難治性哮喘

Difficult-to-treatasthma整理課件難治性哮喘比例5-10％也稱為重癥哮喘難以控制的哮喘激素抵抗或依賴性哮喘脆性哮喘和致死性哮喘等整理課件難治性哮喘1999年歐洲呼吸學會(ERS)呼吸專科醫生按照哮喘指南治療6個月以上在保證治療依從性的根底上，除外誘發加重的因素和其它疾病方可診斷難治性哮喘整理課件難治性哮喘(refractory,treatmentresistant〕2000年美國胸科學會(ATS)主要特征：(1)每年持續半年以上口服糖皮質激素治療(2)每年持續半年以上需要高劑量吸入激素治療次要特征：(1)每日除吸入激素作為控制性藥物外，需加用長效β2受體沖動劑、茶堿或白三烯調節劑(2)需要每日或近于每日使用短效β2受體沖動劑緩解病癥(3)持續性氣流受限(FEV<80％預計值，PEF日變異率>20％)(4)每年1次或以上急診就醫(5)每年3個或以上療程口服激素治療(6)口服或吸入激素劑量減少25％時即出現加重(7)既往有致死性哮喘事件符合1項或兩項主要特征和兩項次要特征即可診斷，但同時強調首先應除外誘發加重的因素和保證患者對治療的依從性整理課件2003年“重癥哮喘理解機制的歐洲網絡〞難治性哮喘也稱重癥哮喘使用ICS或者口服激素后仍具有典型的哮喘病癥可逆性FEV1變化或氣道高反響性以及過去1年出現≥1次的急性加重整理課件2021年版GINA患者對糖皮質激素的作用不敏感，采用第4級治療方案，仍不能到達可接受的哮喘控制水平強調在用藥依從性的根底上，除外誘發加重的因素和其它疾病情況下方可診斷GINA對第4級治療需要多長時間才能診斷為難治性哮喘未進行說明整理課件我國專家共識難治性哮喘4級治療方案，標準治療至少6個月仍不能到達良好控制的哮喘整理課件4級治療中高劑量ICS+LABA或高劑量ICS+LTRA(或+茶堿〕按需吸入SABA或低劑量ICS+福莫特羅GINA_Report_2021_Jun11整理課件幾種難治性哮喘的主要臨床類型激素抵抗或激素依賴性哮喘脆性哮喘致死性哮喘整理課件激素抵抗或激素依賴性哮喘過去對激素治療無效的哮喘稱為“激素抵抗性哮喘〞，真正對激素完全無反響的極少見，多數加大激素劑量和延長治療時間仍有治療反響所以，多數所謂“激素抵抗性哮喘〞只是相對性的激素治療“抵抗〞，又稱“激素依賴性哮喘〞表現出不同程度的激素抵抗，需長期依賴大劑量吸入激素，甚至是口服激素存在持續的氣流受限，且可逆性差整理課件脆性哮喘約占哮喘0.05％有人認為是嚴重哮喘的晚期表現整理課件脆性哮喘Ⅰ型正規治療下〔大劑量吸入和足量口服糖皮質激素、反復吸入β2受體沖動劑〕持續性及其明顯的PEF波動和哮喘病癥反復發作PEF晝夜差異超過40％，在不少于150天的觀察時間內，50％的時間具有上述變化＃[PEF波動率＝2(PEF最大－PEF最小)/(PEF最大+PEF最小)]×100%整理課件脆性哮喘Ⅱ型正規治療下〔大劑量吸入和足量口服糖皮質激素、反復吸入β2受體沖動劑〕哮喘控制“良好〞下，突然、急性哮喘發作，患者面臨瘁死危險發病過程一般在3小時內，局部患者在發病30分鐘內可出現意識喪失或Ⅱ型呼衰整理課件致死性哮喘盡管使用“適當〞的治療方法，但仍會發生致命或瀕死的哮喘發作發作時常伴有高碳酸血癥和需要使用機械通氣治療整理課件何日君再來整理課件病理和病理生理學--炎癥機制難治性哮喘的氣道炎癥存在明顯異質性，具有不同的氣道炎癥表型(1)嗜酸粒細胞型：可能與EOS凋亡功能缺陷，以及前炎性介質干擾了激素抗炎作用有關，也有認為與激素缺乏有關(2)中性粒細胞型：以中性粒細胞浸潤為主的氣道炎癥。目前還不清楚這是導致哮喘難治的原因，還是長期使用激素的結果(3)少炎癥細胞型：不存在明顯氣道炎癥，以氣道平滑肌異常增生為主要特征，發生機制尚不清楚整理課件病理和病理生理學--氣道重塑與持續存在的氣道炎癥以及氣道上皮的慢性損傷有關，伴隨著一系列生長因子過度應答上皮下基底膜和平滑肌層增厚、膠原基質沉積增加，從而導致氣道壁增厚氣道上皮杯狀細胞比例增加，氣道黏液分泌增加小、中氣道中形成黏液栓，也可導致氣流受限不完全可逆整理課件病理和病理生理學--遺傳因素難治性哮喘也可能存在遺傳易感性多認為與受體基因突變及多態性有關難治性哮喘也存在性別易感性，以女性居多，男女之比約為1：4整理課件病理和病理生理學--激素反響性此類患者激素并不能降低患者的嗜酸粒細胞數量，也不能抑制氣道黏膜的IL4和IL一5的mRNA表達可能與激素受體基因或調控激素受體功能基因的突變有關研究結果顯示，繼發性激素抵抗性哮喘患者激素受體存在可逆性缺陷，受體數目正常或增加，受體結合配體與DNA親和力降低整理課件導致哮喘難以控制的危險因素1．依從性差：這是導致我國哮喘難以控制的最重要和最常見原因之一(1)不按書面治療方案的劑量和療程用藥(2)不能客觀、正確地評估和監測自己的病情(3)不能正確使用藥物吸入裝置(4)不能定期來醫院復診(5)擅自采用許多所謂能“根治〞哮喘的“驗方〞2．呼吸道感染整理課件導致哮喘難以控制的危險因素3．上氣道病變：鼻炎、鼻竇炎、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)鼻炎/鼻竇炎：①鼻-鼻竇-支氣管反射引起支氣管痙攣②炎癥物質通過血循環在肺部產生生物學作用，致氣道反響性增高③鼻后滴流④上皮細胞下的M膽堿能神經受體暴露OSAHS：①呼吸暫停刺激喉、聲門處的神經受體引起支氣管反射性收縮，甚至誘發喘息②OSAHS患者上氣道狹窄使氣道阻力、胸腔負壓及迷走神經張力增高，可導致哮喘發作；③OSAHS患者常與GER相伴隨，胸腔負壓和腹內壓增高，胸腹壓力差增加，易于反流，胃酸反流引起喉炎及喉水腫，加重上呼吸道阻塞整理課件導致哮喘難以控制的危險因素4．環境因素(1)室內外吸入性變應原：塵螨、霉菌、花粉類、蟑螂等昆蟲類、動物皮毛和分泌物、絲織品等(2)食物變應原：雞蛋、牛奶、肉制品、豆制品、海產品等(3)職業因素：動物或植物蛋白類、無機化合物類及有機化合物類等(如鄰苯二甲酸酐、甲苯二異氰酸甲脂)，9～15％的成人哮喘患者與職業有關，職業暴露使哮喘難以控制(4)環境中刺激物：如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性氣溶膠、甲醛和生物污染物(如內毒素)等(5)交通相關空氣污染物：二氧化氮、顆粒物(PM2.5)及煙霧等，隨空氣污染水平的上升，哮喘急診率和住院率升高整理課件導致哮喘難以控制的危險因素5．藥源性藥物過敏:包括阿司匹林、青霉素及亞硫酸鹽、酒石酸鹽食物添加劑等，成人哮喘患者3～5％對阿司匹林過敏藥物反響:包括β受體阻滯劑、抑制前列腺素合成的非甾體類抗炎藥(NSAID)和血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)等整理課件導致哮喘難以控制的危險因素6．胃食管反流(GER)：胸骨后燒灼感、反復發作性嗆咳、進食酸性食物或飲料以及過量飲食后出現咳喘，應高度疑心GER酸性胃內反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通過迷走神經反射性地引起支氣管痙攣微量胃內容物誤吸入呼吸道，刺激呼吸道內迷走神經感受器而引起氣道收縮吸入氣道內的酸性胃液損傷呼吸道產生化學炎癥，呼吸道反響性增高整理課件導致哮喘難以控制的危險因素7．社會和心理因素：情緒因素可致哮喘發作，而哮喘本身亦會引起消極情緒反響難治性哮喘患者常有某些共同的心理特征，如缺乏戰勝疾病的信心，無助感增強，甚至強烈否認病情，拒絕他人幫助等整理課件導致哮喘難以控制的危險因素8.煙霧暴露：吸煙不僅是哮喘的觸發因素，也是難治性哮喘的重要原因9.肥胖：肥胖是哮喘的重要危險因素,病情嚴重度隨體重指數的增加而增加，70％難治性哮喘超重或肥胖。其機制可能為：(1)上調氣道炎癥：細胞因子、急性炎癥蛋白[瘦素、IL-6、TNF-α、CRP]等增加為特征的低度全身性炎癥(2)機械因素：肥胖程度與限制性通氣功能障礙的程度呈正相關(3)氣道高反響性：肥胖者出現睡眠呼吸障礙和胃食管反流者多于非肥胖者整理課件診斷標準(參照ATS、ERS和GINA)符合以下3條，可診斷為難治性哮喘(1)符合哮喘指南的哮喘診斷標準(2)排除依從性不良、誘發加重或使哮喘難以控制的因素(3)采用第4級治療方案，即兩種或兩種以上控制性藥物標準治療和管理6個月以上，尚不能到達理想控制整理課件鑒別診斷哮喘僅是其系統性疾病的一個局部，這局部患者吸入激素治療難以奏效，需要全身激素治療變應性支氣管肺曲霉病(ABPA)變應性肉芽腫性血管炎(CSS)等COPD、支氣管擴張癥、慢性心功能不全、肺栓塞、囊性纖維化、聲帶功能障礙、а1抗胰蛋白酶缺乏癥、復發性多軟骨炎、氣管異物、腫瘤及OSAHS等，均可出現難以控制的氣促或喘息整理課件變應性支氣管肺曲霉病(ABPA)對曲霉敏感的個體吸入高濃度煙曲霉孢子是該病的主要致病途徑急性期主要病癥有喘息、咯血、膿痰、發熱、胸痛和咳出棕色痰栓。ABPA雖然哮喘病癥較輕，但有近半數患者需要長期局部吸入或全身應用激素整理課件ABPA診斷標準〔2021年美國感染學會〕7條主要標準①支氣管阻塞病癥發作〔哮喘〕；②外周血嗜酸性粒細胞增多；③曲霉變應原速發性皮膚試驗陽性；④血清曲霉變應原沉淀抗體陽性；⑤血清總IgE濃度增高；⑥肺部影像學檢查存在或以前曾有肺部浸潤影；⑦中央型支氣管擴張次要診斷標準包括①痰涂片和〔或〕培養反復找到曲霉；②咳出棕色黏液栓或斑片的病史；③血清曲霉特異性IgE抗體增高；④曲霉變應原遲發性皮膚試驗陽性。整理課件變應性肉芽腫性血管炎(CSS)美國1990年的診斷標準：1.支氣管哮喘2.白細胞分類中血嗜酸性粒細胞>10%3.單發性或多發性單神經病變或多神經病變4.游走性或一過性肺浸潤5.鼻竇病變6.血管外嗜酸性粒細胞浸潤凡具備上述4條或4條以上者可考慮本病的診斷整理課件臨床評估程序(1)判斷是否存在可逆性氣流受限及其嚴重程度(2)判斷藥物治療是否充分，用藥依從性和吸人技術(3)判斷是否存在誘發哮喘加重的危險因素(4)與具有咳嗽、呼吸困難和喘息等病癥的疾病鑒別(5)進行相關檢查，判斷是否存在與哮喘相關或使哮喘加重的合并疾病(6)反復評估患者的控制水平和對治療的反響整理課件整理課件處理--患者教育與管理1.提高治療依從性：教育的目的是提高患者對個體化治療方案的認可程度2.掌握各種吸入裝置的使用方法3.準確評估和監測哮喘病情：常用的評估工具有哮喘控制測試(ACT)、簡易峰流速儀監測(PEF)和記錄哮喘日記整理課件處理--防止環境刺激1.有效防止變應原2.減少或防止空氣中有害刺激因子，如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性氣溶膠、甲醛和生物污染物(如內毒素)等3.戒煙：戒煙對防止哮喘加重和提高療效有重要作用，鼓勵每一位有戒煙意向的吸煙者接受咨詢和必要的藥物治療整理課件有效防止變應原(1)屋塵螨：每周用熱水洗滌床單和毯子，用烘干機枯燥或在太陽下曬干。枕頭和墊子加上密封罩。用地板而不用地毯，特別是在臥室內(可能的話，使用帶過濾器的除塵器，用殺螨劑或鞣酸殺滅螨蟲，但需確保做這些處理時患者不在家中)(2)帶毛動物：使用空氣過濾器；動物不要留在家中，至少不要留在臥室中；給寵物洗澡(3)蟑螂：經常徹底清掃房屋。使用殺蟲氣霧劑，但需確保使用氣霧劑時患者不在家中(4)室外花粉和霉菌：關閉門窗，呆在室內；出門時適當佩帶口罩；有條件時變換生活居住環境(5)室內霉菌：降低室內的濕度，經常清潔任何潮濕的地方(6)職業性致敏原：確定職業性致敏原后，及時脫離接觸，以免病情惡化整理課件處理--心理治療1．一般心理療法(1)認知重建：幫助患者改變對疾病、家庭、社會及生活事件的不正確認識，可以減輕或消除患者的心理障礙(2)疏導療法：使其對哮喘病因、目前治療水平和預后有清楚的認識，對其撫慰，消除顧慮，樹立戰勝疾病的信心(3)家庭心理療法：家庭成員，特別是哮喘兒童的父母或哮喘成人的配偶，應防止對患者的厭煩和歧視，但也不能對患兒過分的寵愛，以免產生依賴心理2.藥物療法：對于一般療法無效的心理障礙患者也可采用藥物療法，采用抗抑郁和焦慮的藥物整理課件危險因素往往是多方面的國外一組資料分析結果說明單因素僅占12％兩種因素為36％三種因素為40％處理難治性哮喘時，假設針對某一因素處理后病情并未得到控制，應更進一步查找其他原因整理課件處理--藥物治療(激素〕

難治性哮喘患者常需要同時給予大劑量ICS和口服激素治療(1)ICS：有研究顯示，每日吸入800ug以上的布地奈德或500ug以上的丙酸氟替卡松，ICS劑量的增加與其臨床療效的改善之間不成正比吸入大劑量激素可減少口服激素維持劑量，從而減少激素的全身不良反響(2)口服激素：需要給予口服激素的情況包括：①慢性未控制和急性加重的哮喘患者，應先給予較大劑量的潑尼松(龍)口服控制病癥，再逐漸減少劑量，用最低劑量維持治療②雖給予大劑量ICS維持治療，仍有頻繁間歇哮喘發作，經常需要短時間口服激素治療③平時需要口服維持劑量的激素，哮喘加重時需要較大劑量口服激素當哮喘病癥到達控制并維持一段時間后，逐漸減少口服激素劑量并定期通過ACT和肺功能測定等監測哮喘控制水平對于激素依賴性哮喘患者，應確定最低維持劑量，長期口服治療整理課件≥12歲兒童及成人激素劑量mcg藥物低劑量中劑量高劑量二丙酸倍氯米松200-500＞500-1000＞1000布地奈德200-400＞400-800＞800丙酸氟替卡松100-250＞250-500＞500GINA_Report_2021_Jun11整理課件6-11歲兒童激素劑量mcg藥物低劑量中劑量高劑量二丙酸倍氯米松100-200＞200-400＞400布地奈德100-200＞200-400＞400丙酸氟替卡松100-200＞200-500＞500布地奈德霧化溶液250-500＞500-1000＞1000GINA_Report_2021_Jun11整理課件處理--藥物治療〔短效β2受體沖動劑〕防止過多使用SABA，沙丁胺醇氣霧劑每日不應超過l0～12噴需要較大劑量SABA的哮喘患者，提示氣道炎癥未控制，應升級治療，直至到達較好控制水平檢測β2受體的遺傳多態性有助于了解該患者對β受體沖動劑反響性皮下注射叔丁喘寧有助于控制脆性哮喘的發作在特殊情況下，Ⅱ型脆性哮喘患者需要通過預先裝好藥的注射器自我注射腎上腺素整理課件處理--藥物治療(其它控制藥)LABA和大劑量ICS的聯合治療應用于難治性哮喘是必要的文獻報道，對已給予大劑量ICS和口服激素的難治性哮喘，加用茶堿是有益的激素不能有效抑制體內白三烯的合成，聯合應用白三烯調節劑和ICS對已給大劑量ICS或口服激素治療無效的難治性哮喘是必要的整理課件處理--藥物治療〔抗IgE單克隆抗體〕抗IgE抗體是一種人源化的重組鼠抗人IgE抗體，具有阻斷游離IgE與IgE效應細胞(肥大細胞、嗜堿粒細胞)結合的IgE，但不會誘導效應細胞脫顆粒使用方法為每2～4周皮下注射1次，至少3～6個月血清IgE明顯增加的重度哮喘患者經抗IgE治療后，顯著改善哮喘病癥，減少激素用量，減少哮喘急性加重和住院率2006年起GINA推薦為難治性哮喘治療方法之一整理課件處理--藥物治療〔免疫抑制劑、抗代謝藥和可節減激素的藥物〕甲氨蝶呤和環孢素A可顯著減少激素依賴性哮喘患者激素劑量。連用4～5個月后，可使口服激素劑量平均減少50％這些藥物有一定的不良反響，只能在專科醫生指導下使用其他藥物包括IVIG(特別是對兒童哮喘患者)、氨苯砜(dapsone)、秋水仙堿(colchicine)及羥氯喹等尚無高級別循證醫學證據，藥物的療效和平安性尚不明確，不宜常規使用小劑量大環內酯類抗生素(克拉霉素等)口服也有助于難治性哮喘的治療，可減輕中性粒細胞為主的氣道炎癥，降低氣道高反響性整理課件新的治療藥物和方法新型的ICS、ICS／LABA及ICS／LABA／LAMA復合制劑：(1)環索奈德(circlesonide)吸入肺內后在酯酶的作用下生成有活性的去異丁酰基環索奈德，環索奈德氣霧劑的顆粒小，可以到達遠端細支氣管，甚至肺泡，在肺內的沉降率超過50％，每日一次。該藥吸人到肺部后很快被代謝去除，全身性不良反響少(2)ICS／LABA復合制劑環索奈德／福莫特羅、氟替卡松／福莫特羅、糠酸莫米松/福莫特羅和糠酸莫米松／茚達特羅等每日一次的ICS／LABA及ICS／LABA／LAMA復合制劑也在研發過程中整理課件生物制劑(1)抗IL-5治療：抗IL-5單抗(menolizumab)可減少體內EOS浸潤，減少哮喘急性加重和改善患者生命質量，對于高EOS血癥的哮喘患者效果好。該藥已處于臨床研究階段(2)抗TNF-α治療：療效與風險報道不一，不良反響較大，如嚴重感染和腫瘤的發生，甚至有死亡的個案報道.需擴大樣本量作進一步的臨床研究。(3)其他生物制劑：處于Ⅱ期或Ⅲ期的臨床研究階段，如針對細胞因子的抗IL-4單抗、抗IL-9單抗以及炎性介質抑制劑等整理課件新方法平滑肌增生、肥大是哮喘氣道重塑的重要組成局部。支氣管熱成形術(bronchialthermoplasty)是經支氣管鏡射頻消融氣道平滑肌治療哮喘技術BT可減少哮喘患者的支氣管平滑肌數量，降低支氣管收縮能力和氣道高反響性國外報道近期療效較好，遠期療效還需要更大樣本量的臨床研究整理課件脆性哮喘發作時治療長期持續皮下注射特布他林針劑3-12mg/d是對Ⅰ型脆性哮喘最有效的治療方法急