2023年11月2 3 3(二)藥品的信息 3(三)審評經過 4(四)其他 5 5 5(二)樣品檢驗情況 6(三)藥物臨床試驗數據核查 6 6(一)適應癥/功能主治 6 8(三)藥理毒理評價 8(四)臨床藥理學評價 8(五)有效性評價 8(六)安全性評價 (七)風險分析與控制 (八)獲益與風險評估 (九)說明書審核 (二)上市后要求 (三)上市后風險控制 3批準日期：2022年12月20日技術審評報告(一)申請人信息地址上市許可持有人生產企業(二)藥品的信息通用名拉考沙胺片英文名化學名(R)-2-(乙酰基氨基)-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺化學結構〇HO分子式/分子量分子式：Ci?H?gN?O?;分子量：250.30結構特征□新化學實體4□已有化合物的成鹽或酯等口不適用劑型及規格適應癥/功能主治增加“4歲及以上原發性全身強直-陣攣性發作患者的聯合治療”適應癥用法用量詳見說明書受理的注冊分類完成的臨床試驗內容境內□I期□Ⅱ期■Ⅲ期境外□I期■Ⅱ期■IIⅢ期臨床試驗的合規性臨床試驗批件號：2016L07783、2016L07784知情同意書：■有□無附條件批準□(一)臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創新藥和改良型新藥；□(二)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規格；□(三)疾病預防、控制急需的疫苗和創新疫苗；□(四)納入突破性治療藥物程序的藥品；□(五)符合附條件批準的藥品□(六)國家藥品監督管理局規定其他優先審評審申報情況(三)審評經過5會議時間2022年5月18日溝通交流情況：本品提交上市申請前曾于2020年12月8日申請溝通交流會，藥審中心給予書面回復。(四)其他拉考沙胺(LCM)片于2008年10月在美國批準上市，目前批準者原發性全身強直-陣攣性發作的聯合治療”。于2008年8月在歐盟批準上市，目前批準的適應癥為“成年人、青少年和≥4歲兒童癲癇患者的部分性發作(伴或不伴繼發性全身性發作)的單藥治療或聯合治作”。拉考沙胺片已在美國、歐盟和日本等多本品為原研拉考沙胺片，于2018年11月在我國獲批進口上市，獲批適應癥：本品適用于16歲及以上癲癇患者部分性發作的聯合治療。2019年8月，拉考沙胺片獲準擴展“4歲至16歲兒童及青少年”為適用人群，適應癥為：適用于4歲及以上癲癇患者部分性發作的聯合治療。于2021年1月獲批增加“適用于4歲及以上癲癇患者部分性發作的單藥治療”的適應癥。本次申請增加適應癥“4歲及以上原發已上市品種申請增加適應癥，不適用。6(二)樣品檢驗情況已上市品種申請增加適應癥，不適用。(三)藥物臨床試驗數據核查國家藥品監管局審核查驗中心與重慶市局開展了聯合檢查。被核查的臨床試驗為該品種的一項國際多中心關鍵性Ⅲ期臨床試驗，未發現真實性問題及重點關注問題。結合本品審評情況，核查發現的規范性問題不影響對本品有效性和安全性的評價。本品已批準適應癥為“適用于4歲及以上癲癇患者部分性發作的癲癇是一種慢性疾病，其特征是反復、非誘發性的癲癇發作，癲癇發作是指腦神經元異常過度、同步化放電活動造成的一過性臨床表現。癲癇的發病機制復雜，目前主要認為是由于中樞性神經系統的興奮性與抑制性失衡所致，而其與神經遞質失衡、離子通道、神經膠質細胞、遺傳及免疫的異常有密切關系。癲癇是最常見的神經系統疾病之一，估計全球約有6500萬人患有癲癇。癲癇可分為全身性癲癇和部分性癲癇。全身性癲癇可進一步分類為原發性/特發性和繼發性/癥狀性癲癇。特發性全身性癲癇(IGE)是由國際抗癲癇病聯盟(ILAE)癲癇綜合征分類(ILAE,1989)提出7的通過嚴格的臨床和腦電圖(EEG)特征定義的一類疾病。IGE人群中有多種不同的癲癇綜合征。患有最常見的IGE綜合征(即兒童失神性癲癇、青少年失神性癲癇、青少年肌陣攣性癲癇及癲癇伴覺醒時癲癇大發作)的患者可能發生原發性全身強直陣攣發作(PGTCS)。2.臨床治療學現狀及需求PGTCS的治療十分復雜，因為PGTCS可能作為孤立性發作類型或合并其他全身性發作類型出現，在患者人群中表現各異。盡管某些癲癇類型可能對手術治療產生應答，還有些癲癇可能根本不需要治療，但是大多數癲癇患者都需要恰當的藥物治療。在過去十年內，盡管癲癇的治療已經出現了很多新選擇，包括新型抗癲癇藥(AED)和迷走神經刺激療法等，但仍然有15%至40%的全身性癲癇患者治療無效或對目前可用的AED不耐受；其中一些AED可誘發嚴重、危及生命的AE(例如，再生障礙性貧血、皮疹、肝衰竭)。全身強直陣攣發作可能對加重典型失神和/或肌陣攣性發作的藥物有反應。在出現PGTCS的IGE患者中，臨床經驗表明，可能有高達30%接受目前可用AED治療的患者癲癇發作控制不足或藥物耐受性不可接受。因此，對具有改善療效和耐受性以及不同機制的新型AED,臨床上仍存在未滿足的需求。3.本品特點拉考沙胺為功能性氨基酸家族中的一員，是內源性氨基酸NMDA受體調控因子D-絲氨酸的類似物。體外電生理研究顯示，拉考沙胺可選擇性地增強電壓門控鈉通道的緩慢失活，從而穩定過度興奮的神經元細胞膜并抑制神經元反復放電。拉考沙胺片用于“4歲及以上原發性全身強直-陣攣性發作患者的聯合治療”已在美國(2020年11月)、歐盟(2020年12月)、和日8本(2020年12月)等多國獲批。中國目前批準適應癥為“4歲及以上(二)藥學評價(三)藥理毒理評價申請人說明：“本次申請新增4歲及以上原發性全身性強直陣攣發作患者的聯合治療適應癥，不包括任何新增的非臨床研究”。本次申請無新增藥理毒理內容；不涉及說明書【藥理毒理】部分修訂。藥理毒理專業審評通過。本品為已上市品種，藥理學特征在上市時已經過系統評價。本次申請人基于關鍵Ⅲ期臨床試驗(SP0982研究)的群體藥代數據更新了群體藥代動力學模型。該模型將8項研究的PK數據與在4-66歲研究)合并。在最終簡化協變量模型中，除體重(異速生長指數為0.517)外，只有肝酶誘導AED(CBZ、PHT、PB和/或撲米酮)聯合給藥(估計暴露量降低22%)、日本人群(暴露量增加13%)和中國人群(暴露量增加16%)與拉考沙胺暴露量水平有顯著相關性。發生PGTCS的成人和兒童受試者口服拉考沙胺的PK特征與患有部分性癲癇發作或其他癲癇的受試者相似。(五)有效性評價9本品針對擬申報適應癥開展了2項Ⅱ期臨床試驗(SP0961研究和SP0962研究)、1項關鍵Ⅲ期臨床試驗(SP0982研究),以及SP0982研究的拓展性研究(EP0012研究)。有效性數據主要來源于一項關鍵性Ⅲ期臨床試驗(研究SP0982)。SP0982是一項Ⅲ期、雙盲、隨機、安慰劑對照、平行分組、多中心研究，旨在評估口服拉考沙胺相比安慰劑作為PGTCS聯合治療的有效性。總體試驗設計基本合理。納入的受試者為≥4歲的男性和女性，在訪視1前至少24周確診且在30歲之前發病，其疾病與IGE患者發生ILAE癲癇發作分類法(ILAE,1981)中規定的PGTCS(IE型)相符，該診斷標準為國際上通用的癲癇分類診斷標準之一。要求受試者在16周合并基線期內發生至少3起PGTCS,同時在12周歷史基線期內發生至少2起PGTCS,并且在16周合并基線期的前8周和后8周內各出現至少1起PGTCS。受試者需在在訪視1前連續服用穩定劑量方案的1-2種已上市非苯二氮草類AED且無苯二氮草類AED,或1種已上市的苯二氮草類AED聯合1-2種已上市的非苯二氮草類AED至少28天，研究參與者的EEG報告需與IGE相符。本試驗選擇的受試者為常規治療后仍有癲癇發作的患者，其治療選擇有限。本試驗排除了有部分性發作癲癇史或經EEG檢查發現有部分性發作癲癇的患者，和目前或之前診斷出有假性癲癇發作、轉換性障礙或可能與癲癇發作混淆的其他非癲癇發作事件的患者，有癥狀性全身性癲癇或其他某種相關綜合癥如Doose綜合癥、或兼有局灶性和全身性癲癇癥狀的患者，在訪視1前28天內定期服用禁用藥物的符合入排標準的受試者按1:1的比例隨機接受拉考沙胺或安慰劑口服給藥，并按基線PGTCS頻率和知情同意時的年齡分層。給藥劑試者，選擇拉考沙胺100mg/日劑量作為本研究的起始劑量，以確保劑量上調方案安全且耐受性良好。拉考沙胺400mg/日維持劑量的耐受性良好，并在3項主要有效性研究(作為聯合治療用于部分性癲癇發作受試者)中證實了有效性。在PGTCS伴IGE的受試者中開展的SP0961(Ⅱ期初探性研究)和SP0962(開放性擴展研究)中，400mg/日劑量也耐受良好。通常，用于治療部分性癲癇發作的AED劑量與用于治療全身性癲癇發作的劑量相似。因此，認為300mg/日至400mg/日的目標劑量范圍是PGTCS伴IGE人群的最佳維持劑量。基于SP847和SP1047中目前可用的拉考沙胺兒童安全性和PK數據，以及醫學文獻中的可用信息，SP0982的兒童給藥建議是達到與成人研究中拉考沙胺400mg/日劑量給藥后達到的平均穩態拉考沙胺血漿濃度相似的拉考沙胺血漿濃度。使用SP847和SP1047中所有兒童受試者的血漿濃度數據和人口統計學信息開發了群體PK模型(CL包括在79例兒童中獲得的402份拉考沙胺血漿濃度-時間記錄，6個月至<2歲、2歲至<6歲、6歲至<12歲和12歲至<18歲年齡組中的受試者分布均衡(分別為14、22、25和18例)。體重范圍為6kg至76kg。模擬了不同的兒童劑量調整方案，目的是達到接受拉考沙胺400mg/日的成人中獲得的平均穩態血漿濃度范圍，即約8μg/mL(90%預測區間：5μg/mL至12μg/mL)”。本研究設置的劑量調整方案和維持期劑量均在已批準的用法用量范圍內，劑量設置有依據。研究藥物給藥的最長持續時間為28周。包括4周前瞻性基線期以及6周(最小值)至24周(最大值)治療期，包括6周劑量調整期和18周(最大值)維持期。第125起事件發生后(一起事件被定義為在24周治療期內發生第二起PGTCS),入組即被中止。主要療效指標為24周治療期內第二起PGTCS發生的時間。申請人說明“使用至發生第二次癲癇發作的時間，可以降低基線癲癇發作的頻率和縮短前瞻性基線期的持續時間，擴大了研究的患者人群，并允許入組更能代表廣泛PGTCS人群的受試者。此外，受試者按照傳統聯合治療設計接受長達24周的治療。在至發生第n次癲癇發作的時間研究設計中，受試者僅需留在研究中至少6周。如果受試者在治療期間發生≥2次癲癇發作，則在6周后退出研究，而不是繼續發生PGTCS,同時仍有資格在開放性擴展研究(EP0012)中接受拉考沙胺。”此外，“研究比較了拉莫三嗪和安慰劑的8周基線期、7周劑量調整期和12周維持期。使用Cox比例風險模型開展的事后分析顯示，至第三次癲癇發作的時間具有統計學顯著性，風險比(HR)為0.533(拉莫三嗪48.2%,安慰劑25.4%)。拉莫三嗪需要較長的劑量調整期，直到劑量調整期第5周才達到最低有效劑量(100mg/日)。相比之下，在大多數受試者中，拉考沙胺在第2周達到了最低有效劑量(200mg/日)。由于拉莫三嗪研究中的大多數事件發生在第21天之前，因此使用拉考沙胺時發生的事件可能會更少，因為其更早達到有效劑量；因此，從臨床和統計學角度選擇至發生第二次癲癇發作的時間作為合理的終點”。審評基本認可申請人關于主要療效終點的選擇說明。與給藥周期內的癲癇發作頻率或達到預先定義頻率的患者比例相比，本試驗采用至第二次PGTCS時間(KM方法)可能是更為嚴格的有效性指標。本試驗同時選擇24周治療期內無PGTCS發作作為關鍵次要療效指標，可進一步綜合評估本品的有效性。受試者分布和基線人群特征：共有242名受試者參與了這項研究，拉考沙胺組和安慰劑組各121名，其中213名受試者(88.0%)完成了研究(拉考沙胺組103名受試者[85.1%],安慰劑組110名受試者[90.9%])。安全性分析集242例(試驗組121例、安慰劑組121例),主要分析集240例(試驗組191例、安慰劑組121例)。共有43例東亞受試者參與研究，包括拉考沙胺組18例受試者和安慰劑組25例受試者；有41例受試者(95.3%)完成研究(拉考沙胺組17例[94.4%]和安慰劑組24例[96.0%])。東亞亞組中，共有7例來自中國大陸和中國臺灣的受試者參與研究，包括拉考沙胺組4例受試者和安慰劑組3例受試者；6例受試者(85.7%)完成研究(拉考沙胺組3例受試者[75.0%],安慰劑組3例受試者[100%])。除性別外，總體上或各入組年齡亞組中的研究參與者的人口統計學資料在年齡、人種、地理區域、BMI等人口統計學特征在拉考沙胺組和安慰劑組之間沒有顯著差異。癲癇病史、入選前癲癇發作分類、癲癇綜合征分類、癲癇病因、病灶定位、自診斷為癲癇后的時間、迷走神經刺激設定、既往疾病和伴隨疾病、既往和聯合用藥/治療等等基線特征在拉考沙胺組和安慰劑組之間有可比性。東亞受試者的基線特征與總人群大致相似。主要療效指標：24周治療期間發生第二次PGTCS的時間全球人群結果顯示，與安慰劑組相比，拉考沙胺組在24周治療期間發生第二次PGTCS的風險在統計學上顯著降低；治療期結束時，拉考沙胺組的生存率估計值為55.27%(累計事件數：49/118),安慰劑組為33.37%(累計事件數：76/121),p<0.001。在東亞受試者中，與安慰劑組相比，拉考沙胺組在24周治療期間發生第二次PGTCS的風險降低；治療期結束時，拉考沙胺組的生存率估計值為61.11%(累計事件數：7/18),安慰劑組為16.0對于中國大陸和中國臺灣受試者人群，安慰劑組無受試者完成24周治療期，因此無法計算生存期估計值；拉考沙胺組1例受試者完成24周治療期，治療期結束時的生存期估計值為25.00%。亞組分析：絕大多數亞組療效結果(入組時的年齡、發育狀態、人種組、性別、地區、基線PGTCS頻率、研究入組時合并使用AED的數量)與主要分析集一致。在評估的每個分層中(基線PGTCS頻頻率>2/28天),拉考沙胺組在第166天無PGTCS發作的受試者比例KM估計值均高于安慰劑組。其中，東亞人群與全球人群的療效趨勢一致；中國人群樣本量小(僅7例),難以評估其與全球人群的療效趨勢，建議召開專業會討論。兒童亞組的有效性結果與總人群的結其他敏感性分析包括：①所有126例事件的第二起PGTCS發生時間的分析(FAS)。②第二起PGTCS發生時間的分析，將因缺乏有效性、撤銷同意或失訪而中止的研究參與者作為治療失敗納入分析(FAS)。③治療期間第二起PGTCS發生時間的Kaplan-Meier估計值(PPS)。④第二起PGTCS發生時間的分析，將因缺乏有效性或不良事件而中止并的研究參與者作為治療失敗納入分析(FAS)。⑤第二起PGTCS發生時間的分析，將發生第1起PGTCS后中止的研究參與者作為治療失敗納入分析。⑥中期分析2中第二起PGTCS發生時間的分析結果(FAS)。上述敏感性分析結果均顯示出與主要有效性分析(第二起PGTCS發生的時間)相一致的結果。在所有敏感性分析中，拉考沙胺組在24周治療期間發生第二起PGTCS的風險在統計學上顯著低于安慰劑組。關鍵次要療效指標：24周治療期內無PGTCS發作的受試者第166天，拉考沙胺組中無癲癇發作的受試者比例高于安慰劑組。拉考沙胺組和安慰劑組在第166天無癲癇發作的受試者比例的分層KM估計值分別為31.3%(95%CI:22.8%,39.9%)和17.2%(95%CI:10.4%,24.0%),組間差異為14.1%(95%CI:3.2%,25.1%),在評估的每個分層中，拉考沙胺組在第166天無癲癇發作的受試者比例的KM估計值均高于安慰劑組。分層2(基線PGTCS頻率≤2次/28天和成人)中拉考沙胺組和安慰劑組中無癲癇發作的受試者比例分別為34.2%和22.3%,均高于分層1(基線PGTCS頻率≤2次/28天和兒童；拉考沙胺組和安慰劑組分別為22.9%和14.3%)。對于第3層(基線PGTCS頻率>2次/28天),拉考沙胺組和安慰劑組在第166天無癲癇發作的受試者比例的KM估計值分別為30.0%和4.9%。東亞人群中，在第166天，拉考沙胺組中無癲癇發作的東亞受試者比例高于安慰劑組。分別為41.7%和7.6%。在分層2和分層3,拉考沙胺組在第166天無癲癇發作的東亞受試者比例的KM估計值均高于安慰劑組。拉考沙胺組在分層2中無癲癇發作的受試者比例高于分層1(75.0%vs.0)。對于安慰劑組，分層2中無癲癇發作的受試者比例略低于第1層(分別為7.1%和14.3%)。對于第3層，拉考沙胺組和安慰劑組在第166天無癲癇發作的受試者比例的KM估計值分別為20.0%和0。兒童亞組的關鍵次要終點結果與總人群的結果一致。另一個重要次要療效指標是24周治療期內至首次PGTCS的時間。與安慰劑組相比，拉考沙胺組在24周治療期間發生首次PGTCS的風險降低；治療期結束時，拉考沙胺組的生存率估計值為30.97%,安慰劑組為17.27%(HR:0.683[95%CI:0.507,0.921];p=0.012)。在24周治療期間，拉考沙胺組和安慰劑組的累積事件(即首次PGTCS)數量分別為79起和97起。拉考沙胺組和安慰劑組至首次PGTCS的中位時間分別為36.0天(95%CI:25.0,78.0)和20.0天(95%CI:13.0,34.0)。在整個治療期間，拉考沙胺組的KM曲線始終高于安每28天的PGTCS頻率的百分比變化：拉考沙胺組和安慰劑組每28天的PGTCS頻率相對于合并基線期的百分比變化中位值，在劑量調整期分別為-66.37%和-42.71%、前12周分別為-71.33%和-55.69%,24周治療期分別為-77.92%和-43.24%。拉考沙胺組每28天的PGTCS頻率相對于合并基線期的百分比變化中位值大于安慰劑組。無PGTCS發作狀態的受試者百分比：拉考沙胺組和安慰劑組中無PGTCS發作狀態的受試者百分比(等于關注時間段內無癲癇發作的受試者比例),在劑量調整期分別為44.0%和33.1%、治療期的前12周分別為38.7%和22.4%,24周治療期分別為27.5%和13.2%。拉考沙胺組中無PGTCS發作狀態的受試者百分比高于安慰劑組。PGTCS頻率較合并基線期降低至少50%的受試者百分比：在所有時間段內，拉考沙胺組PGTCS頻率降低的50%和75%應答率均高于安慰劑組。拉考沙胺和安慰劑組受試者PGTCS頻率降低的50%應答率，在劑量調整期分別為54.6%和43.8%;在治療期的前12周分別為68.9%和52.1%;在24周治療期間分別為68.1%和46.3%。拉考沙胺和安慰劑組東亞受試者PGTCS頻率降低的50%應答率，在劑量調整期分別為66.7%和28.0%;在治療期的前12周分別為83.3%和20.0%;在24周治療期間分別為77.8%和16.0%。拉考沙胺和安慰劑組中國大陸和中國臺灣受試者PGTCS頻率降低的50%應答率，在劑量調整期，分別為25.0%和0%;在治療期的前12周分別為50.0%和33.3%;在24周治療期間分別為50.0%和33.3%。失神發作：拉考沙胺組和安慰劑組失神發作天數相對于前瞻性基線期的百分比變化中位值，在劑量調整期分別為-24.6%和-11.1%,治療期的前12周分別為-30.4%和-13.3%,在24周治療期分別為-30.1%和-15.3%。拉考沙胺組失神發作中位天數相對于前瞻性基線期的百分比變化大于安慰劑組。拉考沙胺組失神發作天數減少的50%應答率與安慰劑組基本相似：在劑量調整期，拉考沙胺和安慰劑組失神發作天數減少的50%應答率分別為15.7%和16.7%;在治療期的前12周分別為19.6%和14.3%;在24周治療期間分別為19.6%和16.7%。肌陣攣發作；拉考沙胺組和安慰劑組肌陣攣發作天數相對于前瞻性基線期的百分比變化中位值，在劑量調整期分別為-32.5%和-51.8%;在治療期的前12周分別為-43.8%和-65.7%;在24周治療期間分別為-54.6%和-65.7%。拉考沙胺組肌陣攣發作天數減少的50%應答率與安慰劑組基本相似：在劑量調整期，拉考沙胺和安慰劑組肌陣攣發作天數減少的50%應答率分別為21.3%和26.5%;在治療期的前12周分別為23.4%和26.5%;在24周治療期間分別為27.7%和28.6%。全身性發作類型：拉考沙胺組和安慰劑組中所有全身性發作類型的無癲癇發作狀態的受試者百分比，在劑量調整期分別為33.6%和27.1%;在治療期的前12周分別為27.9%和17.2%;在24周治療期分別為21.1%和13.2%。評分和子量表評分、痛苦項目和優先項目、PedsQL和EQ-5D-3L生活質量VAS評分從基線至末次訪視的變化均較小且具有變異性。未觀察到任何健康結局指標惡化。綜上，與安慰劑相比，試驗組的主要和關鍵次要指標出現統計學顯著改善，達到了預設的主要療效終點和關鍵次要療效終點，結果穩健。其他絕大多數次要療效指標均觀察到試驗組療效有優于對照組的趨勢。東亞人群與全球人群的療效趨勢一致；中國人群樣本量小(僅7例),難以評估其與全球人群的療效趨勢，建議召開專業會討論。(2)研究EP0012(中期分析)EP0012是一項IⅢ期、多中心、開放性擴展研究，旨在評估拉考沙胺在完成SP0982的≥4歲受試者以及SP0982中的基線合格性評價失敗者中的長期安全性、耐受性和有效性。該研究正在進行中。EP0012包括一個治療期、一個長達4周的逐漸減量期和一個30天的安全性隨訪期。研究藥物給藥的最長持續時間為242周。主要安全性變量為受試者和/或護理人員自發報告或研究者觀察到的AE;受試者因AE而退出；治療期間新發癲癇發作類型的發生率；治療期間每28天失神性發作天數相對前瞻性基線期增加達25%、>25%-50%、>50%-75%和>75%的受試者；治療期間每28天肌陣攣性發作天數相對前瞻性基線期增加達25%、>25%-50%、>50%-75%和>75%的受試者。本研究未定義主要療效指標。次要療效指標是每28天PGTC發作頻率(SF)相對合并基線期的百分比變化，合并基線期定義為合并的12周歷史基線期和母研究(SP0982)中隨機分組前4周前瞻性基截至臨床截止日期(2018年11月28日),83家研究中心共入組211例受試者且已參與研究。22周、46周和94周完成者隊列中分別有167例受試者(79.1%)、128例受試者(60.7%)和66例受試者(31.3%)。在臨床截止時，無受試者完成研究，87例受試者(41.2%)完成>94周的治療。在總體人群中，男性比例略低于女性(分別為43.1%和56.9%)。大多數受試者為白人(73.5%)和非西班牙裔或拉丁裔(87.2%)。根據EP0012中的基線年齡，83.4%的受試者被歸類為成人(≥18歲),而16.6%的受試者被歸類為兒童(≥4至<18歲)。根據SP0982中國際抗癲癇發作聯盟發作分類史，大多數受試者 (99.5%)有強直陣攣性發作史，分別有37.4%和34.1%的受試者有肌陣攣性發作和失神性發作史。SP0982的平均合并基線PGTCS頻率為1.734,大多數受試者(71.6%)每28天癲癇發作≤2次。在EP0012入組時，大多數受試者正在合并使用抗癲癇藥物(AED)且未合并使用苯二氮草類藥物。最常用的AED為丙戊酸鹽(55.9%)、左乙拉西坦(43.1%)和拉莫三嗪(31.3%)。截至臨床截止日期，在治療期間觀察到每28天PGTCS頻率相對于合并基線期的中位百分比變化為-84.996%(范圍：-100.000%至465.353%)。在各完成者隊列中，每28天PGTCS頻率相對合并基線期的平均和中位百分比變化相似，并顯示PGTCS頻率的一致降低，與治療持續時間無關。在0-22周、0-46周和0-94周完成者隊列中，PGTCS頻率相對合并基線期的中位百分比變化分別為-87.030%(范和-84.695%(范圍：-100.000%至203.179%)。截至臨床截止日期，FAS中共有51例受試者參加研究的時間為>94至142周。PGTCS頻率相對合并基線期的中位百分比變化為-85.053%(范圍：-100.000%至3666.667%)。參加研究時間≤94周的受試者與完成>94周的受試者的PGTCS頻率相對基線中位變化相似。在治療期間，參加研究時間≤94周和>94周的受試者每28天PGTCS頻率相對于合并基線期中位百分比變化分別為-84.874%和-85.473%。對于參加研究時間≤94周的受試者，在0-22周、0-46周和0-94周(治療期)完成者隊列中，PGTCS頻率相對合并基線期的中位百分比變化分別為-85.548%、-82.654%和-84.874%。對于參加研究時間>94周的受試者，在0-22周、0-46周和0-94周完成隊列中，PGTCS頻率相對合并基線期的中位百分比變化綜上，EP0012研究中期分析結果顯示，拉考沙胺長期給藥(>94至142周)后，在各完成隊列和時間段內，觀察到總體和各年齡亞組每28天PGTCSF相對于合并基線期百分比變化出現一致降低。中期分析結果支持在≥4歲的IGE患者中使用長期輔助口服拉考沙胺進行(六)安全性評價安全性評價數據主要來自關鍵性研究SP0982。EP0012中期臨床研究報告以及SP0961和SP0962最終臨床試驗報告的結果提供了額外的安全性支持。安全性數據如下：共有242例受試者參與研究，其中拉考沙胺組和安慰劑組各有121例受試者，213例受試者(88.0%)完成了研究(拉考沙胺組103例受試者[85.1%],安慰劑組110例受試者[90.9%])。175例受試者(72.3%)報告了551例TEAE。拉考沙胺組(96例，79.3%)報告治療中出現的AE的頻率高于安慰劑組(79例，65.3%)。拉考沙胺組和安慰劑組之間大多數TEAE(按SOC)的發生率相似，但在各類神經系統疾病、胃腸系統疾病、眼器官疾病和耳及迷路類疾病SOC中TEAE的發生率存在差異。拉考沙胺組(46.3%)受試者報告的藥物相關(根據研究者的評估)TEAE的發生率高于安慰劑組(34.7%)。在各類神經系統疾病中，拉考沙胺組中以下TEAE的發生率比安慰劑組高≥2%:頭暈、嗜睡、頭痛、共濟失調、注意力障礙和肌陣攣性癲癇。除肌陣攣性癲癇外，以上TEAE發生率的差異與拉考沙胺的已知安全性特征一致。拉考沙胺組和安慰劑組在胃腸系統疾病、耳及迷路類疾病和眼器官疾病SOC方面的差異是由惡心、嘔吐、眩暈和視物模糊TEAE發生率的差異所致，這些TEAE可能是CNS相關效應，亦與拉考沙胺的已知安全性特征一致。拉考沙胺組和安慰劑組中大多數TEAE的嚴重程度為輕度或中度。受試者報告的嚴重TEAE發生率總體較低(5.0%),拉考沙胺組和安慰劑組分別為6.6%和3.3%。研究中未報告死亡。導致受試者終止研究的TEAE發生率總體較低(6.6%)。大多數導致受試者終止研究的TEAE(14/19起TEAE)是在劑量調整期報告，包括拉考沙胺組11/13起TEAE和安慰劑組3/6起TEAE。治療期間新發癲癇發作類型的發生率較低，且拉考沙胺組和安慰劑組之間相似。拉考沙胺組和安慰劑組各有1例受試者(0.8%)在治療期間報告肌陣攣性癲癇發作為新發癲癇發作類型，拉考沙胺組1例受試者(0.8%)和安慰劑組0例受試者報告未分類的癲癇發作為新發癲癇發作類型。治療期間未報告其他新發癲癇發作類型。少數受試者在治療期內的失神/肌陣攣發作天數較前瞻性基線期增加。拉考沙胺組3例受試者(2.5%)在治療期間報告了3起肌陣攣性癲癇TEAE,而安慰劑組沒有受試者報告該事件。共有21例受試者發生肌陣攣發作或肌陣攣發作天數惡化≥50%,其中拉考沙胺組14例，安慰劑組7例。擬將肌陣攣性癲癇作為拉考沙胺用于治療PGTCS拉考沙胺組4例(3.3%)受試者和安慰劑組0例受試者報告了共濟失調TEAE。研究者認為所有事件與IMP相關。擬將共濟失調PT作為拉考沙胺用于治療PGTCS患者的新ADR。未發現拉考沙胺治療對實驗室參數、生命體征、12導聯ECG評價(已知對PR間期的影響除外)、神經學檢查、AchenbachCBCL和BRIEF-P或BRIEF評估產生任何具有臨床意義的影響。拉考沙胺在東亞受試者中的安全性特征與總人群相似。報告TEAE的東亞受試者百分比相似，大多數TEAE的嚴重程度為輕度；未報告重度TEAE。2例東亞受試者(4.7%)報告了嚴重TEAE,包括拉考沙胺組1例受試者(5.6%)和安慰劑組1例受試者(4.0%)。東亞受試者中未報告導致終止研究或死亡的TEAE。拉考沙胺組中沒有東亞受試者在治療期間報告新發癲癇發作類型，少數受試者報告在治療期間失神發作或肌陣攣發作的天數增加(1例受試者的肌陣攣發作天數增加)。在東亞受試者中未發現新的安全性問題。共有211例受試者(100%)接受了至少1劑拉考沙胺。總共167例受試者(79.1%)報告了共816起TEAE。最常報告的TEAE屬于系統器官分類(SOC)各類神經系統疾病、感染及侵染類疾病和各類損傷、中毒及手術并發癥。最常報告的首選術語(PT)為鼻咽炎、頭痛和頭暈。大多數受試者發生了最大強度為輕度(69.7%)或中度(38.9%)的TEAE;9.0%的受試者發生了重度TEAE。研究中未報告所有受試者中34.1%報告了被研究者認為與拉考沙胺相關的治療中出現的AE。大多數被研究者認為與拉考沙胺相關的TEAE屬于SOC各類神經系統疾病、胃腸系統疾病以及耳和迷路類疾病。總體而言，按PT劃分，研究者認為與拉考沙胺相關的最常報告TEAE為頭暈、嗜睡、眩暈、惡心和頭痛。32例受試者(15.2%)共報告49起SAE;SAE發生率符合各年齡類別和劑量水平下該受試者人群的預期。共5例受試者(2.4%)報告了12起導致研究藥物治療終止的在合并基線和治療期間，分別有17.1%和18.0%的受試者報告失神性發作或肌陣攣性發作。在治療期間分別有0.5%和2.4%的受試者報告新發失神性發作或肌陣攣性發作(與發作史或合并基線相比),而未報告新發失神性發作或肌陣攣性發作的受試者為137例(64.9%)。在研究SP0961或SP0962中接受了至少一次拉考沙胺治療的所有受試者合并成數據集SGTC-2。合并集SGTC-2中，47例受試者 (95.9%)報告了TEAE。最常見的TEAE包括頭暈(22例，44.9%)、惡心(15例，30.6%)、上呼吸道感染(12例，24.5%)和頭痛(12例，24.5%)。總體而言，共4例受試者(8.2%)發生嚴重TEAE(肺炎、驚厥、偏頭痛、癲癇小發作和行為異常),上述所有受試者均為成人。未報告>1例受試者發生的嚴重TEAE。共7例(14.3%)受試者報告了導致終止的TEAE。共有38例(77.6%)受試者發生與拉考沙胺治療相關的TEAE。最常見的相關TEAE包括頭暈(21例，42.9%)、惡心(11例，22.4%)和嗜睡(9例，18.4%)。共7例受試者(14.3%)發生與癲癇相關的TEAE。癲癇相關TEAE包括癲癇小發作(6例，12.2%)和肌陣攣(1例，2.0%)。研究中未報告受試者死亡。SP0961研究和SP0962研究中血液學、臨床生化和尿液分析參數的中位值保持在正常范圍內，相對于基線的變化不具有臨床意義，心電圖參數、生命體征參數、體重及體格檢查和神經系統檢查結果評估未顯示任何有臨床意義的發現。在關鍵性Ⅲ期臨床試驗(SP0982研究)和探索性臨床試驗 (SGTC-2數據集)中，拉考沙胺作為聯合治療用于≥4歲IGE受試者PGTCS的安全性特征與拉考沙胺在部分性癲癇發作患者中報告的安全性特征總體上一致。最常報告的不良反應是頭暈和嗜睡。拉考沙胺組因不良反應導致的停藥率為9.1%,安慰劑組為4.1%;東亞人群報告的安全性特征與全球人群一致。與本品已知的安全性特征相比，PGTCS受試者中新報告的不良反應為肌陣攣性癲癇(拉考沙胺組為2.5%,安慰劑組為0%)和共濟失調(拉考沙胺組為3.3%,安慰劑組治療PGTCS患者的新不良反應納入到說明書中。EP0012的中期分析結果顯示，PGTCS適應癥人群長期使用本品后，肌陣攣性發作或失神發作新發或惡化的發生率較低，未發現新的需要特別關注的安全性問題，可支持長期聯合口服拉考沙胺進行申請人遞交了《風險管理計劃》。本品重要已識別風險：可能與PR間期延長或鈉通道調節相關的心臟器官AE。無重要潛在風險；重要的缺失信息：妊娠期或哺乳期用藥、對4至<16歲兒童人群的長期生長、長期神經發育和青春期的影響。在關鍵性II期臨床試驗 “共濟失調”,已納入本品說明書。申請人制定了藥物警戒計劃和風險最小化措施，總體風險可控。者腦部產生嚴重損傷。PGTCS的治療體系十分復雜，盡管目前已有部分藥物獲批用于該適應癥人群，但仍有高達30%的患者癲癇發作控制不足或不耐受，存在明顯未滿足的臨床需求。本品關鍵性II期臨床試驗納入的受試者為使用1-3種合并AED后仍有PGTCS發作的患者(≥4歲),故本品可能為上述治療選擇有限的患者提供一種新的2.獲益：本品完成的關鍵性Ⅲ期研究SP0982結果顯示，有效性方面，在全球人群中，對于目前使用1-3種合并