全身用藥的毒性研究全身用藥的毒性研究第一節急性毒性試驗二、急性毒性試驗內容s驗動物)一次接觸或24小時內多次接觸化學物后在短期(最長到14天)內所發生的毒性效應，包安全系數(LD5/ED95)濃度(閾濃度(閾50%最大效應的量0778Mouse乙醇(yǐchún)氯化鈉阿托品胺甲萘(殺蟲藥)對硫磷(殺蟲藥)華法林2、為長期chng)毒性試驗和特殊毒性試驗劑量設置提供依據3、獲取新藥毒性反應信息特殊情況對一期臨床的指導意義急性毒性試驗致死量最大給藥量半數致死劑量或濃度近似致死劑量或濃度(一)試驗動物■①急性毒性試驗要求選擇對化學毒物的代謝和毒效應表現與人的反應盡可能一致的試驗動物。□1.試驗動物的種屬和品系最好用兩種種屬的動物年動物進行試驗，而且須是未曾交配和受孕的動一般急性毒性試驗對動物性別要求為雌雄各半。如果在預試驗時發現化學毒物(如農藥)對雌、雄動物毒效如果試驗是為致畸試驗作準備，也可僅作雌性動物的LD??測試。恒定的溫度：22±3℃1.查閱文獻熔點、沸點、密度、閃點、揮發度、蒸氣壓、水溶性和脂②確定使用哪一種計算方法求LD?o,然后再設計劑量分組。LD?的計算方法常用寇氏法、概率單位法、霍思法等。③找出與受試化學毒物結構與理化性質近似的化學物的2、劑量設■預試驗得出0-100%的死亡劑量范圍內，設計5-6個率以上，低劑量死亡率30%以下。■每組10只，雌雄分開單獨進行，也可以雌雄各半來第二十二頁，共五十四頁。人在生活和生產環境中實際接觸受試物的途徑和受試物的性質和用途；各種受試物毒性評價程序的要求等。最常用)的染毒途徑為經口、經呼吸道、經呼吸道接觸：靜式吸入動式吸入經皮膚接觸：(五)試驗周期與毒效應觀察。其它(五)試驗周期與毒效應觀察：■急性毒性試驗中，對死亡的動物均應及時進行大(五)試驗周期與毒效應c4.死亡和死亡時間在受試藥物合理的最大容積和最大濃度(n方法：用最大濃度和最大允許容量一次或一日2～3次給20只動物(雌雄各半)后，連續觀察7-第三十頁，共五十四頁。試驗不以死亡為觀察終點，而以明顯的中的一個vig做初試劑量，單次給藥。六、其他q)方法1、上下法(階梯法、序貫法)2、累積usin劑量設計法(金字塔法)限度試驗分為2000mg/kg劑量的情況。兩種劑量的限度試驗具體步驟有細微■主試驗是一個預先設計的給藥程序，在此程序中，每次給藥一只動物，若該動物存活，第二只動物給予高一級劑量，若第一只動物死亡或出現瀕死狀態，第二只動物給予低一級劑量。在對每只給藥動物仔細觀察48小時后，可以決定是否對下一只動物給藥，以及給藥劑量。當出現在最高劑量下有連續3只動物存活，或在6只動物可從以下地址性試驗…研究以G一四鏈體結構為靶點的端粒酶抑制策略，成為抗腫瘤藥物的研究熱點。然而目前國內外對于此類藥物的毒性研究甚少，缺乏有效的G一四鏈體穩定劑安全評價體系ci,限制了其臨床應用。吲哚喹啉(去甲基白葉藤堿)衍生物F318系列化和凡等.參與抗癌新藥F318體外代謝(dàixiè)的大鼠細胞色素P450酶，中國新藥雜志2007,16(10),765-769.進行大致的毒性分級。為受試物的篩選及結構修飾提供依據。進入試驗，并且其LD??估算值的范圍超出臨界值(2.5倍)觀察與記錄：研究結果1245O6X研究結果12OX4OX6OX研究。結果中毒癥狀死亡情況大體解剖所見I無無異常2無無異常3注射時排尿，靜臥，腹部抽播，呼死亡吸困難，掙扎，眼睛深紅，紫細無異常5腹式呼吸腹部抽搐存活死亡無異常無異常6興奮存活死亡無異常無異常試驗序號1給藥劑量(mg/kg)死二情況2O3O6OX表6FM318成鹽化合物小鼠經靜脈注射給藥的外源化學物急性毒性分級(WHO)大鼠一次經口LDsc6只大鼠吸入4小時，死兔經皮對人可能致死的估計量毒性分級(mg/kg)g/kg總量(g/60kg)劇毒高毒中等毒低毒實際