丙戊酸鈉血藥濃度監測對神經外科術后癲癇發作的預防作用

癲癇是腦腫瘤術后的常見并發癥。這占腦癱手術的4%22%?？拱d癇藥物的使用對于預防癲癇發作非常重要。丙戊酸鈉具有廣譜抗癲癇作用,它可以降低腦腫瘤術后的癲癇發生率,還可以減輕術后腦水腫、降低顱內壓升高幅度、減少繼發性腦損傷,降低致殘率并改善預后。本品有效血藥濃度為50~100μg·mL-1,由于其藥動學過程存在明顯的個體差異,療效低,服藥周期長,特別是聯合用藥時藥物間的相互影響等因素,容易發生中毒或劑量不足。為保證臨床用藥安全、合理、有效,需要對其進行血藥濃度監測。為進一步提高丙戊酸鈉圍手術期防治癲癇發生的療效,本文對我院2012年神經外科腦腫瘤患者圍手術期應用丙戊酸鈉的監測數據進行回顧性分析,為臨床合理用藥提供依據和參考。1數據和方法1.1丙戊酸鈉血藥濃度監測將北京天壇醫院2012年1月~12月神經外科顱腦手術圍手術期使用丙戊酸鈉并監測其血藥濃度的患者納入該研究范圍。收集患者的性別、年齡、臨床診斷、術前術后癲癇發作情況、血藥濃度監測結果、手術日期、圍手術期抗癲癇藥物使用情況、合用碳青霉烯類或酶誘導劑類抗癲癇藥情況等。1.2血藥濃度測定所有患者均于清晨服藥前采血測定丙戊酸鈉谷濃度。將樣本分離出血清,運用熒光偏振免疫法(AbbottAxSYMsystem)、丙戊酸鈉試劑盒(美國雅培公司),按標準操作規程測定樣本中的丙戊酸鈉血藥濃度。2結果2.1年齡及性別分布共計219位腦腫瘤患者納入該項調查分析,血藥濃度監測共248次,其中男性:女性=120:99;最小年齡為5歲,最大年齡為78歲;年齡<18歲的患者15人,血藥濃度監測17例次;成年患者(18~59歲)共182人,血藥濃度監測204例次,年齡≥60歲的老年患者22人,血藥濃度監測27例次。219人次患者中,腦膜瘤患者70例、血管瘤患者26例、膠質瘤患者81例、顱咽管瘤患者12例、其他腫瘤患者23例,創傷性腦積水患者7例。2.2總監測結果的描述248例次中,小于正常血藥濃度范圍(<50μg·mL-1)的有70例次,占總監測結果的28.2%;在正常濃度范圍(50~100μg·mL-1)的有160例次,占總監測結果的64.5%;高于正常濃度范圍(>100μg·mL-1)的有18例次,占總監測結果的7.3%(表1)。2.3影響因素超過正常鈉處理的濃度范圍的一個因素2.3.1其他抗癲癇藥在70例次小于正常治療濃度范圍的監測結果中,采血時間不適宜的(即未在達到穩態血藥濃度后進行采血)有8例;合用其他抗癲癇藥的有16例,其中合用苯巴比妥的有2例,合用卡馬西平的有3例,合用奧卡西平的有6例,合用苯巴比妥+卡馬西平的有5例;合用美羅培南的有13例;用法用量不明的有2例;正常劑量(即服用丙戊酸鈉緩釋片500mg,bid或靜脈滴注丙戊酸鈉800mg,qd)用藥的有31例(表2)。2.3.2血藥濃度不良的原因用藥情況在18例大于正常治療濃度范圍的監測結果中,重復用藥情況有11例,主要是因為臨床上靜脈用藥及口服用藥同時應用以致血藥濃度過高;正常用藥情況有7例。2.4癲癇發作情況219人次患者中術前有癲癇發作史的有62人,其中癲癇全面發作的有54人,癲癇部分發作的有8人;術前無癲癇發作的共157人。在手術后219人次患者中術后有癲癇發作的共14人,其中術前有癲癇發作的有8人,術前無癲癇發作的有6人;無癲癇發作的共205人(表3)。3抗癲癇藥物的相互作用本次調查的248例應用丙戊酸鈉抗癲癇的患者中,血藥濃度在正常治療范圍內的患者160例(64.5%),低于正常治療范圍且療效不佳的患者有70例(28.2%),高于正常治療濃度范圍的患者有18例(7.3%)。偏離正常治療濃度范圍的患者有88例(35.5%)?？梢娺M行抗癲癇藥的血藥濃度監測是十分有必要的。應根據血藥濃度監測結果對患者進行個體化給藥。丙戊酸鈉的血藥濃度可被多種因素干擾。由表2-3結果可見:①采血時間不適宜的情況有8例,丙戊酸鈉的采血時間宜在血藥濃度達穩態時,即丙戊酸鈉注射劑靜脈滴注1h后及丙戊酸鈉口服片5天后。②同時使用其他抗癲癇藥的有16例,主要合用藥物有苯巴比妥、卡馬西平、奧卡西平。由于苯巴比妥、卡馬西平都是肝藥酶誘導劑,可使體內代謝酶對藥物的代謝加快,故可引起丙戊酸的血藥濃度降低。提示臨床醫師應注意丙戊酸鈉與此類藥物合用時應考慮藥物相互作用對血藥濃度的影響。③合用美羅培南的有13例,有研究報道提示碳青霉烯類藥物對丙戊酸鈉濃度的降低有顯著和迅速的特點,臨床上宜避免兩藥合用。④按照常規劑量服用丙戊酸鈉但監測結果未在治療范圍的的有38例,占偏離正常治療濃度范圍的43.1%,可見丙戊酸鈉在體內代謝的個體差異很大?？拱d癇藥的代謝是通過肝臟的P450酶完成的。P450酶是具有多態性的酶系,其酶的活性是由基因表型所決定?；蛲蛔兛梢鹈傅幕钚院蛿盗康耐蛔?從而引起代謝的顯著差異,尤其是丙戊酸鈉。因此,應根據臨床癥狀和血藥濃度對患者進行個體化給藥,以提高藥物療效。⑤重復用藥導致血藥濃度大于正常范圍的有11例,主要是因為臨床上將注射劑與口服劑同時應用的原因。由表4可見,術后有癲癇發作的患者共14人,其中7例丙戊酸鈉的濃度低于治療濃度,另外7例濃度高于治療濃度。因此可看出丙戊酸鈉的濃度是否達到有效濃度與癲癇發生密切相關。有報道認為,腦腫瘤患者應用癲癇藥物控制比較差,因為腫瘤的相關癲癇機制包括瘤周pH,細胞因子,谷氨酸濃度的改變等,與腦組織異常放電引起的癲癇機制不同,因此抗癲癇藥物療效欠佳。馮力英等認為顱腦術后抗癲癇藥的使用對術后早期癲癇的發生率沒有影響,誘發癲癇發作的因素有圍手術期的并發癥,如感染、低血鈉、代謝性酸中毒等。盡管腦腫瘤患者癲癇發病率高,在圍手術期大量使用抗癲癇藥會給患者帶來皮膚過敏等不良反應以及不必要的經濟負擔。因此,對于無癲癇發作史的患者,應權衡利