曲霉病的診治策略

IDSA2021指南解讀念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬鐮孢菌屬賽多孢菌接合菌〔毛霉、根霉、根毛霉〕>70%~80%深部真菌感染的病原–

條件致病真菌2021年IDSA指南IDSA2021曲霉感染指南1.微生物和致病性2.診治策略3.病例分析主要致病菌：煙曲霉〔A.fumigatus〕黃曲霉〔A.flavus〕黑曲霉〔A.niger〕土曲霉〔A.terreus〕構巢曲霉〔A.nidulans〕1.微生物和致病性煙曲霉〔A.fumigatus〕菌落：綠色，深綠色頂囊：燒瓶狀小梗：單層，頂囊上半部孢子：球形，有小棘，綠色，成鏈排列

菌落：黃色頂囊：球形或近球形小梗：雙層，第一層長，布滿頂囊外表，放射狀孢子：球形或梨形，有小棘，成鏈排列黃曲霉〔A.flavus〕黑曲霉〔A.niger〕菌落：黑色頂囊：球形或近球形小梗：雙層，第一層長，布滿頂囊外表，放射狀孢子：球形，黑褐色，有小棘，成鏈排列菌落：淡褐色或褐色頂囊：半球形小梗：雙層，第一層短，頂囊的2/3,放射狀孢子：球形，小，外表平滑，成鏈排列土曲霉〔A.terreus〕和構巢曲霉〔A.nidulans〕菌落：綠色或暗綠色頂囊：半球形小梗：雙層，第一層略長，頂囊的上半，放射狀孢子：球形，綠色，成鏈排列

直接感染侵襲性曲霉病、慢性壞死性曲霉病超敏反響過敏性支氣管肺曲霉病、過敏性曲霉鼻竇炎毒素中毒人或動物急、慢性中毒，損傷肝、腎、神經等組織癌癥的發生如黃曲霉是肝癌的常見病因曲霉的致病性曲霉病感染途徑：門戶感染：呼吸道、竇道、皮膚等；血行播散；周圍感染灶直接擴散：全身各器官、組織曲霉病的臨床分類侵襲性曲霉病肺〔最常見〕：IPA、支氣管炎、亞急性〔CNPA〕肺外：鼻竇、CNS、心內膜全身性慢性曲霉病曲霉球和慢性肺曲霉病耳曲霉病〔腐生型〕過敏性曲霉病IDSA2021曲霉感染指南1.微生物和致病性2.診治策略3.病例分析曲霉病的診斷困難確診標準真菌學組織學臨床診斷標準擬診標準先發治療經驗治療預防治療靶向治療曲霉病防治策略危險因素擬診臨床診斷確診預防治療應用對象：侵襲性曲霉病的高危病人：長期中性粒細胞減少癥和嚴重的GVHD患者、肺移植患者、局部肝移植者，長期大劑量皮質激素者某種遺傳性免疫缺陷病。推薦藥物應用泊沙康唑〔A-I〕，伊曲康唑可能有效，但其耐受性限制了使用〔B-I〕預防治療一級預防在并無患者感染證據，但其流行病學危險因素提示具有發生侵襲性曲霉病高傾向性情況下的治療二級預防在具有侵襲性曲霉病病史，正在處于免疫抑制期患者三唑類或LFAB適用于病情危急、難以獲取或不能等待病原學診斷的患者曲霉的發病率遠高于臨床實際所見，相關死亡率高達80%一項自2000年-2003年對1850例入住ICU無惡性腫瘤患者的回憶性隊列研究結果MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621–625.發病率尸檢檢出率6.9%127/185027/4659%百分率(%)百分率(%)80%死亡率71/89曲霉病的高發病率和死亡率曲霉病的診斷缺乏診斷技術的缺陷，使得許多感染確診過遲，或僅在尸檢中得以證實組織培養僅有助于念珠菌的診斷，但仍有10％假陰性幾乎不能診斷侵襲性曲霉感染非培養〔GM,PCR〕：假陰性率居高不下早期抗真菌治療可極大改善患者預后11.1％<12小時12-24小時24-48小時>48小時一項對真菌感染患者進行的回憶性研究結果院內死亡率(％)*自首次陽性血培養的血采集標本后開始計時MorrellMetal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:3640-3645.12小時后平均死亡率為33.1%P=0.169對已有曲霉感染跡象但尚無組織學證據的患者進行的治療對曲霉病高?；颊哌M行系統性連續監測每周兩次胸片或胸部CT，或真菌檢查，或真菌抗原檢測如發現陽性結果，立即開始抗真菌治療。藥物選擇參考所檢測到的真菌種類而定。先發治療是經驗性治療取得相關證據后的合理延續按臨床治療——先發治療按確診治療——靶向治療針對曲霉菌種類進行特異性抗真菌治療綜合考慮藥物特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性選藥曲霉病的治療指南1950196019802000AmBisomefluconazoleAmphocilAbelcetitraconazoleketoconazolemiconazole5-flucytosineterbinafineAmphotericinBNystatinGriseofulvin

isavuconazolecaspofunginanidulafungin

micafunginvoriconazoleposaconazoleIDSA-臨床指南推薦分級系統分級定義推薦強度A使用依據充足B使用依據中等C使用依據不足依據可靠度I來源于≥1個恰當的隨即對照試驗II來源于：≥1設計良好的非隨機臨床試驗；隊列研究或病例對照研究（最好>1個中心）；多時間序列；非對照試驗的有趣結果III來源于權威專家的臨床經驗，或描述性研究，或專家委員會報道感染類型治療a首選備選b侵襲性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,隨后4mg/kgIVq12h；口服劑量為200mgq12h一次）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),ABLC(5mg/kg/dIV),卡泊芬凈（第一天70mgIV,隨后50mg/dIV),米卡芬凈（100－150mg/dIV；尚未確定標準劑量c),泊沙康唑（初始劑量200mgQID,病情穩定后改為400mgBIDpo.d)伊曲康唑（劑量根據不同的劑型來確定)ea大局部類型曲霉病的最正確療程尚未確定。治療肺部曲霉感染時，治療至所有的臨床和影像學表現消失或穩定。b備選〔補救〕治療用于首選治療無效或不能耐受的患者c已評價了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補救治療的療效，但這一適應癥尚需進一步研究，而且劑量尚未確定。d泊沙康唑已得到歐盟批準可用于侵襲性曲霉病的補救治療，但對其是否可作為曲霉病的首選治療尚未進行評價。e伊曲康唑治療侵襲性肺曲霉病的劑量決定于其劑型。片劑劑量為600mg/dX3天，隨后400mg/d。雖然有一些病例報道中應用了伊曲康唑口服液，但其實口服液尚未被批準用于侵襲性曲霉病。呼吸系統曲霉病治療指南感染類型治療a首選備選b侵襲性鼻竇曲霉病與侵襲性肺曲霉病相似與侵襲性肺曲霉病相似支氣管曲霉病與侵襲性肺曲霉病相似與侵襲性肺曲霉病相似慢性壞死性肺曲霉?。▉喖毙郧忠u性鼻竇曲霉?。┡c侵襲性肺曲霉病相似與侵襲性肺曲霉病相似f在病例報告中大局部病例以兩性霉素B脫氧膽酸鹽為初始治療。雖然在隨機試驗中以伏立康唑治療的大局部病例由肺部侵襲性曲霉病構成，但伏立康唑在肺外或播散性曲霉感染中的成功治療經驗使我們推斷伏立康唑在這些感染中同樣有效，因此對這些感染的大局部患者推薦伏立康唑作為首選治療。呼吸系統曲霉病治療指南感染類型治療a首選備選b曲霉球g不需要藥物治療或外科切除伊曲康唑或伏立康唑；與侵襲性肺曲霉病相似慢性空洞性肺曲霉病g伊曲康唑或伏立康唑與侵襲性肺曲霉病相似過敏性支氣管肺曲霉病伊曲康唑口服伏立康唑（200mgq12h）或泊沙康唑（400mgBID）過敏性鼻竇曲霉病無需治療或伊曲康唑治療缺乏其它藥物的資料g新近的分類將曲霉球分為兩類：慢性空洞型和單純曲霉球。后者不需要抗真菌治療，但在某些情況下需要外科治療，而前者需要長期抗真菌治療。呼吸系統曲霉病治療指南在高度疑心侵襲性曲霉病的患者中,應在診斷評價的同時及早進行抗真菌治療(A-I).推薦靜脈或口服伏立康唑作為大局部侵襲性肺曲霉病患者的首選初始治療(A-I).IPA的藥物選擇補救治療需在明確診斷的情況下進行補救治療補救治療的藥物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬凈(B-II)或米卡芬凈(B-II).在伏立康唑初始治療失敗的侵襲性肺曲霉病患者中不推薦使用伊曲康唑作為補救治療.聯合治療缺乏嚴格的前瞻性對照試驗，不推薦常規進行初始聯合治療(B-II).

補救治療中可以采用聯合治療注意：治療成功的關鍵是逆轉免疫缺陷狀態(如減少皮質激素的劑量)或從粒缺中恢復.治療曲霉病要考慮曲霉的種類.大局部土曲霉在體外體內均顯示對兩性霉素B耐藥,所以推薦三唑類抗真菌藥物而不是兩性霉素B作為土曲霉感染的初始治療曲霉種類對治療的影響(A-II)推薦伏立康唑作為氣管支氣管曲霉病的初始治療(B-II).關于卡泊芬凈或其它棘白菌素類藥物治療這一類感染的經驗目前幾乎沒有.肺移植受者早期伏立康唑治療氣管支氣管曲霉病可預防吻合口破裂和移植肺損傷,也可緩解氣管支氣管的潰瘍性損傷.病變位置對治療選擇的影響通常推薦侵襲性肺曲霉病的療程最短為6-12周;免疫缺陷患者,應持續治療直至病灶消散.病情穩定患者可替換口服伏立康唑已治療成功的侵襲性曲霉病患者中,假設預期將發生免疫抑制,重新應用抗真菌治療能預防感染復發IPA治療療程(A-III)連續的臨床評價(病癥和體征)影像學評價(通常是定期肺CT檢查).肺CT檢查的頻率應個體化,視肺部炎癥浸潤速度而定.在治療的最初7-10天,尤其在粒缺恢復的情況下,肺部炎性滲出的范圍有可能增大.連續的血清GM(半乳甘露聚糖)測定GM隨時間不斷升高提示預后不良,但恢復至正常水平并不能作為停止抗真菌治療的唯一標準(B-III).IPA療效監測IDSA2021曲霉感染指南1.微生物和致病性2.診治策略3.病例分析病史介紹王XX，青年男性，24歲，建筑工人〔民工〕咳嗽、發熱2周，伴胸悶10天。當地診所靜脈阿奇霉素治療5天未見好轉，咳嗽、黃痰增多，伴胸悶二級醫院應用左氧氟沙星未見改善，胸悶加重既往體健，吸煙史，無吸毒、冶游史，無特殊接觸史入院情況2.12入院呼吸急促，雙肺散在濕羅音，心率92次/分血氣分析：PH7.35PaCO267mmHg；PaO250mmHg血常規：WBC10.8*109N:82%胸部CT:雙肺滿布團狀、結節狀高密度影診斷：重癥肺炎治療：哌拉西林-舒巴坦+阿奇霉素痰培養：煙曲霉菌生長氟康唑耐藥；伊曲康唑、兩性霉素敏感病癥進行性加重2.212.18支氣管鏡檢查：管腔內大量白色分泌物?？紤]炎癥性改變BALF細菌培養：煙曲霉菌生長：氟康唑耐藥；伊曲康唑、兩性霉素敏感支氣管粘膜活檢病理：大量霉菌菌絲，考慮曲霉菌病診斷：侵襲性肺曲霉菌病〔確診〕2.22開始伏立康唑治療，病癥逐漸好轉3.4〔治療10天〕出院后治療3.5出院，改伏立康唑片