第十章海洋天然藥物1整理ppt第一節概述一、海洋知多少？2整理ppt海洋占地球外表積的71.2%；海洋生物量占地球總生物量的87%；海洋生物種類達1000多萬種；我國海岸線長1.8萬多公里，海域面積約500萬平方公里；海洋藥用資源蘊藏十分豐富，涉及海洋生物5個生物界、44個生物門、20278種。3整理ppt二、海洋生物的特點生活環境與陸生生物迥然不同：有一定的水壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的光照及化學緩沖海水體系；較陸生生物獨特新穎：新陳代謝、生存繁殖方式、適應機制具有顯著特性；次生代謝產物結構獨特、生物活性多樣。海洋生物在樣品采集、前處理、提取與別離等方面都有別于陸生生物。4整理ppt三、海洋藥物的研究概況國外概況

1964年日本學者研究河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)為開端，1968年美國NCI對海洋生物資源的抗癌活性篩選使海洋藥物的研究成為一個獨立的領域。NCI每年研究、檢測的上萬個天然產物中，1/4來自海洋生物。5整理ppt頭孢菌素鈉(cephalosporinnatrium)：第一個“海洋新抗〞，開創了開發海洋新抗生藥的先例。阿糖胞苷(arabinosidecytosine,Ara-C)：有效抗癌藥物。已從海藻、海綿、腔腸動物、軟體動物、被囊動物、棘皮動物、苔蘚蟲和微生物體內別離出了抗菌、抗病毒、止血、鎮痛、抗炎、抗腫瘤活性的新型化合物。6整理ppt1994年?聯合國海洋法公約?正式生效，許多沿海國家都把開發利用海洋作為根本國策。世界一些著名大學相繼建立了海洋藥物研究機構。現代別離分析技術、生物技術的研究和應用，進一步促進了海洋藥物的研究開發。海洋藥物已成為世界關注的熱點。7整理ppt國內慨況我國是最早應用海洋藥物的國家。?神農本草經?中海洋藥物約為10種。?本草綱目?中海洋藥物90余種。?本草綱目拾遺?中海洋藥物100余種。目前，可作藥用的海洋生物達1000余種。8整理ppt1978年全國科學大會上提出“向海洋要藥〞的戰略設想。成立了中科院海洋所、植物所、農業部黃海所、青島海洋大學、中山大學、北京大學等一批海洋生物研究和藥物開發基地。9整理ppt中科院的新芋螺毒素，具有強力的鎮痛作用和較高的用藥平安性；草苔蟲內酯19〔Bryostatin19〕，已根本完成了臨床前研究；抗腫瘤新藥K-001也已完成了全部臨床前研究；甲殼質衍生物916抗動脈粥樣硬化新藥也已申報了臨床研究；中山大學從南海的海綿、海藻、珊瑚等生物中獲得100多種新化合物。10整理ppt海洋天然藥物化學已經成為天然藥物研究中最為活潑的分支。目前已發現3萬多種海洋天然產物，每年有600-900個新的海洋天然產物被發現。21世紀我國海洋藥物研究與開發將有重大突破。11整理ppt四、海洋天然產物的化合物類型

已有的研究說明：海洋天然產物的結構千差萬別，新的骨架結構不斷被發現。海洋天然產物常見的化合物有：萜類、甾體、多糖、蛋白質、脂肪烴以及海洋生物特有的結構類型。目前發現的海洋天然產物中結構特殊、生物活性明顯的化合物類型有：大環內酯、聚醚、肽類、C15乙酸原化合物、前列腺素類似物等。12整理ppt核苷胍胺類聚醚大環內酯小分子化合物（甾體、萜類、酰胺類、酚類皂苷等）生物堿多糖肽類（縮酚肽、環肽等）其他（脂肪酸、糖脂、吲哚類等）主要種類海洋動物生物活性物質的主要種類13整理ppt第二節大環內酯類一、特點是海洋生物中最常見的一類化合物；結構中均含有內酯環；環的大小差異較大，從八到六十二元都有；多具有明顯的抗腫瘤活性。14整理ppt二、簡單大環內酯類化合物特點：僅有一個內酯環、環上僅有OH或烷基取代、為長鏈脂肪酸形成的內酯。如aplyolideA、B、D為海洋動物的化學防御物質，有強的毒魚活性。15整理ppt又如(-)-macrolactinA、(+)-macrolactinE具有抗病毒活性。16整理ppt三、內酯環含有氧環的大環內酯類特點：大環內酯環上含有氧環，氧環可為三元、五元、六元不等。氧環的生物合成可能為大環內酯環上雙鍵、羥基在代謝過程中氧化、脫水所致。如bryostatin-1〔苔蘚蟲素〕具有免疫增強、誘導分化、增強其他細胞毒藥物活性17整理pptbryostatin1是1982年美國亞利桑那州大學pettit小組從海洋苔蘚蟲(總合草苔蟲,又稱多室草苔蟲)中別離提取的一種具有抗腫瘤活性的大環內酯類化合物。體外試驗說明：對P388淋巴細胞白血病細胞具有一定的活性(ED50為0.89μg/ml)。體內試驗以10～70mg/kg劑量給藥，延長壽命率達52%～92%。已完成了80例Ⅱ期臨床研究。不但可殺死癌細胞，還具有促造血功能，是極有希望的新型抗癌癥藥物。18整理ppt又如swinholideA、B、C具有抗腫瘤和抗真菌活性。1985年從紅海海綿中別離19整理ppt四、多聚內酯類特點：大環內酯環上具有兩個以上的酯鍵。如15G256γ和15G256δ具有抗真菌活性。20整理ppt五、其他大環內酯類大環內酯環含有氫化吡喃螺環的化合物。如altohyrtinA、B、C和cinactryolideA等。

A:X=Cl,R1=R2=Ac

B:X=Br,R1=R2=Ac

C:X=H,R1=R2=H

cinactryolideA:X=Cl,R1=Ac,R2=H

是目前抗瘤譜特殊、細胞毒活性最高的一類21整理ppt大環內酯環含有N原子

如ecteinascidin743(ET743)。

為一特殊烷化劑，作用于DNA雙螺旋間的溝槽，表現出特殊的抗腫瘤作用機理。對晚期軟組織癌癥具有較好的療效。22整理ppt第三節聚醚類化合物

是海洋生物中的一類毒性成分一、聚醚梯〔脂溶性聚醚〕特點：結構中含有多個以六元環為主的醚環內酯環；醚環間反式并合、形成并合后聚醚的同側為順式結構、氧原子相間排列成一個梯子樣結構，故有聚醚梯之稱。聚醚梯上有無規那么取代的甲基；極性低，為脂溶性毒素。23整理ppt刺尾魚毒素(maitotoxin)是目前別離得到的結構最大的聚醚類化合物，被認為是毒性最大的非蛋白質類化合物。LD50:50ng/kg日本東北大學的安元健等1993年發現MTX。是典型的鈣通道沖動劑。24整理ppt甘比爾藻25整理ppt西加毒素(cigatoxin)26整理ppt熱帶珊瑚礁生態系中海洋渦鞭毛藻

27整理ppt二、線性聚醚〔水溶性聚醚〕特點：有高度氧化的碳鏈、僅局部羥基成醚環、多數羥基游離、多為線型，極性較大、為水溶解性聚醚。如palytoxin巖沙海葵毒素是目前全合成的分子量最大，手性碳最多的一個聚醚類化合物。它目前最強的冠脈收縮劑。其他一些海葵毒素肽還具有強心、抗癌作用等。28整理ppt三、聚醚三萜特點：高氧化度，由角鯊烯衍生而來。如sipholenoneB、sipholenol、sipholenoneA

sipholenoneB

SipholenolR1=H,R2=OH

sipholenoneAR1=R2=O29整理ppt第四節肽類化合物

是海洋生物中另一大類生物活性物質。組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的外，尚有大量特殊氨基酸，如軟骨藻酸(domoicacid)海人酸(α-kainicacid)等。常見的海洋肽類化合物有直鏈肽、環肽等。如海兔毒素(dolastatin10)30整理ppt又如環肽kahalalideF對結核桿菌有極高的抑制活性。

31整理ppt芋螺毒素作為一類具有神經藥理活性的多肽,存在于芋螺屬軟體動物中,具有高度的組織專一性，作用于神經細胞，副作用小，又不成癮，將有可能廣泛適用于鎮痛、抗癲癇及其它神經性疾病的治療。現已發現有5萬多種芋螺毒素。ziconotide32整理ppt33整理ppt

骨肽膠囊是廣東天然藥物研究與開發重點實驗室研制的一項專利產品，其功能是促進成骨細胞分化和骨膠原形成，增加骨密度、骨強度和骨韌性，預防中老年人骨質疏松癥和骨折。骨肽膠囊是運用現代生物技術，提取動物骨活性小分子肽研制成的口服腸溶靶向膠囊制劑。34整理ppt第五節前列腺素類似物前列腺素是一類生理活性很強的化合物。獲得較大量的前列腺素十分困難。從海洋生物中尋找前列腺素資源，是各國科學家廣泛關注的問題。35整理ppt1969年Weiheimer從佛羅里達柳珊瑚(Plexaurahomommalla)中首次別離得到前列腺類似物15R-PGA2，這一發現在世界上引起廣泛的注意。從海洋生物中別離得到的前列腺素類化合物，除具有前列腺素樣的活性外，往往還具有一些特殊的生物活性，如抗腫瘤作用等。36整理ppt15R-PGA2及其衍生物Punaglandin具有抗腫瘤活性37整理ppt第六節生物堿及其他類化合物

C15乙酸原化合物由乙酸乙酯或乙酰輔酶A生物合成。截至目前海洋生物中發現的該類化合物主要為非萜類C15乙酸原化合物。結構比較簡單，往往含有OH或其他鹵素元素。有直鏈型和環狀之分。如：直鏈型38整理ppt環氧化合物

39整理ppt海洋天然產物研究實例

一、研究領域目前海洋生物的主要領域生物活性化合物的研究與開發：發現、結構修飾、合成。發現新結構。海洋生物工程。40整理ppt

最早研究的海洋抗腫瘤活性物質—蛤素

第一個進入臨床試驗—膜海鞘素B

海兔毒素I是迄今最強的抗腫瘤劑苔蘚蟲素是發現的第一個抗癌大環內酯化合物

其他：刺參黏多糖、大田軟海綿素、珊瑚甾醇、

海膽糖脂、海星皂苷等〔一〕抗腫瘤活性物質41整理ppt

Ecteinascidin743(Et743)

抗腫瘤活性物質舉例

從加勒比海紅樹海鞘中提取，對晚期軟組織癌特別是乳腺癌療效好，且不易產生耐藥性，有望成為第一個現代海洋抗癌藥物。42整理ppt

膜海鞘素B

(dehydrodidemninB)

是一種環狀多肽，通過抑制蛋白質和DNA的合成，直接殺死癌細胞,殺傷力是紫杉醇的80倍。也有被認為是第二個最有希望進入醫藥市場的海洋藥。抗腫瘤活性物質舉例43整理ppt苔蘚蟲素

美國亞利桑那州大學pettit小組研究。此大環內酯化合物不但可殺死癌細胞，還具有促造血功能，是極有希望的抗癌候選藥。抗腫瘤活性物質舉例44整理ppt海兔毒肽

美pettit小組1981開始研究。已有多種海兔毒素進入II期臨床研究，其中重要的有海兔毒素1、海兔毒素10等。抗腫瘤活性物質舉例45整理ppt目前，我國研究開發的抗腫瘤藥物中已進入臨床研究或批準生產的有鯊魚軟骨制劑、刺參多糖鉀注射液、海王金樽〔牡蠣〕、長棘海星苷、大田軟海綿酸制劑、海兔毒素10、海鞘素A、B、C,膜海鞘素B、草苔蟲內酯19等近30種。一抗腫瘤活性物質46整理ppt〔二〕神經作用物質神經作用物質主要為海洋生物毒素。海洋生物毒素分為肽類、聚醚類、胍胺類、萜類、大環內酯類等，很多同時有抗腫瘤特性，但價格非常昂貴。按照來源分有可分為微生物、微藻、動物毒素等。如：石房哈毒素、海兔毒素、河豚毒素、海參毒素、芋螺毒素等。47整理ppt毒素中研究最多的芋螺毒素，已作為鎮痛藥物上市。芋螺毒素具有高度的組織專一性，作用于神經細胞的毒素并不作用于肌肉細胞，用作晚期癌癥的鎮痛藥物。將有可能廣泛適用于鎮痛、抗癲癇及其它神經性疾病的治療。中科院獲得了一種含25個氨基酸、3對二硫鍵的新芋螺毒素，該毒素具有強力鎮痛作用和較高的用藥平安性。48整理ppt第一個抗病毒海洋藥物—阿糖孢苷〔海綿〕，于1955年被美國FDA批準用于治療人眼單純皰疹病毒感染。海參皂苷抗真菌有效率達88.5%，是從動物中找到的第一個抗真菌皂苷。海綿是目前海洋生物抗病毒活性物質研究最多、收獲最大的研究對象。一些抗腫瘤活性物質如海鞘素系列，蛤提取物等同時具有抗病毒、抗菌活性。〔三〕抗病毒活性物質49整理ppt

海洋無脊椎動物的主要抗病毒活性物質

活性作用結構類型名稱來源發現年份備注抗HSV碘脫氧尿苷

碘苷

1960用于臨床抗HSV核苷類阿糖腺苷柳珊瑚、海蟄

用于臨床抑制病毒RNA、DNA合成含氮化合物（肽類）DideminA，B，C海鞘Trididemnunsp

1981

抗SARS-CoV大環內酯總合草苔蟲內酯總合草苔蟲抗HIV萜類Avarol\Avarone貪婪倔海綿Dysideaavara

前景較好抗HIV

Hexaprenylhydroquinone海綿Ircinia

抗HIV

Prenylhydroquinoesulfates海綿Irciniasp.

抗病毒

Toximsol海綿Toxiclonatoxius

抗病毒

KelletininABuccinumcorneum

抗病毒

蕈狀海鞘素(eudistomin)L和脫溴-L海鞘Eudistoma

50整理ppt美國NCI的科學家從一種海洋藍細菌〔Nostocellipsosporum〕別離到一個由101個氨基酸組成的抗HIV蛋白-cyanovirin-N〔CV-N〕，它能與HIV外表的gp120結合，從而阻斷病毒對宿主細胞的粘附和入侵；CV-N對不同株HIV均有顯著的抑制活性。CV-N亦已進入臨床研究。

51整理ppt〔四〕抗菌抗炎活性物質50年前第一個海洋生物抗生素—頭孢菌素，開創了開發海洋新抗生素的先河；廣譜低毒抗生素—伊他霉素；52整理ppt抗藥性是開發抗菌藥物所面臨的最大挑戰，一些研究已經說明從海洋中尋找新型抗菌素是克服該問題的有效途徑。例：抗甲氧苯青霉素葡萄球菌(Methicillin2resistant，MRSA)海洋生物肽毒素具有毒性強、藥效高等特點；海洋抗菌肽是近10年來開展起來的一個研究熱點。53整理ppt國內外應用于臨床的局部抗菌、抗炎藥物來源化合物作用海綿Luffariellavariabilismanolide抗炎海綿HalichondriaokadaiOkadaicacid抗炎加勒比海鞘PseudopterogorgiaelisabethaePsudopterosins抗炎，用于治療皮膚過敏刺參皂苷毒素holotoxinA,B治療腳癬和白癬菌毛乳蟄蟲含溴化合物商品名為乳頭平甲殼質氨基葡萄糖硫酸酯鹽治療骨關節炎多棘海盤車海星皂苷胃可安、海洋胃藥54整理ppt〔五〕抗心血管病活性物質保健品：高度不飽和脂肪酸〔如多烯康〕、螺旋藻等海洋生物毒素：巖沙海葵毒素多糖類：海參多糖、海星體壁黏多糖、殼聚糖等其他：甾醇〔如柳珊瑚〕、喹啉酮〔如：軟珊瑚〕、萜類、生物堿類等55整理ppt預防、治療心腦血管疾病的藥用海洋生物海洋生物毒素藥理作用崗比毒甲藻西加毒素強心麝香蛸麝香蛸毒素降壓藍斑環蛸藍斑環蛸毒素降壓鏈藤溝藻石房哈毒素降壓長尾青肛海兔海兔毒素強心、降壓河豚河豚毒素抗心率失常槽溝海葵ATX-Ⅱ毒素抗房顫麝香蛸毒素是迄今活性最強的降壓藥物，其效應比硝酸甘油強數千倍。56整理ppt免疫調節活性物質以多糖為主：如：蛤素、殼聚糖、烏賊墨蛋白多糖、鮑魚多糖、刺參酸性黏多糖、海星酸性黏多糖等。保健品：金牡蠣；海生素〔泥蚶〕、刺參膠囊、蟳之寶〔殼聚糖〕、胃好〔殼聚糖〕、金藍寶〔扇貝〕、珠貝提取物等等。甲殼質

〔六〕免疫調節物質

57整理ppt二、別離實例

紅樹海鞘(Ecteinascidiaturbinata)抗腫瘤活性成分的研究。美國UniversityofIllinois.1972-1996(fromcrudeextractstototalsynthesis).〔一)Et-743的別離58整理ppt紅樹海鞘〔30.5kg〕解凍，粗濾固體物