中藥注射劑與臨床藥物不良反響1.中藥注射劑的歷史開(kāi)展▲傳統(tǒng)中藥劑型丹丸散膏▲中藥注射劑從中藥材中提取的有效成份制成的可供注入人體的無(wú)菌制劑2.中藥注射劑的歷史開(kāi)展▲1941年，百團(tuán)大戰(zhàn)之后的太行根據(jù)地。柴胡注射劑〔肌注〕▲60年代初期，20多個(gè)品種〔靜注〕抗601注射劑茵梔黃注射液201-2〔板藍(lán)根〕注射液▲70年代是中藥注射劑大開(kāi)展時(shí)期，經(jīng)過(guò)臨床試用的，有資料報(bào)道的就有700多種。3.藥典收錄中藥注射劑情況1963版藥典洋地黃毒甙注射液作為西藥收載1977版藥典23種1985、1990版藥典

刪除了所有中藥注射劑1995版藥典重新收載，止喘靈2000版藥典止喘靈、雙黃連〔凍干〕2005版藥典止喘靈、雙黃連〔凍干〕、燈盞細(xì)辛、清開(kāi)靈4.目前已有國(guó)家批準(zhǔn)文號(hào)的中藥注射劑總計(jì)136個(gè)1.衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑〔1998年之前公布〕：71個(gè)〔-2〕2.中成藥地標(biāo)升國(guó)標(biāo)品種〔(國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編1999~2002〕：42個(gè)3.2005版藥典：4個(gè)〔-2〕4.1985~1998年國(guó)家衛(wèi)生部批準(zhǔn)的中藥注射劑新藥(新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn))：10個(gè)5.1999年?新藥審批方法?以來(lái)：17個(gè)5.按照1999年?新藥審批方法?

批準(zhǔn)的二類中藥注射劑1、心脈隆注射液：?jiǎn)挝叮?蜚蠊)06

2、大株紅景天注射液：?jiǎn)挝叮?63、注射用丹參多酚酸鹽：?jiǎn)挝叮?54、注射用黃芪多糖：?jiǎn)挝叮?4

5、注射用紅花黃色素：?jiǎn)挝叮?56、康萊特注射液：?jiǎn)挝叮琙10970091

7、人參糖肽注射液：?jiǎn)挝叮∽ⅲ藚⑻请模?1、WS8、疏血通注射液：2味，水蛭、地龍。019、喘可治注射液：2味，肌肉注射，淫羊藿、巴戟天，01

6.1999年?新藥審批方法?以來(lái)批準(zhǔn)的二類中藥注射劑10、參芪扶正注射液：2味，黨參、黃芪，9911、熱毒寧注射液：3味，青蒿、金銀花、梔子，05

12、痛安注射液：3味，青鳳藤、白屈菜、漢桃葉

，0513、腎康注射液：4味，大黃、黃芪、丹參、紅花。0414、得力生注射液：4味，紅參、黃芪、生蟾酥、生斑蝥

0115、川參通注射液：4味，丹參、川芎、當(dāng)歸、麥冬，02

16、血必凈注射液：5味，紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸。

04

17、痰熱清注射液：5味，黃岑、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹

03

7.后期新批準(zhǔn)的二類新藥中藥注射劑多數(shù)做過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ臨床試驗(yàn)臨床療效比較確切做過(guò)臨床前藥理毒理及系統(tǒng)的藥學(xué)研究制備工藝比較先進(jìn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較完善不良反響相對(duì)較少

8.中藥注射劑存在的主要問(wèn)題------成份復(fù)雜，有效成份未完全了解109個(gè)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑組方分析1味59個(gè)2味16個(gè)〔合計(jì)68.8%〕3味11個(gè)〔合計(jì)78.9%〕4味以上23個(gè)9.中藥注射劑存在的主要問(wèn)題------成份復(fù)雜，有效成份未完全了解中藥制劑成分復(fù)雜，藥理作用廣泛，臨床應(yīng)用的只是其藥理作用之一，其他與治療目的無(wú)關(guān)的、不適的即成為不良反響10.11.中藥注射劑存在的主要問(wèn)題

------質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善當(dāng)時(shí)藥品標(biāo)準(zhǔn)水平有限

有9種以蘆丁為標(biāo)準(zhǔn)品測(cè)定總黃酮成分，而相應(yīng)的品種中不含蘆丁沒(méi)有含量測(cè)定8種多種有效成分只測(cè)定其中1-2種12.中藥注射劑存在的主要問(wèn)題

------質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善某地標(biāo)升國(guó)標(biāo)品種【處方】黃芪300g、人參100g、苦參素10g，制成1000支。【功能主治】益氣扶正，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤；各種原因引起的白細(xì)胞低下及減少癥。慢性乙型肝炎的治療。處方3味藥：黃芪含量最高，卻沒(méi)有含量測(cè)定人參：高效液相色譜法苦參素：薄層色譜法13.某部頒中藥成方制劑【處方】斑蝥1.5g、人參50g、黃芪100g、刺五加150g，制成1000ml。【含量測(cè)定】人參：UV，本品每支含人參以人參皂甙Re(C48H82O18)計(jì)，不得少于2.0mg。斑蝥：GC。每支含斑蝥素(C10H12O4)為0.008~0.030mg。刺五加、黃芪含量最高和次高，卻沒(méi)有定量！14.?中藥注射劑研究的技術(shù)要求?1999含量測(cè)定：

1、以有效部位為組份配制的注射劑：

所測(cè)定有效部位的含量應(yīng)不少于總固體量的70%(肌注)或不少于80%

(靜脈注射)。

2、以凈藥材為組份配制的注射劑：

所測(cè)定成分的總含量應(yīng)不低于總固體量的20%(肌注)不少于25%

(靜脈注射)。

15.中藥注射劑的制備過(guò)程1、原料處理中草藥的采集，挑選，清洗，枯燥，粉碎2、提取精制蒸餾法，水醇法，酸堿沉淀法，透析法3、配液與濾過(guò)16.中藥注射劑存在的主要問(wèn)題中藥材品種，采集產(chǎn)地，生長(zhǎng)環(huán)境和年限，采收季節(jié)，儲(chǔ)存，加工條件對(duì)有效成分種類的影響穿心蓮指紋圖譜對(duì)有效成分含量的影響----藥材固定產(chǎn)地，推廣標(biāo)準(zhǔn)化種植17.中藥注射劑存在的主要問(wèn)題生產(chǎn)工藝魚(yú)腥草超臨界CO2萃取癸酰乙醛

蒸餾法甲基正壬酮

輔料吐溫80雜質(zhì)18.藥用輔料注射用級(jí)藥用輔料的質(zhì)量重視不夠增溶劑吐溫80用量較大無(wú)嚴(yán)格的毒理、平安性的篩選研究吐溫80為實(shí)驗(yàn)性致癌物，對(duì)生殖有影響，有致突變報(bào)道吐溫80可能引起溶血或過(guò)敏19.藥用輔料中國(guó)藥典2005版吐溫80類別為?藥用輔料?并未明確符合該標(biāo)準(zhǔn)的溫80是否可供注射用歐洲藥典收載的標(biāo)準(zhǔn)為可供注射用吐溫80的標(biāo)準(zhǔn)

20.中藥注射劑存在的主要問(wèn)題生產(chǎn)工藝魚(yú)腥草超臨界CO2萃取癸酰乙醛

蒸餾法甲基正壬酮

輔料吐溫80雜質(zhì)21.22.銀杏葉制劑金納多注射液

品種栽培方式種植園采摘時(shí)間枯燥粗提精提23.魚(yú)腥草類注射液臨床嚴(yán)重不良反響的原因研究

中國(guó)藥品生物制品檢定所24.銀杏葉制劑金納多注射液

品種優(yōu)良樹(shù)種。完全采用矮化種植的銀杏樹(shù)。高度<1.5m,樹(shù)齡<5年，這樣可以得到“年輕〞的樹(shù)葉，確保銀杏葉中有效成分最高。普通銀杏葉總提取物減少約20%黃酮損失約40%萜類內(nèi)酯損失約70%25.銀杏葉制劑金納多注射液

種植園南美、南歐等地5個(gè)國(guó)家建立專門的矮化銀杏樹(shù)種植園，70%的原料來(lái)源于美國(guó)和法國(guó)的矮化銀杏樹(shù)種植園。26.銀杏葉制劑金納多注射液

栽培方式杜絕外來(lái)物種混淆和污染銀杏樹(shù)，采用國(guó)際栽培標(biāo)準(zhǔn)，不使用化學(xué)物質(zhì)、除草劑或殺真菌劑除草或殺蟲(chóng)，銀杏樹(shù)有機(jī)生長(zhǎng)。27.銀杏葉制劑金納多注射液

采摘時(shí)間嚴(yán)格按照樹(shù)木生長(zhǎng)的規(guī)律，在最恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間采摘葉片，7月〔美國(guó)〕，8-9月〔法國(guó)〕28.銀杏葉制劑金納多注射液

枯燥必須在采摘后采摘6-8h內(nèi)之內(nèi)枯燥,保存8%水分，既保證活性成分不流失，又防止霉變和發(fā)酵。

29.銀杏葉制劑金納多注射液

粗提采用專利的水/丙酮溶劑系統(tǒng)，可更好的將黃酮苷和萜類內(nèi)酯提取出來(lái)。國(guó)內(nèi)采用水/丙酮溶劑提取，易提取出銀杏酸。水/丙酮溶劑30.銀杏葉制劑金納多注射液

精提采用歐洲永久專利的27道精提取工序，濃縮決定成效的活性成分，去除近90%影響成效的提取成分〔銀杏酸、某些雙黃酮等〕31.銀杏葉制劑金納多注射液

總黃酮24%山奈酚：槲皮素：異鼠李素=0.35：0.35：0.25萜類內(nèi)酯(6%)銀杏內(nèi)酯3.1%，白果內(nèi)酯2.9%其他7%原花青素，13%羥基酸類，2%兒茶素類通過(guò)中間體“勾兌〞，其批產(chǎn)品的HPLC指紋圖譜非常穩(wěn)定，含量差異不超過(guò)±5%。32.33.銀杏葉制劑注射液

金納多適應(yīng)癥1.急慢性腦功能不全及其后遺癥，腦卒中、注意力不集中，記憶力衰退，癡呆2.耳部血流及神經(jīng)障礙：耳鳴、眩暈、聽(tīng)力減退，耳迷路綜合癥3.眼部血流及神經(jīng)障礙：糖尿病視網(wǎng)膜病變及神經(jīng)障礙，老年黃斑變性、視力模糊，慢性青光眼4.周圍循環(huán)障礙：各種周圍動(dòng)脈閉塞癥、間歇性跛行、手腳麻痹冰冷、四肢酸痛國(guó)產(chǎn)制劑功能主治擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)。用于缺血性心腦血管疾病，冠心病，心絞痛，腦栓塞，腦血管痙攣等34.銀杏葉制劑注射液

金納多不良反響本品耐受性良好，可見(jiàn)胃腸道不適、血壓下降、過(guò)敏反響等現(xiàn)象一般不需要特殊處理即可自行緩解，長(zhǎng)期靜注時(shí)應(yīng)改變注射部位以減少靜脈炎的發(fā)生國(guó)產(chǎn)制劑不良反響極少見(jiàn)過(guò)敏反響35.銀杏葉制劑注射液

金納多本卷須知不影響糖代謝，適用于糖尿病病人高乳酸血癥、甲醇中毒者、果糖山梨醇耐受性不良者及G6PD缺乏者，給藥劑量每次不可超過(guò)25ml不能與其他藥物混合使用

國(guó)產(chǎn)制劑本卷須知中藥制劑，保存保存不當(dāng)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)現(xiàn)藥夜出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、漏氣等現(xiàn)象時(shí)不能使用36.魚(yú)腥草注射液魚(yú)腥草肌注，70年代靜滴，1998年生產(chǎn)廠家10多家；但因SARS診療方案推薦魚(yú)腥草注射液，生產(chǎn)廠家猛增到195家。37.

在全國(guó)范圍內(nèi)暫停使用魚(yú)腥草注射液等7個(gè)注射劑

——國(guó)食藥監(jiān)安[2006]218號(hào)38.中藥注射劑不良反響國(guó)家藥品不良反響監(jiān)測(cè)中心接收的監(jiān)測(cè)報(bào)告2006年369392份新的、嚴(yán)重的ADR7.1%2005年173000例，中藥占14%2004年70050例張東風(fēng).中藥注射劑：不能迷失開(kāi)展方向.中國(guó)中醫(yī)藥報(bào)2006-08-23日[三版]廣州市藥品不良反響監(jiān)測(cè)中心接收的監(jiān)測(cè)報(bào)告2005年1619例，中藥271例，中藥?kù)o脈注射劑占17.41%39.中藥注射劑不良反響▲國(guó)內(nèi)期刊藥品不良反響報(bào)道1960-1993780篇文獻(xiàn)3009例中藥6.6%注射劑1994-2002193篇文獻(xiàn)355例中藥注射劑張東風(fēng).中藥注射劑：不能迷失開(kāi)展方向.中國(guó)中醫(yī)藥報(bào)2006-08-23日[三版]40.中藥注射劑不良反響的特點(diǎn)〔1〕多發(fā)性：多數(shù)中藥注射劑均有不同程度的不良反響發(fā)生，發(fā)生率和嚴(yán)重程度均明顯高于口服藥；〔2〕臨床表現(xiàn)的多樣性：不良反響常涉及多個(gè)器官。以過(guò)敏反響和發(fā)熱反響為多見(jiàn)。韓麗萍等.中藥注射劑不良反響的特點(diǎn)及成因.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志2002；22〔11〕：705-70641.中藥注射劑不良反響的特點(diǎn)不良反響常涉及多個(gè)器官皮膚粘膜及附件44.04%發(fā)熱20.73%心血管系統(tǒng)9.33%神經(jīng)系統(tǒng)6.94%消化系統(tǒng)5.18%泌尿系統(tǒng)0.52%韓麗萍等.中藥注射劑不良反響的特點(diǎn)及成因.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志2002；22〔11〕：705-70642.中藥注射劑不良反響的特點(diǎn)〔3〕品種差異性：復(fù)方制劑的不良反響多于單方制劑；〔4〕廠間、批間差異性；〔5〕配伍禁忌性：與一些藥物配伍或聯(lián)合應(yīng)用可引起明顯的不良反響。43.44.中藥注射劑不良反響的可能原因1、中藥注射劑所含的有效成分(如大分子多糖、動(dòng)物提取物、動(dòng)植物蛋白、多胎)本身可能是過(guò)敏原.2、輔料如吐溫等本身可能是過(guò)敏原3、雜質(zhì)也可能是過(guò)敏原4、熱原反響：原料中或制備過(guò)程引入的微生物代謝產(chǎn)物并可能引起熱原反響5、患者個(gè)體差異45.提高中藥注射劑質(zhì)量減少不良反響1、優(yōu)化中藥注射劑的處方2

、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3、提高工藝水平4、有效控制雜質(zhì)5、慎用輔料6、嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，辨證施治7、正確使用藥品46.注射劑中所含成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)該根本清楚，并在指紋圖譜中進(jìn)行色譜峰指認(rèn)中