人乳頭瘤病毒疫苗研究進展1.

HPV感染與宮頸癌宮頸癌疫苗疫苗應用相關的一些常見問題國產(chǎn)宮頸癌疫苗進展1.

HPV感染與宮頸癌世界范圍內(nèi)每年約有50萬宮頸癌新發(fā)病例，中國估計有13.5萬新發(fā)病例，約占世界新發(fā)病例總數(shù)的1/4；中國每年約有3萬婦女死于宮頸癌,

是我國婦女第二大常見惡性腫瘤引自:

/data/epi/censusHPV病毒引起各種良性和惡性上皮異常增生HPV病毒癌癥宮頸癌陰道，外陰，肛門癌陰莖癌口咽癌上皮異常增生尖銳濕疣復發(fā)性呼吸道乳頭瘤病引自：Gillison

ML,

Chaturvedi

AK,

Lowy

DR.

Cancer

(2008)尋常疣，扁平疣高危型HPV感染相關疾病高危型HPV感染的致癌機制Crosbieetal.Lancet

2013HPV感染后的轉歸2年內(nèi)~90%清除病毒12年內(nèi)5-7%發(fā)展成CIN2/32,3正常宮頸HPV感染侵襲性癌CIN2-CIN1:

43% CIN

3-CIN2:CIN

1-正常:

57%32%自然逆轉率4-8WHO.WeeklyEpidemiologicalRecord2009;

84:117–132.HuhW,etal.ObstetGynecol2009;

114:439-43持續(xù)的HPV感染是引發(fā)宮頸癌的最主要原因引自：1.Ho

GY,etal.N

Engl

JMed1998;

338:423–428;MoscickiAB,etal.JPediatr1998;

132:277–284;WinerRL,etal.JInfectDis2005;

191:731–738;?storAG,etal.IntJGynPathol1993;

12:186–192;ViscidiR,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2004;13:324–327;CarterJ,etal.JInfectDis2000;

181:1911–1919;宮頸癌中的HPV型別分布引自：1.

ICOInformationCentreonHPVandCancer(HPVInformationCentre).HumanPapillomavirusandRelatedDiseasesintheWorld.SummaryReport

2014-12-18.2.ICOInformationCentreonHPVandCancer(HPVInformationCentre).HumanPapillomavirusandRelatedDiseasesinChina.SummaryReport

2014-12-18.2.HPV疫苗（宮頸癌疫苗）具有感染性：HPV16,18能感染誘發(fā)宮頸癌不具有感染性：只有病毒的衣殼蛋白L1，無病毒核酸等，不具備感染能力，但保留了L1的免疫原性，能誘發(fā)機體產(chǎn)生具有保護性的中和抗體。ＨＰＶ疫苗Frazeretal.Annu.Rev.Immunol.

2011HPV重組疫苗的結構基礎SchillerJ,etal.LancetOncol,2015,16:

e217–251.ParrEL,etal.JVirol1997;

71:8109–8115;Nardelli-HaefligerD,etal.JNatlCancerInst2003;

95:1128–1137;SchillerJT,etal.NatRevMicrobiol2004;

2:343–347;4.KempTJ,etal.ClinVaccineImmunol2008;

15:60–64;StanleyM.HPVToday2007;

11:1–16;EinsteinM.CancerImmunolImmunother2007;

57:443–451.疫苗的作用機制接種疫苗后能誘發(fā)機體產(chǎn)生抗體抗體可透過血管壁，在局部上皮組織中達到較高濃度當HPV通過粘膜上皮的細微傷口接觸基底細胞時，位于上皮組織中的抗體即能與病毒結合，發(fā)揮中和作用5,6HPV宮頸管中和抗體血管上皮創(chuàng)口基底膜宮頸上皮血液宮頸上皮0~1

年0~5

年~20

年HPV初次感染持續(xù)感染CIN2/3

或AIS宮頸癌CIN

1清除HPV感染臨床試驗證實有效疫苗通過誘導機體產(chǎn)生中和抗體，抵御病毒的持續(xù)感染，阻止CIN2/3或AIS發(fā)生，達到預防宮頸癌的效AIS：adenocar果cinoma

in

situ

原位腺癌疫苗的作用機制制造商MerckMerckGSKVLP型別6/11/16/186/11/16/18/31/33/45/52/5816/18表達系統(tǒng)釀酒酵母釀酒酵母桿狀病毒抗原含量(ug)20/40/40/2030/40/60/40/20/20/20/20/2020/20佐劑鋁佐劑鋁佐劑AS04免疫量0.5ml0.5ml0.5ml免疫程序0,2,60,2,60,1,6國外已上市的HPV疫苗已有57個國家將宮頸癌疫苗納入國家免疫規(guī)劃HerreroR,etal.LancetOncol2015;16:

e206HPV

16/18疫苗(二價/四價)的長期保護效果Vincenzo,etal.IntJWomen’sHealth

2014Naudetal.HumanVaccines&Immunotherapeutics

2014Cervarix對一過性感染和持續(xù)性感染的9.4年保護效果一過性感染持續(xù)性感染(>6m)推廣疫苗接種后的群體效應：CIN2+Gardasil疫苗與Cervarix疫苗免疫原性的比較針對疫苗型別（HPV16/18）的中和抗體自然感染者的抗體水平cutoff自然感染者的抗體水平cutoffCervarixGardasilSource:Einstein,MH.etal.Human

Vaccines,2011自然感染者的抗體水平自然感染者的抗體水平Source:OlssonSE,etal.Vaccine2007;VillaLL,etal.Vaccine

2006Gardasil疫苗的5年抗體持久性自然感染者的抗體水平自然感染者的抗體水平Source:DeCarvalho,Netal.25thInternationalPapillomavirusConference(AbstractP-29.15),

2009.Cervarix疫苗的7年抗體持久性疫苗的長期安全性至少已有1.2億支Gardasil和4千萬支Cervarix被使用，大量監(jiān)測數(shù)據(jù)證明了疫苗的長期安全性。局部和全身不良反應常見，通常較輕微。局部疼痛、紅腫最為常見疫苗可能有關的嚴重不良事件（SAE）十分罕見，與其他疫苗類似WHO全球疫苗安全顧問委員會（GACVS）2013年系統(tǒng)審查了HPV疫苗的安全性數(shù)據(jù)，認為已上市的2個疫苗均是安全的。GACVS特別審查了日本報告的24例接種后慢性全身疼痛，尚不能確認其與疫苗接種的因果關系國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）審查了現(xiàn)有數(shù)據(jù)后，支持HPV疫苗在適用人群中的持續(xù)使用。Vincenzo,etal.IntJWomen’sHealth2014Elfstrom,etal.CurOpinOncol.2014Scheller,etal.

JAMA.2015九價HPV疫苗：GARDASIL

9Jouraetal.NEJM2015

Feb對新增5個型別感染及相關疾病的保護效果/product/usa/pi_circulars/g/gardasil_9/gardasil_9_pi.pdf同型抗體應答不低于原有4價疫苗九價苗與四價苗HPV

6/11/16/18

抗體陽轉率比較HPV6HPV

11HPV

16HPV

18GARDASIL

999.8%100%100%99.8%GARDASIL99.8%99.9%100%99.7%0.67JouraEA,Giuliano

AR,2015.NEJM安全性評價-局部反應JouraEA,Giuliano

AR,2015.NEJM安全性評價-全身反應及嚴重不良事件JouraEA,Giuliano

AR,2015.NEJM目前正在進行商業(yè)開發(fā)的第二代疫苗SchillerJ,etal.LancetOncol,2015,16:

e217–25生產(chǎn)商狀態(tài)九價HPV

VLP默沙東(美國)已上市大腸桿菌VLP廈門萬泰III期臨床試驗釀酒酵母VLP上海澤潤III期臨床試驗釀酒酵母VLPIndianImmunologicals(印度);InstitutoButantan

(S?o

Paulo,

巴西)I期臨床試驗Komagataella（畢赤）酵母VLPSerumInstitute

ofIndia

(印度)臨床前研究漢遜酵母VLPSerumInstitute

ofIndia

(印度)臨床前研究麻疹L1蛋白ZydusCadila

(印度)臨床前研究傷寒沙門菌-HPVL1Indian

Immunologicals(印度)臨床前研究串聯(lián)L2蛋白Shantha

Biotechnics

(印度)SanofiPasteur

(法國)臨床前研究漢遜酵母中生集團成都/北京公司臨床前研究畢赤酵母中生集團上海公司臨床前研究3.疫苗應用相關的一些常見問題3.1

哪些人可以接種宮頸癌疫苗？性生活開始前女性接種疫苗獲益最大最優(yōu)先對象：9-13歲女孩，WHO建議納入國家免疫規(guī)劃中WHO推薦：<15歲女孩僅需接種2針，間隔不短于6個月次優(yōu)先對象：14-25歲青年女性>25歲成年女性：也可獲益尚無足夠數(shù)據(jù)支持孕婦接種的安全性，但并非絕對禁忌癥男性：可間接使女性獲益疫苗接種前均無需特別進行篩查Source:HildesheimA,etal.JAMA,

2007.疫苗無清除病毒作用。3.2 疫苗是否有治療作用？3.3

HPV感染相關疾病患者治療后接種疫苗是否有益？CIN并接受宮頸手術的疫苗接種者與對照相比,

復發(fā)率降低46%（95%CI, 20-86）(Garland, NEJM 2007)患尖銳濕疣/VIN/VaIN的疫苗接種者與對照組相比, 復發(fā)率降低35%（95%CI, 14-52)(Group FI, NEJM

2007)前瞻性非隨機研究：

737名因CIN2/3接受LEEP刀治療的女性(后接種疫苗

VS 未接種疫苗=360 VS 377)CIN2/3復發(fā)率:后接種疫苗組VS未接種疫苗組=2.5% VS 7.2%未疫苗接種是CIN2/3復發(fā)的高危因素RR=2.8（95%CI,1.3–6.0）Kang,GynecolOncol.

2013回顧性分析：疫苗組(n=587)對照組(n=763)3.4 對非疫苗型別的交叉保護?Source:1.Paavonenetal.,Lancetepub(Jul

2009);WheelerCM,Lancetepub

(2011)2.FUTUREIIStudyGroupLancet

356:1915(2007);NationalInstituteofDiagnosticsandVaccineDevelopment(i2n00I9n);fectiWouheseleDreist

ael.a,

JsIenfsectDis

199:XXXFrancoetal.,(2005)Vaccine

23:2388EfficacyVaccineHPV%(95%

CI)Cervarix1A71696(83–

100)A91887(40–

99)A735--A7 31 78(68–

84)A73352(-3-

79)A758-10(-48-

18)A7527 (-10-22)A9 45 76(59–

86)

A959--Gardasil2A71697(84–

100)A91899(61–

100)A735-4(-61–

33)A7 31 34(15–

49)A73323(-18–

49)A75813(-17–

35)A7522 (-22–

22)A94520(-14–

44)A95925(2 –

42)3.5

疫苗接種后是否會出現(xiàn)HPV型別替換？Prevalenceofindividualhumanpapillomavirus(HPV)typesamong

14–19Markowitzetal.JInfectDis

2013未發(fā)現(xiàn)型別替換3年間HPV6/11/16/18感染率降低56%4.

國產(chǎn)HPV16/18二價疫苗研究進展HPV16

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