帕金森病及其藥物治療1.主要內容疾病介紹1治療思路2藥物治療概述32.概念帕金森病〔Parkinson’sdisease，PD〕，又稱震顫麻痹，是發(fā)生于中老年人群的進展性神經系統(tǒng)變性疾病。其主要病理改變?yōu)橐院谫|部位為主的多巴胺能神經元的進行性喪失以及殘存神經元內路易氏包涵體的形成。3.病因環(huán)境鄉(xiāng)村生活，農作方式，除草劑，農藥，殺蟲劑；吸煙；吸毒等遺傳10%-15%有陽性家族史，常染色體顯性50歲以前其他年齡；內源性毒素：氧自由基和羥基自由基增多，興奮性氨基酸增多，細胞內鈣超載4.發(fā)病機制尾-殼核尾核黑質DA能神經Ach能神經脊髓前角運動神經元DAAch抑制興奮相互調節(jié)動態(tài)平衡黑質-紋狀體通路多巴胺能神經功能減弱，而膽堿能神經功能相對占優(yōu)勢正常Ach帕金森病DAAchDA基底節(jié)黑質多巴胺能神經元變性5.臨床表現3運動遲緩（10%)4姿勢步態(tài)異常（10%)1靜止性震顫（60%~70%)2肌強直（12%)6.臨床表現震顫強直運動緩慢姿勢步態(tài)異常協調肌與拮抗肌有節(jié)律交替收縮靜止性震顫搓丸樣動作協調肌和拮抗肌張力均增高鉛管樣強直齒輪樣強直面具臉肌肉強直，感到肢體僵硬無力自主運動減少小寫癥協調運動障礙猿猴狀姿勢起步困難慌張步態(tài)7.8.藥物治療Ｈｏｅｈｎ-Ｙａｈｒ1～3級定義為早期，Ｈｏｅｈｎ-Ｙａｈｒ3～5級定義為中晚期。第3班指南分別對早期和中晚期帕金森病提出具體的治療意見。9.早期帕金森病的治療疾病一旦發(fā)生將隨著時間的推移而漸進性加重，有證據提示在疾病早期階段的病程進展較后期階段要快。因此，一旦早期診斷，即應盡早開始治療，爭取掌握疾病的修飾時機，對今后帕金森病的整個治療成敗起關鍵性作用。早期治療可以分為非藥物治療和藥物治療。一般疾病初期多予單藥治療，但也可采用優(yōu)化的小劑量多種藥物〔表達多靶點〕的聯合應用，力求到達療效最正確、維持時間更長而運動并發(fā)癥發(fā)生率最低的目標。早期帕金森病：早發(fā)型、晚發(fā)型〔時間〕10.早發(fā)型患者在不伴有智能減退的情況下，可有如下選擇：①非麥角類ＤＲ沖動劑；②ＭＡＯ-Ｂ抑制劑；③金剛烷胺；④復方左旋多巴；⑤復方左旋多巴＋兒茶酚-Ｏ-甲基轉移酶抑制劑首選藥物并非按照以上順序，需根據不同患者的具體情況而選擇不同方案。假設遵照美國、歐洲的治療指南應首選方案①、②或⑤；假設患者由于經濟原因不能承受高價格的藥物，那么可首選方案③；假設因特殊工作之需，力求顯著改善運動病癥，或出現認知功能減退，那么可首選方案④或⑤；也可在小劑量應用方案①、②或③時，同時小劑量聯合應用方案④。對于震顫明顯而其他抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下，可選用抗膽堿能藥，如苯海索11.晚發(fā)型或有伴智能減退的患者一般首選復方左旋多巴治療。隨著病癥的加重，療效減退時可添加DR沖動劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。盡量不應用抗膽堿能藥物，尤其針對老年男性患者，具有較多的副作用。12.中晚期帕金森病的治療晚期帕金森病的臨床表現極其復雜，其中有疾病本身的進展，也有藥物副作用或運動并發(fā)癥的因素參與其中。對中晚期帕金森病患者的治療，一方面要繼續(xù)力求改善患者的運動病癥；另一方面要妥善處理一些運動并發(fā)癥和非運動病癥。13.運動并發(fā)癥運動并發(fā)癥：病癥波動和異動癥病癥波動的處理原那么不增加總劑量延長作用時間假設已用DR沖動劑可嘗試換用另一種對紋狀體產生持續(xù)行DA能刺激防止飲食〔含蛋白質〕對左旋多巴吸收及通過血腦屏障有影響，宜在餐前1h或餐后1.5h服藥14.運動并發(fā)癥異動癥的治療：又稱為運動障礙，包括劑峰異動癥、雙相異動癥和肌張力障礙。劑峰異動癥：①減少每次復方左旋多巴的劑量；②假設患者是單用復方左旋多巴，可適當減少劑量，同時加用ＤＲ沖動劑，或加用comt抑制劑；③加用金剛烷胺；④加用非典型抗精神病藥如氯氮平；⑤假設使用復方左旋多巴控釋劑，那么應換用常釋劑，防止控釋劑的累積效應。15.異動癥的治療對雙相異動癥〔包括劑初異動癥和劑末異動癥〕：①假設在使用復方左旋多巴控釋劑應換用常釋劑，最好換用水溶劑，可以有效緩解劑初異動癥；②加用長半衰期的ＤＲ沖動劑或延長左旋多巴血漿去除半衰期的comt抑制劑，可以緩解劑末異動癥16.異動癥的治療對晨起肌張力障礙的處理方法：睡前加用復方左旋多巴控釋片或長效ＤＲ沖動劑，或在起床前服用復方左旋多巴常釋劑或水溶劑。17.治療藥物分類抗PD藥擬多巴胺類藥MAO-B抑制藥多巴胺受體沖動藥促多巴胺釋放藥COMT抑制藥抗膽堿藥

18.〔一〕擬多巴胺類藥——左旋多巴99%在外周DA不良反響左旋多巴1%進入中樞DA抗PD作用特點：1.輕癥較好，重癥較差2.對肌肉僵直，運動困難療效好，其次震顫3.對吩噻嗪類〔如氯丙嗪〕所致的PD無效4.起效慢〔2-3周〕，最大療效1-6個月5.劑末現象脫羧酶腸、肝空腹服用19.左旋多巴的不良反響早期1.胃腸道反響原因：DA直接刺激胃腸道，興奮延腦嘔吐中樞的D2受體治療：D2受體阻斷藥多潘立酮〔嗎丁啉〕2.心血管反響〔低血壓，頭暈，心律失常〕原因：作用于血管壁DA受體，擴血管興奮心臟β1受體治療：β受體阻斷藥20.左旋多巴的不良反響長期1.運動過多癥原因：服用大量L-D，DA受體過度興奮治療：DA受體拮抗藥等2.開-關現象原因：PD開展導致DA貯存能力下降治療：L-DA抑制藥緩釋劑等3.精神病癥〔失眠、焦慮、抑郁〕原因：DA過度興奮中腦-邊緣系統(tǒng)DA受體治療：非經典安定劑氯氮平等

21.左旋多巴與其他藥物相互作用與VB6合用：外周不良反響加重〔多巴脫羧酶的輔酶〕不能與抗精神病藥合用〔阻斷DA受體〕與MAO-B抑制劑合用：L-D作用增強與MAO-A抑制劑：防止合用，可引起高血壓危象，心律失常22.復方左旋多巴L-D+外周脫羧酶抑制劑卡比多巴，芐絲肼DA增效藥提高DA濃度減少左旋多巴用量增強左旋多巴療效減輕外周不良反響復方制劑

成份美多巴左旋多巴100mg+芐絲肼25mg心寧美左旋多巴100mg+卡比多巴10mg息寧左旋多巴100mg+卡比多巴50mg23.〔二〕多巴胺受體沖動藥機制：分子結構與DA相似，能直接

刺激DA受體。分類

藥品初始劑量(mg)

常用劑量(mg/d)麥角類

溴隱亭1.25，bid-tid7.5-40倍高利特0.05,qd0.75-6α-二氫麥角隱亭5，bid20-60

非麥角類吡貝地爾50，qd50-250普拉克索0.125，tid0.75-3羅匹克羅0.25，tid9-2424.多巴胺受體沖動藥特點：年齡<65歲且認知功能正常患者首選與左旋多巴合用可減少運動并發(fā)癥缺點：更易發(fā)生神經精神方面的不良反響半年內療效與左旋多巴相當，但此后不如左旋多巴。

25.〔三〕促多巴胺釋放藥金剛烷胺作用機制：1.促進L-DA進入腦循環(huán)2.促進多巴胺能神經元釋放3.抑制多巴胺的再攝取4.直接沖動多巴胺受體26.金剛烷胺給藥方法100-200mg，qd-tid，以100mg/d起始，逐漸加量超過上述劑量無更大的改善，且有增加副作用的可能腎功能損害者應減少劑量不良反響中樞性：精神錯亂，眩暈，失眠，嘔吐周圍性：網狀青斑，口干，便秘27.〔四〕MAO-B抑制藥司來吉蘭降低腦內DA降解，提高腦內DA濃度減少自由基，保護黑質DA神經元，延緩PD對MAO-A無作用，不產生高血壓危象與左旋多巴合用：減少左旋多巴劑量30％左右降低外周不良反響使開關現象減少，甚至消失有利于緩解病癥，延長生命28.〔五〕COMT抑制藥代表藥物：恩他卡朋〔200mg〕特點：1作為復方左旋多巴制劑的輔助用藥2與復方左旋多巴同時服用3用于存在“劑末現象〞的PD患者29.〔六〕抗膽堿藥機制：阻斷中樞M受體Ach

Ach

DA相對平衡

抗震顫麻痹藥品

用法用量苯海索2mg

bid-tid苯甲托品0.5-2mgbid開馬君5-10mgtid東莨菪堿0.2-0.4tid30.苯海索〔安坦〕特點：作用弱于阿托品，左旋多巴和金剛烷胺