及時診治，后期可出現乏力、萎靡，反應遲鈍，肌肉松弛，骨質疏松等。未治患者平均壽命約20余歲。（一）肢端肥大癥起病多數隱匿，病程長。從發病到確診往往滯后5~6年。臨床表現可分為兩組，一組由腫瘤局部的占位效應導致，另一組與長期高GH和IGF-1有關。腫瘤占位相關表現頭痛是肢端肥大癥患者常見的就診原因，以前額部及雙側顓部為主。其原因復雜，多數在藥物或手術治療后緩解。視力下降、視野缺損是肢端肥大癥患者另一常見就診原因，復旦大學附屬華山醫院634例肢端肥大癥分析發現，30%患者就診時有視力下降，與腫瘤壓迫視交叉有關。大腺瘤可壓迫正常垂體，導致腺垂體功能低下。因垂體周圍組織受壓引起的癥群少見，包括下丘腦綜合征、海綿竇綜合征、腦脊液鼻漏等。面容與軟組織、骨骼改變多數患者有手腳變大、手指增粗、足部肥厚，患者常訴鞋帽、手套變小，常年佩戴的戒指無法脫下。由于軟組織增生，頭皮及面部皮膚粗厚，額部多皺褶，皮膚油膩多汗。嘴唇增厚，鼻翼增寬，舌大而厚，音調低沉。因頭部骨骼變化，有臉部增長、增寬，下頜增大，眼眶上皤、前額骨、額骨及額骨弓均增大、突出，牙齒稀疏，有時下切牙處于上切牙前，容貌變丑陋（圖18-3-6-1）0椎骨易因骨質疏松發生壓縮性骨折，導致背部佝僂后凸、腰部前凸的畸形，患者常訴腰背部疼痛。約30%患者因軟組織腫脹，壓迫正中神經，引起腕管綜合征。心血管系統心血管系統疾病是肢端肥大癥患者的首位死因，可有高血壓、心臟肥大、左心室功能不全、心力衰竭、冠狀動脈硬化性心臟病、心律不齊等。復旦大學附屬華山醫院的數據顯示，肢端肥大癥患者中合并高血壓的比例高達38%，多數在生化緩解后好轉。病程較短的患者中即可出現心室肥厚，而心力衰蝎見于病程較長的患者。內分泌與代謝系統糖代謝異常是肢端肥大癥常見的圖18-3-6-1肢端肥大癥面容合并癥，部分患者因糖尿病就診而發現肢端肥大癥。復旦大學附屬華山醫院的數據顯示約30%的患者合并糖尿病，另有約30%的患者合并糖尿病前期。血甘油三酯、游離脂肪酸常較高。血磷于活動期偏高，大多為1.45~1.78mmol/L，與生長激素加強腎小管對磷的重吸收有關。甲狀腺呈彌漫性或結節性增大，但甲狀腺功能大多正常?；A代謝率可增高達20%~40%，可能與高生長激素促進代謝有關。呼吸系統多數患者合并程度不等的睡眠呼吸暫停綜合征，患者白天嗜睡、頭暈，夜間打鼾明顯。生殖系統腫瘤的占位效應導致性腺軸受損，另約30%同時伴有催乳素升高，可導致女性月經紊亂或者閉經、溢乳，男性則出現性欲減退、勃起功能障礙，少數男性也可有溢乳。圖18-3-6-2肢端肥大癥鞍區增強磁共振鞍區可見異常信號占位，1\WI為等、低混雜信號，垂體柄左移，腫塊向上生長壓迫視交叉，圖18-3-6-2肢端肥大癥鞍區增強磁共振鞍區可見異常信號占位，1\WI為等、低混雜信號，垂體柄左移，腫塊向上生長壓迫視交叉，向兩側侵及海綿竇，增強后掃描腫塊呈不均勻強化。圖18-3-&3肢端肥大癥兩手X線像指端骨及軟組織增生，指骨有骨質疏松。【診斷與鑒別診斷】診斷根據典型的外貌，隨機GH水平>2.5|xg/L或口服葡萄糖抑制試驗GH谷值>1.O|xg/L，血清IGF-1升高，影像學檢查發現垂體占位，診斷本病并不困難。典型面貌、肢端肥大等全身征象。內分泌檢查血GH測定：明顯升高，隨機GH>2.5^0由于GH呈脈沖式分泌，波動范圍大，單次血GH測定的診斷價值有限。24小時血GH譜測定能很好地反映GH分泌情況，但抽血頻繁、患者難以接受，一般僅用于科研。血IGF-1測定：高于年齡和性別匹配的正常值范圍。血IGF-1與疾病活動度和24小時血GH整合值有很好的相關性，并較血GH更為穩定。臨床懷疑肢端肥大癥或巨人癥的患者應首先測定血IGF-1。血IGF-1是肢端肥大癥與巨人癥診斷、疾病活動度及療效觀察的重要指標。血IGF結合蛋白(IGFBP)測定：主要是IGFBP3，明顯升高，但診斷價值有限?？诜咸烟且种圃囼灒耗壳芭R床最常用的診斷GH瘤的試驗，流程與診斷糖尿病的OGTT相同?；颊呖崭惯^夜后口服75g葡萄糖，分別于0、30、60、90、120、180分鐘抽血測定GH。目前國內指南及臨床采用的GH谷值切點為lfig/L，高于Ifig/L提示有GH過度分泌。國外指南中提出切點應降為0.4(xg/L0GHRH興奮試驗和TRH興奮試驗：國外資料報道僅約50%患者有反應，因缺少試劑，國內臨床很少使用。血GHRH測定：有助于診斷異位GHRH過度分泌導致的肢端肥大癥和巨人癥，準確性高。血漿GHRH水平在外周GHRH分泌腫瘤中升高，垂體瘤患者中則正常或偏低，下丘腦GHRH腫瘤患者血漿GHRH水平并不升高。因此病罕見，臨床極少應用。鈣磷測定：高血磷、高尿鈣提示疾病活動；髙血鈣、低血磷須除外MEN-1。其他垂體激素測定：腫瘤壓迫發生腺垂體功能減退時可有相應垂體激素及其靶腺激素的降低。腫瘤壓迫垂體柄或自身分泌PRL時可有PRL升高。影像學檢查顱骨X線檢查：腫瘤較大者可有蝶鞍擴大、鞍床被侵蝕的表現。由于CT和MRI的普及，目前已較少使用。CT檢查：垂體大腺瘤一般頭顱CT平掃即可有陽性發現，微腺瘤須做冠狀位薄層平掃及增強。CT對垂體微腺瘤診斷價值有限，陰性結果亦不能完全排除垂體微腺瘤。但CT對骨質破壞及鈣化灶的顯示優于MRI。增強MRI檢查：對垂體的分辨率優于CT，有助于微腺瘤的診斷，并有助于了解垂體鄰近結構受累情況或與其他病變相鑒別。生長抑素受體顯像：僅用于懷疑異位GH瘤或分泌GHRH的腫瘤。(-)合并癥的篩查鑒于肢端肥大癥易累及多個系統和臟器，需要進行相關合并癥的篩查，如糖耐量、心臟超聲、腸鏡、呼吸睡眠監測等。(三)鑒別診斷類肢端肥大癥體質性或家族性，本病從幼嬰時開始，有面貌改變，體形高大類似肢端肥大癥，但程度較輕，蝶鞍不擴大，GH水平正常。手足皮膚骨膜肥厚癥以手、足、頸、臉皮膚肥厚而多皺紋為特征，臉部多皮脂溢出、多汗，脛骨與橈骨等遠端骨膜增厚引起踝、腕關節部顯著肥大癥，但無內分泌代謝紊亂，血中GH水平正常。蝶鞍不擴大，無顱骨等骨骼變化，可檢測到15-PGDH、SLCO2A1基因突變?！局委煛恐委熌繕耸且档图膊∠嚓P的致殘率，使死亡率恢復到正常人群水平。即通過安全的治療手段，減輕腫瘤造成的不良影響或消除腫瘤，GH和IGF-1恢復至正常，并避免垂體功能減退。目前公認的治愈標準為：①口服葡萄糖抑制試驗GH谷值<1.0|ig/L；?IGF-l恢復到與年齡和性別相匹配的正常范圍內；③影像學檢查腫瘤消失，無復發。目前主要治療手段包括手術治療、藥物治療和放射治療。(-)手術治療外科切除腺瘤是多數患者的首選治療，主要包括經蝶和經額兩種入路的垂體瘤切除術。微腺瘤的治愈率約90%，大腺瘤的治愈率50%~60%。軟組織腫脹在腫瘤切除后迅速得到改善。GH水平在術后1小時內即降到正常水平，IGF-1水平在3~4天內恢復正常。約10%的患者在手術全切后數年復發；垂體功能低下發生率達15%。術者的經驗與手術療效、并發癥的發生直接相關。手術并發癥包括尿崩、腦脊液鼻漏、出血、視神經損傷、腦膜炎及垂體功能減退。(-)藥物治療生長抑素類似物(SSA)該類藥物包括奧曲肽、長效奧曲肽、蘭瑞肽及帕瑞肽。作用機制為結合生長抑素受體(SSTR，以SSTR2和SSTR5為主)，抑制GH的分泌和細胞增殖。其臨床療效包括抑制GH和IGF-1水平，改善頭痛和肢端肥大癥狀、縮小瘤體等。該類藥物的生化達標率為50%-60%，部分患者對該類藥物不敏感，年齡(<20歲)、腫瘤體積大、病理稀疏顆粒類型、腫瘤SSTR2低表達及4/P基因突變是SSA不敏感的相關因素。快速奧曲肽抑制試驗能有效預測藥物敏感性，患者在注射100隅奧曲肽后如GH下降超過90%，提示對藥物敏感。奧曲肽長效制劑(octreotideLAR)：作用時間較長。每次肌內注射20mg，每28天注射1次。蘭瑞肽：作用時間約為14天。每次40~60mg，每2周注射1次，如生化不達標，可將注射間期縮短至7~10天。帕瑞肽：是新一代的生長抑素類似物，有長效和短效制劑。其對SSTR1、SSTR2、SSTR3及SSTR5都有較強的結合力，因此對GH瘤的抑制作用比第一代奧曲肽更強。多數患者對生長抑素類似物耐受性良好。不良反應多是短期的，且多數與生長抑素抑制胃腸活動和分泌相關。惡心、腹部不適、脂肪吸收不良、腹瀉和腸胃脹氣發生于1/3的患者，這些癥狀多在2周內緩解。奧曲肽抑制餐后膽囊的收縮，延緩膽囊的排空，高達20%的患者長期治療后發生膽囊泥沙樣回聲或無癥狀的膽囊膽固醇結石。另有10%患者發生心動過緩。GH受體拮抗劑培維索孟(pegvisomant)是GH受體拮抗劑，能阻斷GH受體二聚體的形成，從而阻止GH的外周作用，使IGF-1水平降至正常。但對腫瘤體積沒有減少作用，應使用IGF-1作為評估療效指標。該藥可單用于對SSA類似物抵抗或不耐受者，以及單獨使用SSA不能完全緩解的患者聯合使用。多巴胺激動劑該類藥物對于GH的分泌也有一定抑制作用，常用于GH和IGF-1輕度升高的患者，劑量較大，約20%患者可達到生化緩解。漠隱亭還可改善糖代謝，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準漠隱亭速釋片治療2型糖尿病。合并糖尿病的肢端肥大癥患者口服澳隱亭后糖代謝可改善。放射治療包括常規放射治療、質子刀、X刀和y刀，表18-3-6-1概括了不同方法的優缺點。放射治療常作為輔助治療手段。放射治療起效慢，50%的患者需要至少8年才能使GH水平降到5p.g/L以下；18年后有90%的患者能夠抑制到此水平，但是GH抑制欠佳。在放射治療效果達到最大之前，患者可能需要數年的藥物治療。多數患者還可發生下丘腦-垂體損害，在治療后10年內發生促性腺激素，ACTH和/或TSH不足。有生育要求的患者不適合放射治療。放射治療的并發癥主要包括脫發、腦神經麻痹、腫瘤壞死出血，垂體功能減退，偶爾可發生失明、垂體卒中和繼發性腫瘤。本癥患者須長期隨訪。手術治療后，患者應每3個月一次接受隨訪直到生化水平得到