降血脂新靶點PCSK9第二軍醫大學藥物安全性評價中心陸國才膽固醇代謝PCSK9的發現降血脂藥PCSK9與血脂展望小結PCSK9ProproteinConvertaseSubtilisinKexinType9前蛋白轉化酶枯草溶菌素9膽固醇代謝膽固醇是人類生命必需物質（細胞膜、類固醇激素、膽汁酸合成成分）腦中含量最多人體中膽固醇來源通過腸道從食物中直接吸收內源性膽固醇(由體內產生，主要存在于肝臟和腸)來滿足人體需要膽固醇過高是冠狀動脈疾病主要危險因素膽固醇代謝LCAT卵磷脂膽固醇?；D移酶PLTP磷脂轉移蛋白CETP膽固醇酯轉移蛋白TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1964"fortheirdiscoveriesconcerningthemechanismandregulationofthecholesterolandfattyacidmetabolism"KonradBloch1/2oftheprizeUSAHarvardUniversityCambridge,MA,USAb.1912(inNeisse,Germany)d.2000FeodorLynen1/2oftheprizeFederalRepublicofGermanyMax-Planck-InstitutfürZellchemieMunich,FederalRepublicofGermanyb.1911d.19791.甲羥戊酸合成2.鯊烯合成3.膽固醇合成常染色體顯性高膽固醇血癥(autosomaldominanthypercholesterolemia，ADH)是冠心病的風險因子，其特征為血漿低密度脂蛋白-膽固醇(lowdensitylipoprotein-cholesterol，LDL-C)水平高，過早發生動脈粥樣硬化ADH的常見原因低密度脂蛋白受體(LDLR)基因(MIM606945)突變LDLR的配體蛋白-載脂蛋白B(apoB)(MIM144010)功能缺陷膽固醇代謝LDLR&apoBMarianneAbifadel等對法國的23個高膽固醇血癥家系進行鑒定，排除了LDLR及apoB突變后，發現13名PCSK9外顯子2中的第625個核苷酸T被A取代，導致第127個密碼子由精氨酸取代了保守的絲氨酸(S127R)；另外22個第12外顯子中的核苷酸890T突變為C,導致第216個氨基酸由亮胺酸取代苯丙氨酸(F216L)可見PCK9發生這兩種突變之一均可導致ADH，占ADH受檢者的12.5％PCSK9的發現PCSK9domainsCrystalStructure

CellularTraffickingofPCSK9PCSK9↑LDLR↓LDL↑

藥物降低LDL%降低TG%升高HDL%他汀類20～6020～402～10貝特類（PPAR）8～1318～4810～15煙酸10～2210～4010～30依替米貝（抑膽固醇吸收）23～262～81.3～6考來維侖14～28-2～3降血脂藥降血脂藥1961年，美里爾制藥公司被批準出售抗膽固醇新藥曲帕拉醇(triparanol)但曲帕拉醇可以在猴子身上引起白內障和其他副作用。很快這些副作用就在人身上出現美里爾公司賠償了500個訴訟人20億美元，并償付了8萬美元的罰款兩位科學家和一位行政主管也毫不爭辯地為向FDA所作的不誠實聲明承擔了責任降血脂藥曲帕拉醇只抑制膽固醇生物合成級聯反應的最后一步，且白內障的形成由角膜內的非可代謝類固醇的沉積引起在合成膽固醇的早期對合成途徑進行抑制是抑制膽固醇生物合成的一種安全方法抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的功能，那么合成膽固醇的鏈反應就會得到抑制甲羥戊酸合成鯊烯合成膽固醇合成1972-1974，德克薩斯州立大學西南醫學院的布朗(Brown)和高斯坦(Goldstein)對肝臟如何處理膽固醇的過程進行了研究他們確證了這一關鍵生物化學步驟是通過LDLR調節膽固醇且與HMG-CoA有關，由此獲得1985年諾貝爾獎后續研究還闡明了他汀類藥物可以降低LDL--“不良膽固醇”的含量降血脂藥TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1985"fortheirdiscoveriesconcerningtheregulationofcholesterolmetabolism"MichaelS.Brown1/2oftheprizeUniversityofTexasSouthwesternMedicalCenteratDallasDallas,TX,USAb.1941JosephL.Goldstein1/2oftheprizeUniversityofTexasSouthwesternMedicalCenteratDallasDallas,TX,USAb.1940降血脂藥遠藤彰和他的同事，用兩年多的時間測試6000多種菌種抑制脂合成的能力Penicilliumcitrium菌種能生成一種活性化合物(與產青霉素菌Penicilliumnotatum屬同種真菌)遠藤彰分離出來的活性化合物是美伐他汀(mevastatin)，600升濾液只提取到23毫克晶體降血脂藥1976母雞服用mevastatin，雞蛋中膽固醇的含量下降一半狗和猴子都有效，1976年發表研究成果，但狗因給藥后患腫瘤沒有上市通過微生物修飾得到了普伐他汀(Pravachol)，并首次在狗的尿液中確認為是美伐他汀的代謝物1989年，日本三共公司和百時美施貴寶公司(Bristol-MyersSquibb)聯合上市了新藥普伐他汀降血脂藥為期18個月涉及502名平均LDL含量為150病人的研究中，阿伐他汀(Atorvastatin，立普妥，LDL降低到79)顯示出比普伐他汀(LDL降低到110)更好的療效施貴寶公司比較普伐他汀和阿伐他汀,顯示阿伐他汀完全打敗普伐他汀心臟病患者使用阿伐他汀，顯著降低患另一種心臟病的幾率，而辛伐他汀卻無此益處降血脂藥他汀應該加到飲用水中去?他汀類藥物的一個非常重要，但很罕見的副作用是可以引起橫紋肌溶解，而肌肉組織的溶解將會導致腎臟衰竭50多名服用西立伐他汀(Baycol)的患者都死于橫紋肌溶解。西立伐他汀引發橫紋肌溶解的危險要遠遠高于其他他汀類，于2001年撤市藥物副作用他汀類橫紋肌溶解、肝毒性貝特類（PPARα）胃腸道、肝毒性、心臟、致癌煙酸胃腸道、肝毒性、過敏反應依替米貝（抑膽固醇吸收）面部或舌咽部水腫考來維侖脂溶性維生素缺失降血脂藥ATimelineofCETPInhibitorsRisingPCSK9與血脂

他汀類藥物治療5年，可使LDL-C降低800mg/L，而心臟病發病率僅減少40%，遠低于預期值他汀類藥物劑量加倍，LDL-C水平只能再降低6%同樣使LDL水平降低400mg/L，PCSK9功能缺失型突變可使冠心病發病率降低88%，而藥物治療僅使非突變患者降低23%PCSK9↓LDLR↑LDL↓PCSK9與血脂PCSK9-/-小鼠體內LDLR表達和LDL-C血漿清除增加了3倍過表達的PCSK9在LDLR-/-小鼠體內并不影響膽固醇水平，故PCSK9的作用依賴LDLR用他汀類藥物處理PCSK9-/-小鼠，可使其肝臟LDLR明顯增多，增加血中LDL的清除PCSK9↓LDLR↑LDL↓RashidSetal.PNAS2005;102:5374-5379IndirectimmunofluorescenceinliverusingantibodiesagainstLDLRFrozensectionsofliverfromLDLR–/–(A),WT(B),andPCSK9–/–(C)micewereincubatedwithapolyclonalantibodyagainsttheLDLRBoundIgGwasdetectedwith20μg/mlAlexaFluor488-labeledgoatanti-rabbitIgGPCSK9↓LDLR↑LDL↓PCSK9與血脂PCSK9與血脂

細胞實驗發現，在使用阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀等處理人肝癌細胞HepG2及人原代肝細胞后，PCSK9呈濃度依賴性表達上調Statins使PCSK9的上調可破壞LDLR，因此部分降低Statins的療效PCSK9↑LDLR↓LDL↑SRE（sterolresponseelement，固醇調節元件)SREBP（SREbindingproteins,SRE結合蛋白)PCSK9的調節PCSK9↑LDLR↓LDL↑PCSK9與血脂

PCSK9↓與降血脂抑制PCSK9合成反義RNA、SiRNA、抑PCSK9轉錄阻止PCSK9分泌阻止PCSK9與LDLR結合中和抗體、肽、小分子PCSK9↓LDLR↑LDL↓內質網高爾基體核內小體溶酶體NATUREREVDRUGDISCOVVOL11JAN2012PCSK9展望PCSK9與LDLR結合，影響膽固醇水平，但其作用底物尚未確定，其與LDLR的作用方式也有待進一步的研究PCSK9對VLDL代謝的影響存在爭論抑制PCSK9基因，對降脂藥的敏感性會增高？PCSK9展望PCSK9肝外作用，如血管壁、CNS？PCSK9降解LDLR的具體機制？中國PCSK9人群特征？不能耐受他汀治療患者，抑制PCSK9功能的新型分子制劑可以提供新的防治途徑小結膽固醇腦中含量最多，是類固醇激素、細胞膜、膽汁酸合成的必需成分高膽固醇是冠狀動脈疾病主要危險因素常染色體顯性高膽固醇血癥(ADH)的原因：LDLR基因突變、LDLR的配體蛋白-載脂蛋白B（apoB）功能缺陷、PCSK9基因突變PCSK9功能缺失型突變或被表達抑制時，會導致LDLR增加并且減少血中的LDL，從而降