藥物基因組學1.6.1概述不同病人對同一藥物表現出不同的藥物治療效果和毒副作用，一直困擾著臨床醫療和制藥業。比方，有的人僅僅接觸極微量青霉素即發生過敏反響性休克，有的甚至死亡，而更多的人那么無不良反響。2.出現這種現象的原因12藥代酶、藥物轉運蛋白、藥物作用靶點等藥物相關基因的多態性和表達水平不同3最常見的是SNP（單核苷酸多態性）個體之間差異性3.個體差異：P1664.關注個體和群體之間的遺傳多態性遺傳學根底5.藥物代謝遺傳因素的決定性基因環境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%HGFEDCBAD:雙香豆素C:阿司匹林B:安替比林A:保泰松H:二苯妥因F:水楊酸鈉E:異戊巴比妥

親脂性藥物生物轉化親水性代謝產物藥物重吸收藥物重吸收肝臟藥物代謝G:鋰鹽排泄6.多態性分子標記p168RFLPSTRorMSSNP7.10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)Cys單核苷酸多態性〔SNP〕導致人類遺傳易感性的重要因素導致人類藥物代謝和反響差異的重要因素GT突變野生型突變型8.SNP定義：

SNP是指基因組DNA雙等位基因上單核苷酸的多態性。9.SNP研究是人類基因組方案走向應用的重要步驟。因為SNP提供了一個強有力的工具，用于高危群體的發現、疾病相關基因的鑒定、藥物的設計和測試以及生物學的根底研究等。10.導致了一門新學科——藥物基因組學的產生

11.

早在20世紀50年代，人們就發現不同的遺傳背景會導致藥物反響的差異，如一些遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷患者在接受抗瘧藥伯氨喹治療后，引發嚴重的溶血。12.藥物基因組學P165概念：通過DNA序列差異分析，從基因組水平上深入認識疾病和藥物作用的個體差異機制，指導和優化藥物設計和臨床用藥。13.1990年10月，美國正式啟動當時世界最大規模的“人類基因組方案〞。1994年，中國先后啟動了“中華民族基因組中假設干位點基因結構的研究〞和“重大基因相關基因的定位、克隆、結構與功能研究〞。人類基因的多態性14.

國外藥物基因組學的研究動態1997年6月28日,金賽特〔巴黎〕可伯特實驗室宣布成立世界上第一個獨立的基因與制藥公司研究藥物基因組學，隨后已有幾十家公司已涉及此領域。目前，藥物基因組學已涉及的研究領域包括：15.16.

藥物基因組學就是一般的基因學嗎？17.

藥物基因組學和一般意義上基因學區別

1藥物基因組學不是以發現人體基因組基因為主要目的2相對簡單地運用已知的基因理論改善病人的治療3以藥物效應及安全性為目標，研究各種基因變異與藥效及安全性的關系18.藥物基因組學的三個研究目標1.研究人類對疾病的治療2.研制符合人類不同個體的藥物3.把藥物或療法的副作用降至最低，而把療效提至最高19.為什么要研制符合人類不同個體的藥物呢？20.藥物反響個體差異年齡老年、兒童、新生兒

性別身高、體重環境因素食物/吸煙/合并用藥

合并癥病程

藥物反響個體差異機制器官功能基因型21.身高，體重年齡〔老年人，兒童〕性別〔男性，女性〕各人體質、器官功能不同環境因素〔如合并用藥)影響藥效的個體差異因素有22.6.2藥物基因組學的研究方法

p17123.themegalleryLOGO6.2.1藥物基因組學的研究大致分為三個階段1.對一些相關基因進行研究以期發現它們是否存在一些有害的等位基因，并對其可能造成的結果進行預防應用各種現代技術對一些不是很清楚的相關基因進行研究2.對整個基因組范圍內相關基因的關系進行研究3.24.6.2.2藥物基因組學的研究手段1.ONE2.TWO采取“候選基因〞策略基因組范圍內遺傳標志物和藥物反響表型之間的關聯研究25.1.“候選基因〞策略

主要是在給定某一藥物的條件下，比較有反響者及無反響者靶基因多態性出現的頻率。該方法的一個局限性是候選基因的選擇需以給定藥物的假定作用機制和(或)所治療疾病的病理生理學為根據。26.2.遺傳標志物和藥物反響表型之間的關聯研究SNP是基因組關聯研究最常用的標志之一。據推測，人類整個基因組序列約有100萬個SNP，它們可分布在編碼區、內含子和啟動子等區域，因此，進行多基因藥理學特性相關研究時，SNP可作為涵蓋整個基因組的有用標志物。27.10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)Cys單核苷酸多態性〔SNP〕導致人類遺傳易感性的重要因素導致人類藥物代謝和反響差異的重要因素GT突變野生型突變型28.6.3藥物基因組學研究的內容基因多態性與藥物毒性1基因多態性與藥效23基因多態性和群體4基因多態性與抗藥性29.6.3.1.基因多態性與藥物毒性藥物代謝即藥物生物轉化，主要是通過藥物分子的氧化、復原、水解等引入極性基團，使多數藥物滅活。這一過程需有藥物代謝酶的催化，其中最主要的代謝酶是細胞色素P450(CYP)酶系。30.1、細胞色素P450(CYP)酶系CYPCYPAC9CYP2C9CYP3A4CYP2D631.〔2〕基因多態性與酶活性CYP不僅存在種屬差異，還具有基因和酶活性多態性。基因變異類型超快速代謝型〔UM〕難達藥效濃度快速代謝型(extensivemetabolizer,EM)中等代謝型〔IM〕慢代謝型〔poormetabolizer,PM〕易蓄積中毒32.藥物代謝酶表型和效應〔基因劑量效應〕-------藥物代謝酶基因型最低有效濃度最小毒性濃度血漿藥物濃度慢代謝者

中間代謝者

超快代謝者達不到藥物有效濃度而對藥物無應答藥物在體內的蓄積而中毒33.CYP2C19：白種人、美國黑人PM基因型約占3%～5%，亞洲人為12%～100%，其中中國人為15%，日本人19%～23%，朝鮮人13%，均遠高于白種人。最根本的PM基因型是在CYP2C19外顯子5的1個單堿基突變〔CYP2C19m1〕，另一種在外顯子4的突變〔CYP2C19m2〕可能只在亞洲人中出現。34.(1)CYP3A4CYP3A4是代謝藥物最多的一種代謝酶，它代謝目前市場上55%的常用藥物，如乙酰氨基酚、卡馬西平、洛伐他汀、硝苯地平、長春堿等。35.(2)CYP2D6CYP2D6是代謝藥物種數僅次于CYP3A4的代謝酶，可代謝異喹胍、丙咪嗪、氯氮平、可待因、苯乙雙胍、普羅帕酮、β2受體阻滯藥等常用藥物，現已發現CYP2D6的變異體已超過70種。36.(3)CYP2C9CYP2C9催化代謝大多數的抗凝藥物,該酶的基因變異會導致患者發生出血的嚴重不良反響,甚至死亡。37.抗凝血藥物華法林

在標準劑量下CYP2C9變異的個體，通常表現為華法林抗凝作用的顯著增強，增加患者發生出血的風險。38.(4)突變型CYPAC9突變型CYPAC9，它的144位Arg變為Cys，導致藥物與氧化復原酶的親合力降低39.40.p179

5-氟尿嘧啶(5-Fu)是臨床上最廣泛使用的腫瘤化療藥物之一。41.2、二氫嘧啶脫氫酶p179二氫嘧啶脫氫酶(DPD)是5-FU代謝的限速酶，在其分解代謝中起關鍵作用。DPD功能缺陷一方面可以提高活性5-FU代謝產物的濃度，但同時也會產生嚴重的毒性不良反響。42.二氫嘧啶脫氫酶〔DPD〕是5-FU分解代謝的限速酶，在不同個體中，其活性最大波動范圍可達20倍。DPD活性低的患者不能有效滅活5-FU，導致過量生成5-FdUMP，從而引起致命的胃腸、血液、神經毒性，反之，那么降低5-FU的抗瘤作用。隨著對DPYD研究的深入，目前已發現40余種突變位點并對局部位點的發生頻率進行了研究。43.最常見的無活性突變體是一處剪切位點突變〔IVS14+1G→A突變〔DPYD*2A〕〔發生于第14號外顯子和內含子接合處的恒定剪接位點GT位，使GT突變為AT，在形成mRNA過程中跳過第14號外顯子，使DPDmRNA喪失長度為165bp的片段，導致DPD氨基酸序列中缺少581-635位的55個氨基酸，生成截短的DPD〕。44.2.5-氟尿嘧啶〔5-FU〕與胸苷合成酶TSN5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+

胸苷合成酶TYMS遺傳多態性與5-FU應答變異性相關。45.TS基因5′端啟動增強子區存在串聯重復序列〔TSER〕多態性它含有多個拷貝重復序列的等位基因，分別命名為TSER*2〔2R〕、TSER*3〔3R〕、TSER*4〔4R〕、TSER*5〔5R〕、TSER*9〔9R〕。研究顯示2R和3R是最重要的等位基因型。在中國和日本人中3R/3R基因型的發生率〔67%〕明顯高于白種人和西亞人〔38%〕。許多實驗研究認為增加重復序列的數量導致TSmRNA水平及蛋白質表達的升高。大多數結直腸癌研究說明TSER*2純合子比TSER*2/*3雜合子和TSER*3純合子對5Fu為根底的化療敏感，且預后要好。中位生存期由TSER*2純合子的16個月下降到TSER*3純合子的12個月。TS的基因型在研究中說明是一個無進展生存和總生存的獨立預測因素。46.TSER*3等位基因的第二重復區內存在G→CSNP〔分別稱為3RG和3RC等位基因〕。該多態性破壞轉錄因子上游刺激因子1〔USF1〕結合位點而影響TS表達。3’非翻譯區終止密碼子下游447bp處的6bp缺失，這個多態性能預測結直腸癌對含5Fu的方案敏感。47.3.他莫昔芬與CYP2D6他莫昔芬〔Tamoxifen〕是一種選擇性雌激素受體調節劑。它的結構與雌激素相似，能與雌激素競爭結合雌激素受體，阻止雌激素作用的發揮，從而抑制雌激素介導的乳腺癌細胞的增殖。他莫昔芬與CYP2D648.CYP2D6是他莫昔芬的主要代謝酶之一，能活化他莫昔芬成為endoxifen而產生藥效。CYP2D6酶活性同基因型密切相關，分為超快代謝〔Wt/Wt〕，強代謝〔Wt/Vt〕，中間代謝〔Vt/Vt攜帶致酶功能降低的等位基因，〕，弱代謝〔Vt/Vt攜帶兩個無效等位基因〕。CYP2D6基因型同癌癥復發風險和熱潮紅的發生率相關，CYP2D6*10/*10，CYP2D6*4/*4復發風險較高。49.50.CYP2D6基因型同他莫昔芬治療的乳腺癌患者的無疾病進展期，中位生存期密切相關，可作為他莫昔芬治療的療效預測指標；CYP2D6Wt/Wt療效最正確，CYP2D6*4/*4，CYP2D6*10/*10〔亞洲人群約占53%〕或雜合型*4/Wt療效較差，血液中活性代謝產物endoxifen濃度顯著降低。51.6.4藥物基因組學研究的應用前景p185中醫藥現代化的研究4.巨大的商業機會3.在合理用藥中的應用2.在新藥開發中的應用1.52.6.4.1.在新藥開發中的應用加速新藥開發的進程挽救試驗中失敗的藥物53.〔1〕加速新藥的發現由于基因組學規模大、手段新、系統性強，藥物基因組學可以直接加速新藥的發現。54.〔2〕挽救試驗中失敗的藥物已被淘汰的或未被批準的藥物中，可能存在對某些病人有很好療效的藥物。如果對這類藥物配上基因標簽，說明對某類人群有效，那么應用基因芯片技術對特定人群的前期基因診斷，可能有助于新藥的開發。55.6.4.2.在合理用藥中的應用

合理用藥是指根據疾病種類、患者狀況和藥理學理論選擇最正確的藥物及其制劑,制定或調整給藥方案,以期有效、平安、經濟地防治和治愈疾病的措施。其核心是個體化給藥56.把“試誤醫學〞當做標準醫療模式是不完善的舊的醫學模式:反復嘗試，不斷摸索-“試誤醫學〞〔TrialandErrorMedicine〕個體化用藥循證醫學：以群體數據為依據，對個體來說，仍為反復嘗試，不斷摸索，到達理想治療的過程57.個體化給藥對于個體的病人要確保藥物的平安性、有效性和個體化的適宜劑量，需要個體化給藥。藥物基因組學可以針對不同的基因型“量身定做〞藥物，從而將藥物的藥效充分發揮而不良反響減少到最小。58.1999年4月19日，美國首次向世界提出了開發以遺傳為導向的個體化用藥。2005年3月22日，美國FDA公布了“藥物基因組學資料呈遞〔PharmacogenomicDataS