病例介紹患者男性，67歲。主訴：“重復咳嗽3月余，發(fā)現(xiàn)肺部陰影1周”。現(xiàn)病史：2月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，伴少量白色泡沫痰，無發(fā)熱，盜汗，痰血，胸痛等不適。胸部CT提示右肺上葉后段邊沿實性部分強化，考慮惡性腫瘤性病變，伴縱隔及右肺門多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。查體：生命體征平穩(wěn)，ECOG：0分，右側(cè)鎖骨上窩深處捫及蠶豆大小腫大淋巴結(jié)。心，肺，腹未見明顯異常體征。輔助檢查3月30日PET-CT：右肺上葉后段占位性病變，大小為2.8.x1.6cm，考慮周邊型肺癌；右側(cè)鎖骨上、右側(cè)縱隔及右肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。纖支鏡：4R、7R組淋巴結(jié)處軟組織塊影。縱隔淋巴結(jié)EBUS-TBNA針吸活檢病理：免疫組化支持腺癌，CK7+、CK20-、P63-、TTF-1+、Napsin-A+、Ki-6720%+。右上肺包塊穿刺活檢病理：腺癌。免疫組化：CK7+、P40-、P63-、TTF-1+、Napsin-A+、Ki-6730%+。基因檢測及免疫指標檢測：EGFR野生型、ALK(-)、ROS1(-)、TMB高、POLE突變型。初步診療右上肺腺癌伴肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（T1bN3M0,IIIB期）。一、根據(jù)上述病史，您認為最佳治療是什么？A.手術(shù)B.化療C.放療D.同時放化療答案：D解析：1.患者右上肺結(jié)節(jié)影伴右肺門、縱隔及鎖骨上淋巴結(jié)多發(fā)腫大，無根治性手術(shù)指征。2.同時放化療是不可切除的III期NSCLC患者的原則治療。多項III期臨床研究和meta分析均提示：與序貫放化療相比，同時放化療能夠改善局部晚期不能手術(shù)NSCLC患者的OS，無進展生存時間（PFS）和無局部復發(fā)生存率（LRFS）。3.非小細胞肺癌NCCN指南對于T1-3,N3的患者，建議同時放化療。二、您認為同時放化療優(yōu)先選擇哪種放療技術(shù)？A.被動散射質(zhì)子治療（PSPT）B.調(diào)強光子放療（IMRT）答案：AorB解析：1.IMRT作為光子放療的先進技術(shù)，通過減少肺放療劑量及肺照射體積，從而減少放射性肺炎的發(fā)生。PSPT含有更加好的放射物理學性能，在靶病灶區(qū)形成劑量峰，穿過靶病灶后放射劑量銳減，可能減少對正常周邊組織的損傷。2.從理論上看，在腫瘤的生物劑量相似的狀況下，質(zhì)子相較于光子，或許能夠減少放射毒性卻不會影響治療療效。3.美國MD安德森癌癥中心的一項研究在局部晚期NSCLC患者中，對比了IMRT與PSPT放療后的局部復發(fā)率和放射性肺炎的發(fā)生率，成果發(fā)現(xiàn)兩者并無明顯差別，但PSPT的心臟平均放射量較IMRT明顯更低。質(zhì)子相比于光子重要的優(yōu)勢在于心臟保護。初步診療該患者明確診療后，于4月開始行白蛋白紫杉醇+卡鉑化療3個周期，同期進行右肺腫瘤病灶及陽性淋巴結(jié)PSPT放療，DT79.2Gy/22F，毒副反映為放射性食管炎1級。末次化療時間為7月。8月2日復查PET-CT提示：右肺上葉后段結(jié)節(jié)影，雙肺門及縱隔淋巴結(jié)稍大。三、您認為該患者的肺部殘留病灶可選擇何種治療方式？A.手術(shù)B.化療C.免疫治療解析：1.經(jīng)MDT討論，胸外科認為右上肺殘留病灶可行手術(shù)，但患者及家眷回絕手術(shù)。腫瘤科認為根據(jù)基因檢測和免疫指標檢測成果，該患者可能為免疫治療優(yōu)勢人群。2.肺癌NCCN指南推薦Durvalumab維持治療含鉑原則同時放化療后疾病未進展的局部晚期不可切除的III期肺癌患者。PACIFIC研究是一項大型多中心Ⅲ期臨床研究，對比了Ⅲ期不可切除的NSCLC，通過同時放化療后未發(fā)生疾病進展的患者，應用Durvalumab與安慰劑的療效。中位隨訪25.2個月，Durvalumab對比安慰劑組明顯延長OS，兩組分別為NR和28.7個月（HR0.68；P=0.00251）。Durvalumab組的PFS也同樣優(yōu)于安慰劑，兩組分別為17.2個月和5.6個月（HR0.51）。Durvalumab還改善了至死亡或遠處轉(zhuǎn)移的時間，兩組分別為28.3個月和16.2個月（HR0.53）。在這類患者的治療中，Durvalumab是一種較有前途的治療選擇。該患者于8月3日至9月29日行Pembrolizumab200mg維持治療3個周期，期間未出現(xiàn)明顯免疫治療有關(guān)性不良反映，第3次治療前療效評價SD。四、同時放化療后，不同的PD-1/PD-L1克制劑有何差別（Durvalumab、Pembrolizumab等）？解析：1.LUN14-179研究是一項單臂、多中心II期研究，評定Pembrolizumab用于III期不可切除NSCLC患者同時放化療后維持治療的療效。中位隨訪18.6個月，中位至死亡或遠處轉(zhuǎn)移時間為30.7個月。中位PFS為15個月，12、18和24個月的PFS率分別為60.8%、46.9%和41.4%。中位OS尚未達成，12、18和24個月的OS率分別為81.3%、65.3%和61.5%。非頭對頭對比PACIFIC研究，Pembrolizumab的療效似乎更優(yōu)。2.Pembrolizumab和Durvalumab作為初次應用于不可切除III期的兩種PD-1/PD-L1克制劑，現(xiàn)在并無頭對頭對比研究，但是就現(xiàn)在的已有數(shù)據(jù)來看，免疫治療在III期不可手術(shù)患者的療效抱負，且Pembrolizumab和已經(jīng)獲得FDA同意的Durvalumab療效相稱，以上成果有待大型III期臨床研究去進一步證明。五、您認為POLE和TMB能否成為NSCLC患者免疫治療獲益的biomarker?解析：1.腫瘤突變負荷（TumorMutationalBurden,TMB）是免疫治療biomarker的一種探索方向。TMB是指腫瘤基因組去除胚系突變后的體細胞突變數(shù)量，TMB越高，可能新抗原產(chǎn)生越多，腫瘤的免疫原性越高，越適合免疫治療。2.既往在多個瘤種中的臨床研究中表明，TMB與PD-1/PD-L1克制劑的療效都有較好的有關(guān)性。CheckMate026的事后回想性分析證明了TMB的療效預測作用，CheckMate227初次前瞻性地證明了TMB的預測價值，無論PD-L1體現(xiàn)與否、鱗癌還是非鱗癌，TMB較高的NSCLC患者一線使用nivolumab聯(lián)合ipilimumab的1年P(guān)FS是化療的3倍。TMB可能是臨床上很快能用上的、有較好指導價值的療效預測的biomarker。3.POLE突變的NSCLC患者普通含有更高的TMB、PD-L1體現(xiàn)和CD8陽性T細胞浸潤，POLE突變有望成為免疫治療優(yōu)勢人群的biomarker。經(jīng)驗與體會同時放化療是不可手術(shù)的III期NSCLC患者的原則治療。同時放化療后會引發(fā)腫瘤局部微環(huán)境的變化，增加腫瘤抗原的釋放和遞呈，給免疫檢查點克制劑發(fā)揮作用發(fā)明抱負平臺。放療和PD-1/PD-L1克制劑的聯(lián)合應用，能夠達成協(xié)同效應。免疫聯(lián)合放療在晚期和不可手術(shù)III期NSCLC患者中的臨床療效，預示著免疫聯(lián)合放療已從肺癌IV期人群延伸至不可手術(shù)III期人群，提高這類人群的預后。在不可手術(shù)的III期NSCLC患者中，同時放化療后使用PD-1/PD-L1克制劑維持治療，能夠明顯改善至轉(zhuǎn)移性疾病或死亡時間以及PFS，明顯改善這類患者的OS，總體而言是安全可行的。針對該例患者，仍有許多值得思考的問題：根治性同時放化療后PET-CT提示肺部病灶仍有活性，與否存在