酒精性肝病診療規范2022版酒精性肝?。╝lcoholicliverdisease,ALD）是由于長期大量飲酒導致的中毒性肝損傷,初期表現為肝細胞脂肪變性，進而發展為酒精性肝炎，最終導致肝纖維化、肝硬化。短期嚴重酗酒也可誘發廣泛肝細胞損害甚或肝衰竭。本病在歐美國家多見,近年來在我國發病率上升,是我國主要的慢性肝病之一?！静∫蚺c發病機制】飲酒后乙醇主要在小腸上段吸收,90%以上在肝內代謝。乙醇進入肝細胞后,80%~85%經過乙醇脫氫酶（ADH）代謝為乙醛，再通過乙醛脫氫酶（ALDH）代謝為乙酸,后者在外周組織中降解為水和C02o多余的乙醇可通過肝微粒體乙醇氧化酶（MEOS）、過氧化氫酶（比。？酶）降解。MEOS中細胞色素P450CYP2E1是代謝限速酶，可由酒精誘導而加速乙醇降解。乙醇代謝為乙醛、乙酸過程中，氧化型輔酶I（NAD）轉變為還原型輔酶I（NADH）明顯增加，肝內氧化還原狀態異常。酒精性肝病發病機制主要是：酒精對肝細胞的直接毒性包括:①乙醇和乙醛脫氫酶引起氧化還原反應異常;②長期攝入酒精誘導P450CYP2E1和線粒體電子呼吸鏈，加劇細胞氧化應激和脂質過氧化反應。③乙醇誘導核轉錄因子AMPK和SREBP-lc,促進蛋白加合物形成，誘導葉酸、甲硫氨酸代謝異常,內質網應激紊亂。破壞腸黏膜屏障促進肝臟炎癥和纖維化發生酒精使腸黏膜通透性增加,腸道菌群移位，產生內毒素血癥，病原體相關分子模式（PAMPs）進入肝細胞,激活細胞網絡，招募免疫細胞進入肝臟，釋放大量促炎因子，如TNF-a可促進肝細胞凋亡、轉化生長因子-B（TGF-B）、血小板衍生生長因子（PDGF）可促進肝星狀細胞活化、膠原蛋白形成、肝纖維化進展。其他如IL-1JL-6JL-8.IL-10也促進酒精性肝病發展?！静±硖攸c】酒精性肝病病理學改變主要為大泡性或大泡性為主伴小泡性混合性肝細胞脂肪變性。中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組于2018年修訂酒精性肝病防治指南，依據病變肝組織是否伴有炎癥反應和纖維化可分為單純性脂肪肝、酒精性肝炎肝纖維化和酒精性肝硬化,詳見擴展閱讀15-8-4-1。13單純性脂肪肝依據肝細胞脂肪變性占組織標本量的范圍分為3度（F0~3）。F0：<5%的肝細胞脂肪變性。13酒精性肝炎肝纖維化酒精性肝炎的脂肪肝程度與單純性脂肪肝一致，分為3度(F1~3)。依據炎癥程度，分為4級(G1~4)。依據纖維化范圍和形態,肝纖維化分為4期(Sl~4)。此外正常組織學表現用GO：無炎癥;SO：無纖維化表示。酒精性肝硬化肝小葉結構完全損毀，代之以假小葉和廣泛纖維化，典型的是小結節性肝硬化。根據纖維間隔是否有界面性肝炎，分為活動性和靜止性。【診斷與鑒別診斷】酒精性肝病的診斷包括病因診斷、病理診斷、鑒別診斷。(-)病因診斷病史飲酒史:長期大量飲酒是診斷酒精性肝病的必備條件。包括酒的種類、每天的攝入量和持續時間等。目前酒精攝入的安全量尚有爭議，我國標準是:長期飲酒史，一般超過5年浙合乙醇量男性M40g/d,女性M20g/d,或2周內有大量飲酒史(＞80&/d)。但應注意性別、遺傳易感性等因素的影響。乙醇量換算公式：乙醇量(g)=飲酒量(ml)X酒精含量(%)x0.8(酒精比重)飲酒方式:不同酒精飲料所致肝損傷亦有差異。狂飲模式，空腹飲酒、混合飲酒造成的肝損傷更嚴重。慢性肝炎病毒感染史:酒精性肝病和慢性病毒性肝炎有明顯協同作用。酒精性肝損傷可增加患者對HBV、HCV的易感性;反之，慢性肝炎患者對酒精敏感性增高，容易促進肝硬化和肝癌的發生發展。其他:女性對酒精介導肝毒性的敏感性是男性的2倍,酒精性肝硬化發生于非白色人種者較多。蛋白質熱量營養不良的存在和程度對決定酒精性肝病患者預后有重要作用,死亡率與營養不良程度成正比。種族、遺傳、個體差異、基因多態性(P/VPL43與脂代謝相關，酒精代謝酶等)、吸煙、肥胖也影響酒精代謝。此外尚需排除代謝異常和藥物因素引起的肝臟損傷。癥狀和體征輕癥酒精性肝病:肝臟生化、影像學和組織病理學，檢查基本正常或輕微異常。酒精性脂肪肝:一般情況良好，常僅有肝大，影像學診斷符合脂肪肝標準，血清ALT.AST或y-GT可輕微異常。酒精性肝炎:癥狀各不相同，可有乏力、疲倦、惡心、發熱、營養不良。體檢可發現黃疸、腹水、肝性腦病、瘀斑、脾大。嚴重者可并發急性肝衰竭，常伴內毒素血癥。酒精性肝纖維化:臨床癥狀、體征、常規超聲顯像和CT檢查常無特征性改變。應結合瞬時彈力成像、MRI、血清肝纖維化指標等綜合評估。酒精性肝硬化:常有明顯酒精性容貌，肝掌、蜘蛛痣、面部毛細血管擴張?？梢蚤T靜脈高壓為主要表現。還可出現肝外器官酒精中毒損害，如酒精性心肌病、胰腺炎，巨幼紅細胞貧血，骨骼肌萎縮、生育障礙?？砂樯窠浵到y表現，如請妄、Wernicke腦病、周圍神經病等。評價酒精性肝病嚴重程度的指標:有幾種方法可用于評估酒精性肝炎的嚴重程度和近期存活率。Maddrey判別函數(discriminantfunction,DF)，即4.6x(凝血酶原時間-對照值)+血清總膽紅素(mg/dl),當DF＞32時，提示患者近期死亡率高。MELD評分＞20,Glasgow評分＞8,ABIC評分＞9,提示預后不良。重癥酒精性肝炎激素治療7天，如Lille評分＞0.45提示續用激素無效。實驗室檢查血常規:多有白細胞升高、營養不良性貧血。脾功能亢進時可有白細胞、血小板減少。生化檢查:①血清AST,ALT輕中度升高，以AST為著,AST/ALT比值＞1.5-2倍。線粒體AST/總AST明顯增高。禁酒后4周血清AST、ALT基本恢復正常(低于2倍正常上限值)，但酒精性肝炎AST＜50U/L或＞400U/L較少，需考慮其他病因。②血清Y-GT升高2倍以上，禁酒4周后明顯下降(降到正常值的1/3或比戒酒前下降40%以上)。美國肝病研究協會(AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases,AASLD)酒精性肝炎臨床診斷標準:持續飲酒＞6個月，出現黃疸前戒酒＜60天;8周內出現的黃疸;血清總膽紅素＞3mg/dl；AST＞5OU/L,AST/ALT＞1.5,ALT和AST＜400U/L；并排除其他肝病。③糖缺陷轉鐵蛋白(carbohydrate-deficienttransferrin,CDT)增高：過量乙醇抑制糖蛋白糖基轉移酶活性,影響轉鐵蛋白糖基化過程,是反映慢性乙醇中毒的指標，但敏感度和特異度有限。④其他:平均紅細胞容積(meancellvolume,MCV)增高。影像學檢查B型超聲:可見肝臟體積增大，近場回聲彌漫性增強,遠場回聲逐漸衰退;肝內管道結構顯示不清，有助于診斷彌漫性脂肪肝。但較難識別＜30%的脂肪變性。肝硬化為小結節性肝硬化，肝表面波紋狀，可有門靜脈高壓癥。CT：可見彌漫性肝臟密度降低，肝脾CT比值W1。0.7＜肝脾CT比值W1.0為輕度;0.5＜肝脾CT比值W0.7為中度;肝脾CT比值W0.5者為重度。MRI：磁共振波譜分析、肝臟雙回波同位向/反位相MRI可定量評估肝臟脂肪變的程度。瞬時彈性成像診斷:受控衰減參數(controUedattenuationparameters,CAP)診斷肝臟脂肪變敏感性高(可檢出超過5%肝臟脂肪變)，特異性好，穩定性強。(-)病理學檢查肝活體組織檢查是確定酒精性肝病及分期分級的可靠方法，是判斷其嚴重程度和預后的重要依據。但很難與其他病因引起的肝臟損害鑒別。鑒別診斷首先應排除其他原因所引起的脂肪肝。排除非酒精性脂肪肝、嗜肝病毒感染、藥物沖毒性肝損傷和自身免疫性肝病等。對于酒精性肝病與病毒性肝炎所致的肝硬化應審慎鑒別。肝性腦病要和酒精性請妄'Wernicke腦病等相鑒別?！局委煛烤凭愿尾〉闹委熢瓌t:戒酒、營養支持、清除肝脂肪浸潤、治療酒精性肝炎、防治肝硬化及并發癥。(-)戒酒戒酒是治療酒精性肝病的關鍵。戒酒4周可使酒精性脂肪肝恢復正常，也可使酒精性肝炎的臨床癥狀、肝功能、病理學改變逐漸減輕，在徹底戒酒后甚至可完全恢復。雖然戒酒難以逆轉肝硬化的病理改變，但可以提高肝硬化患者的存活率。主動戒酒比較困難者可給予巴氯芬口服。若出現酒精戒斷癥狀時可給予阿坎酸、減量應用安定類藥物。(-)營養支持長期酗酒者，酒精代替了食物提供身體所需熱量，故而蛋白質營養不良和維生素缺乏癥常見。在戒酒的基礎上，對重癥酒精性肝炎患者應給予高熱量(35~40kcal/kg)、高蛋白(1.2-1.5g/kg)、低脂飲食，腸內營養是最優選擇。如有肝性腦病的表現或先兆，應限制蛋白質飲食。此外，乙醇代謝過程中B族維生素缺乏較為普遍，應注意及時補充維生素A、B、E、葉酸和微量元素。藥物治療單純戒酒可使酒精性脂肪肝恢復正常，戒酒配合積極的藥物治療也可使酒精性肝炎恢復,肝纖維化得到改善，并降低肝衰竭的死亡率。糖皮質激素主要機制是通過抑制NF-kB轉錄活性進而抑制以TNF為主的多種炎癥因子的轉錄，抑制肝細胞的炎癥反應。無糖皮質激素禁忌證(感染和消化道出血)的重型酒精性肝炎(DFM32或MELD評分＞21),可降低其28天死亡率。潑尼松龍每天40mg,7天后如果Lille評分＜0.45，可繼續激素治療3周,2周內逐步撤藥;如果7天后LiUe評分＞0.45,提示預后不良，合適的患者應盡早考慮肝移植?？寡趸瘎╈o脈注射N-乙酰半胱氨酸聯合潑尼松龍(40mg/d)可提高重癥酒精性肝炎30天生存率。其他如S-腺昔甲硫氨酸可增加肝細胞內谷胱甘肽含量;美他多辛可加速乙醇從血清中清除,有助于改善酒精中毒癥狀。己酮可可堿(pentoxifylline,PTX)目前不再推薦治療酒精性肝炎。積極處理酒精性肝病各種并發癥如全身炎癥反應綜合征、自發性細菌性腹膜炎、食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、肝細胞肝癌等。肝移