血友病診療指南概述血友病（hemophilia）是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病。可分為血友病A（hemophiliaA，HA）和血友病B（hemophiliaB，HB）兩種。前者為凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺少，后者為凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺少，均由對應的凝血因子基因突變引發。病因和流行病學編碼FⅧ和FⅨ的基因均位于X染色體，女性常是攜帶者（46；XX），而男性是患者（46；XY），女性患者極為罕見（普通是由2個FⅧ或者FⅨ基因同時發生缺點，或者是X染色體非隨機失活所致）。在FⅧ和FⅨ基因中點突變、缺失、插入和重排/倒位均可見，點突變是最常見的基因缺點，約在90％的患者中存在。HA中45％的重型患者為重現性的基因倒位突變；而HB患者中無重現性突變。血友病的發病率沒有種族或地區差別。在男性人群中，血友病A的發病率約為1/5000，血友病B的發病率約為1/25000。全部血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B占15％～20％。女性血友病患者極其罕見。由于經濟等各方面的因素，血友病的患病率在不同國家甚至同一國家的不同時期都存在很大的差別。我國1986—1989年期間在全國24個省的37個地區進行的調查成果顯示，我國血友病的患病率為2.73/100000人口。臨床體現HA和HB的臨床體現相似。重要體現為關節、肌肉和深部組織出血，也可體現為胃腸道、中樞神經系統等內部臟器出血等。若重復出血，不及時治療可造成關節畸形和（或）假腫瘤形成，嚴重者可危及生命。外傷或手術后延遲性出血是本病的特點。根據患者凝血因子活性水平，可將血友病分成輕型、中間型和重型（表36-1）。表36-1血友病A和血友病B的臨床分型臨床分型因子活性水平（IU/dl）出血癥狀輕型＞5～40大手術或外傷可致嚴重出血，罕見自發性出血中間型1～5小手術/外傷后可有嚴重出血，偶有自發性出血重型＜1肌肉或關節自發性出血輔助檢查1.篩選實驗涉及進行血小板計數排除血小板異常造成的出血；凝血檢查中僅活化部分凝血活酶時間（APTT）延長，凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（Fbg）均正常。2.糾正實驗血友病患者若無克制物存在，其延長的APTT（即刻或37℃孵育2小時）能夠被等量的正常人混合血漿所糾正。3.確診實驗可用一期法、二期法及發色底物法等辦法對FⅧ和FⅨ活性進行檢測。4.克制物檢測采用APTT糾正實驗進行篩查；確診克制物后能夠進一步測定克制物滴度（能使正常血漿FⅧ:C減少50％時，則定義為FⅧ克制物的含量為1個Bethesda單位，此時患者血漿稀釋度的稀釋倍數即為克制物滴度，以BU/毫升血漿）。5.基因診療根據基因診療所用技術，大致可分為酶譜分析法、Southern印跡法、聚合酶鏈反映（PCR）法和DNA測序等辦法。事實上，臨床上多將這幾個技術聯合應用。現在對于HA的診療通過聯合上述多個辦法，將基因診療率由常規辦法的85％提高至近100％；而FⅨ由于基因較小，通過直接測序以及拷貝數變異檢測，普通能夠發現致病的基因缺點。另外，基因檢測尚用于鑒別患者家系中含有生育可能的女性與否是致病基因的攜帶者。診療臨床上如存在嬰幼兒期易出現瘀傷、“自發性”出血（無明顯/已知因素的出血，特別是關節、肌肉和軟組織）、手術或外傷后過量出血等病史，應考慮到血友病的可能。對疑診患者需追問家族史，約有2/3的患者有出血家族史，同時行有關篩查，涉及血小板計數正常，PT、TT正常，Fbg正常，APTT不同程度延長；如若高度懷疑，需進行確診實驗，HA患者FⅧ活性減低或缺少，血管性血友病因子抗原（VWF:Ag）正常；HB患者FⅨ活性減低或缺少。作為X染色體連鎖的隱性遺傳病，通過基因檢測擬定致病基因，不僅能夠判斷患者產生克制物的風險，指導治療；還能夠鑒別患者家系中的攜帶者，為產前診療提供根據。產前診療以羊膜穿刺術和絨毛膜取樣等技術為重要手段，對羊水、羊水細胞及絨毛膜進行遺傳學分析，以判斷胎兒的染色體或基因等與否正常。不同懷孕階段采用不同的取樣辦法，普通孕早期取絨毛（孕7～9周），孕中期經羊膜腔穿刺取羊水（孕16～20周）、經胎兒鏡取胎兒標本（孕18～20周）、直接經腹壁取臍靜脈血（孕18周）等。鑒別診療本病重要需要與下列疾病鑒別：1.血管性血友病（VWD）常見臨床癥狀為皮膚和黏膜出血，如鼻出血、成年女性患者月通過多等。根據不同的類型，VWD患者的出血嚴重程度差別很大。VWD患者的出血病史和臨床癥狀無特異性，須依賴于實驗室檢查（VWF:Ag、瑞斯托霉素輔因子活性、FⅧ:C和VWF多聚體分析等）來確診。2.獲得性血友病抗Ⅷ抗體屬本身免疫抗體，患者多成年發病，關節畸形少見。既往無出血史，無陽性家族史，男女均可發病，多發生于惡性腫瘤、本身免疫性疾病等患者及圍生期女性，但半數患者無明顯誘因。如果克制物篩選實驗陽性，應進一步檢測克制物滴度。3.遺傳性凝血因子Ⅺ（FⅪ）缺少癥本病系常染色體隱性遺傳性疾病。男女均可發病，自發性出血少見。實驗室檢查APTT延長、FⅪ:C減少。4.其它凝血因子缺少癥HB患者應注意與遺傳性和獲得性維生素K依賴凝血因子缺少癥鑒別。除出血體現不同外，對應凝血因子檢測能夠明確診療。治療建議血友病患者應在血友病診治中心接受多學科的綜合治療與隨訪。現在的治療以替代治療為主，涉及按需治療與防止治療。一旦出血，應盡早、有效地解決血友病患者的出血，避免并發癥的發生和發展。另外，血友病患者應避免肌內注射和外傷；禁服阿司匹林或其它非甾體類解熱鎮痛藥品等干擾血小板聚集的藥品；應盡量避免多個手術和有創操作。如必須手術時，應進行充足的因子替代治療。1.替代治療由患者的病情、經濟及藥品供應等多個因素決定采用按需或防止治療。HA的替代治療首選人基因重組FⅧ制劑或病毒滅活的血源性FⅧ制劑，無條件者可選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿等。每輸注1IU/kg的FⅧ可使體內FⅧ:C提高2IU/dl，FⅧ在體內的半衰期為8～12小時。HB的替代治療首選人基因重組FⅨ制劑或病毒滅活的血源性凝血酶原復合物，無條件者可選用新鮮冰凍血漿等。每輸注1IU/kg的FⅨ可使體內FⅨ:C提高1IU/dl，FⅨ在體內的半衰期為24小時。表36-2列舉了血友病診療與治療中國專家共識（）對于血友病患者的出血事件和圍手術期的藥品推薦劑量（獲取凝血因子不受限時）。但不同的診療中心根據本身經驗，實際使用劑量可能有所不同。對于防止治療，考慮到我國實際狀況，現在試行低劑量的防止方略，HA患者可予以FⅧ制劑10IU/kg，2次/周，HB患者可予以FⅨ制劑20IU/kg，1次/周；發達國家普通采用中高劑量防止，近年來逐步發展為根據患者藥品代謝動力學學特點進行個體化的防止方案。2.并發癥的治療（1）克制物的解決：應用因子濃縮物最嚴重的并發癥為克制物的產生，在重型HA中的發生率為20％～30％，而在HB中發生率僅為5％。克制物發生的危險因素涉及遺傳和非遺傳兩大類。遺傳因素重要是基因突變類型、種族和家族史等；非遺傳因素涉及外傷史、暴露日、輸注劑量、藥品品種及治療方略等。一旦產生克制物，將造成患者的病死率和治療費用增加。在急性出血時，低滴度者可加大因子的使用劑量，而高滴度者則需要使用旁路制劑（如基因重組凝血因子FⅦ或凝血酶原復合物）。同時需要考慮免疫耐受治療去除克制物，但現在最佳的免疫耐受治療方案尚未擬定。根據FⅧ/Ⅸ克制物診療與治療中國指南（），HA伴克制物者，在我國現在的經濟狀況下，推薦VanCreveld方案：FⅧ25～50IU/kg，隔日1次，根據克制物滴度下降和FⅧ活性恢復狀況逐步減少FⅧ用量，直至原來的防止治療劑量為止；其它免疫耐受治療，尚有Bonn方案及Malm?方案可供選擇。HB伴克制物發生率低，現在尚無統一治療方案，多采用類似HA的治療方案，文獻報道的治療劑量在25～200IU/(kg·d)，且無特定因子產品的推薦；HB伴克制物患者治療效果不及HA，且可能引發過敏、腎病綜合征等不良反映。（2）血友病性關節病的解決：重復關節出血造成關節功效受損或關節畸形。對于慢性關節炎滑膜炎伴重復關節出血者可采用放射性核素滑膜切除；關節畸形嚴重者也可考慮關節置換等矯形手術。對于血友病性關節病的診治需要有血液科、骨科、物理康復科等多學科合作，保障患者圍手術期的安全及術后關節功效恢復。（3）血友病假腫瘤的解決：血友病患者發生出血后因凝血因子替代治療不充足，長久慢性出血可造成肌肉或骨骼內的囊性包裹性血腫。治療目的應為徹底去除假腫瘤，盡量重建正常解剖構造。圍手術期及術后需要多學科綜合治療，防止并發癥及假腫瘤復發。（4）血液傳輸性感染：現在常見血液傳輸性病毒為丙型病毒肝炎、乙型病毒感染、人類免疫缺點病毒等。一旦感染，則患者發生肝硬化甚至腫瘤的風險增加，需要進行對應抗病毒治療。3.物理治療和康復訓練可增進肌肉、關節積血吸取，消炎消腫，維持正常肌肉力量，維持和改善關節活動范疇。4.其它新藥艾美賽珠單抗(Emicizumab)是特異性靶向FⅨa和FⅩ的單克隆抗體藥品，能夠將激活天然凝血級聯所需的FⅨa和FⅩ聚集在一起，恢復HA患者的凝血反映，現在已獲批用于含有FⅧ克制物的HA患者的防止治療。其它如針對組織因子通路克制劑（TFPI）的完全人源化單克隆抗體以及RNAi療法等，現在也都處在不同的臨床實驗階段。5.基因治療血友病的基因治療近年來在動物實驗和臨床實驗上都獲得了突破性進展，但現在尚未廣泛應用于臨床。由于有效和安全的凝血因子濃縮物的應用，血友病患者的預期壽命已由19世紀30、40年代的7～8歲明顯提高到20世紀的70歲以上，若能獲得充足的替代治療，患者可像正常人同樣生活和工作，并且隨著基因治療等新型治療辦法的出現，但愿將來能夠治愈血友病。診療流程（圖36-1）表36-2血友病替代治療方案出血類型血友病A血友病B預期水平（IU/dl）療程（d）預期水平（IU/dl）療程（d）關節40-601-2（若反映不充足能夠延長）40-601-2（若反映不充足能夠延長）表層肌/無神經血管損害（除外髂腰肌）40-601-2（若反映不充足能夠延長）40-601-2（若反映不充足能夠延長）髂腰肌和深層肌，有神經血管損傷或大量失血起始80-1001-260-801-2維持30-603-5（作為物理治療期間的防止，能夠延長）30-603-5（作為物理治療期間的防止，能夠延長）中樞神經系統/頭部起始80-1001-760-801-7維持508-21308-21咽喉和頸部起始80-1001-760-801-7維持508-14308-14胃腸起始80-1001-760-801-7維持5030腎臟503-5403-5深部裂傷505-7405-7手術（大）術前80-10060-80術后60-801-340-601-340-604-630-504-630-507-1420-407-14手術（小）術前50-8050-80術后30-801-5（取決于手術類型）30-801-5（取決于手術類型）參考文獻[1]中華醫學會血液學分會血栓與止血學組,中國血友病協作組.血友病診療與治療中國專家共識().中華血液學雜志,,37(5):364-370.[2]中華醫學會血液學分會血栓與止血學組,中國血友病協作組.凝血因子Ⅷ/Ⅸ克制物診療與治療中國指南().中華血液學雜志,,39(10):793-799.[3]SrivastavaA,BrewerAK,MauserBunschotenEP,etal.Guidelinesforthemanagementofhemophilia.Haemophilia,,19(1):e1-47.[4]BlanchetteVS,KeyNS,Lju