第十章降血糖藥物及利尿藥

HypoglycemicDrugsandDiuretics

第一節降血糖藥物1.第二節利尿藥2.第一節降血糖藥物hypoglycemicdrugs

一、胰島素及其類似物三、胰島素增敏劑二、胰島素分泌促進劑四、α-葡萄糖苷酶抑制劑五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑糖尿病

胰島素依賴型（I型）—

胰島素及其類似物

非胰島素依賴型（II型）胰島素分泌促進劑胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一種糖、蛋白和脂肪代謝障礙性疾病，主要表現為高血糖及尿糖。一、胰島素及其類似物

1.

胰島素

胰臟β細胞分泌的一種肽類激素，是治療I型糖尿病的有效藥物。

人胰島素的化學結構由51個氨基酸組成。分成兩個肽鏈：

A鏈含21個氨基酸

B鏈含30個氨基酸。

藥理作用臨床用途理化性質白色或類白色的結晶粉末，直徑通常在10μm以下，與氯化鋅共存時，形成胰島素鋅結晶，有典型的蛋白質性質加速葡萄糖的酵解和氧化，促進糖原的合成和貯存，抑制糖異生和糖原分解而降低血糖。促進脂肪合成并抑制其分解。用于胰島細胞受損的I型糖尿病患者皮下注射胰島素制劑根據其作用時間的長短，可分為短、中、長效三類。2．胰島素類似物

現開發的多數胰島素類似物均是在B鏈C末端28位氨基酸上置換或增加氨基酸殘基，所得到的類似物比天然胰島素更為速效或長效。

賴脯胰島素：是將人胰島素B28位上的脯氨酸與B29位上的賴氨酸對換，自聚低，速效。門冬胰島素：將胰島素B28位的脯氨酸替換成門冬氨酸，自聚低，速效。甘精胰島素：將人胰島素的A21位天冬酰氨換成甘氨酸和在B30位蘇氨酸后加兩個精氨酸。皮下注射形成儲庫，長效。地特胰島素：是將胰島素B29位賴氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，該脂肪酸側鏈與血漿清蛋白結合，長效。

二、胰島素分泌促進劑(PromotertoInsulinSecretion)胰島素分泌促進劑可促進胰島分泌胰島素。

胰島素分泌促進劑

磺酰脲類降糖藥

非磺酰脲類降糖藥：瑞格列奈

第一代：甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲

1．磺酰脲類發展史：磺胺類抗菌藥死亡病例——低血糖所致——磺酰脲類降糖藥作用機制：磺酰脲類化合物與胰腺β細胞上的受體結合——阻斷ATP敏感的鉀通道——電壓敏感的鈣通道開放——鈣離子內流——β細胞分泌insulin。甲苯磺丁脲(短效，弱效，安全輕、中度II型，老年糖尿病)格列本脲(強效，中、重度II型)R1：具有一定的體積和親脂性(C3-C6)。R：對位取代，簡單基團，通過代謝快慢影響藥效的持續時間。2．非磺酰脲類和磺酰脲類藥物的化學結構雖不同，但有相似的作用機制(結合位點不同)，亦可刺激insulin的分泌。

瑞格列奈：氨甲酰基苯甲酸的衍生物。活性：S>100R。被稱為“膳食葡萄糖調節劑”。臨床上主要用于飲食控制、降低體重及運動鍛煉不能有效控制高血糖的II型糖尿病。

那格列奈：氨基丙酸的

衍生物，短效速效，副作用小。可單獨用于經飲食和運

動不能有效控制高血糖的II型糖尿病。

三、胰島素增敏劑（insulinenhancers）大多數II型糖尿病患者存在胰島素抵抗，從而使insulin不能發揮其正常生理功能。開發和使用能提高患者對胰島素敏感性的藥物，改善胰島素抵抗狀態，對糖尿病的治療有著非常重要的意義。該類藥物主要有噻唑烷二酮類和雙胍類。1．噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZD)藥物是胰島素增敏劑的主要類型，是以噻唑烷二酮類化學結構為基礎的一系列衍生物。該類藥物不刺激insulin分泌，而是通過減少胰島素抵抗起作用，增強人體組織對insulin的敏感性。其作用靶點為細胞核的過氧化物酶體-增殖體活化受體(PPAR-γ)。代表藥物：曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮等。

2007年以來，其潛在的心血管風險報告不斷出現，引起了業界的廣泛關注。

2010年始：增加心血管風險的黑框警告，禁忌癥說明等。

在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達到血糖控制目標的情況下，才可考慮使用。2．雙胍類雙胍類的降糖機制與磺酰脲類不同，不直接促進胰島素的分泌，而是抑制糖異生，促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善機體的胰島素敏感性。為肥胖伴胰島素抵抗的II型糖尿病患者的首選藥。苯乙雙胍：可引起乳酸增高，而誘發乳酸性酸中毒，較少使用。二甲雙胍：副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血糖，使用較為安全。苯乙雙胍（phenformine）二甲雙胍（metformin）

四、α-葡萄糖苷酶抑制劑

(α-glucosidaseinhibitors)作用機制：競爭性地與α-葡萄糖苷酶結合，抑制該酶的活性，從而減慢糖類水解為葡萄糖的速度，并減緩了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰島素的分泌。特點：對碳水化合物的消化和吸收只是延緩而不是完全阻斷，最終人體對碳水化合物的吸收總量不會減少，因此，不會導致熱量丟失。該類藥物不抑制蛋白質和脂肪的吸收，故不會引起營養物質的吸收障礙。臨床應用：此類藥物對1、2型糖尿病均適用。糖或多糖衍生物

阿卡波糖（acarbose）伏格列波糖（voglibose）米格列醇（miglitol）

五、二肽基肽酶-IV抑制劑

(dipeptidylpeptidase-IVinhibitors)以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，在血漿和許多組織(血管內皮、肝、腎、皮膚、前列腺、淋巴細胞、上皮細胞)廣泛存在。降解胰高血糖素樣肽(GLP-1)和葡萄糖促胰島素多肽(GIP)。GLP-1：在胰腺可增加葡萄糖依賴的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰島β細胞增生；在胃腸道可延緩餐后胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收。GIP：促insulin分泌功能。

第一階段開發的抑制劑對DPP-IV的抑制作用強，但對DPP-VII、DPP-VIII和DPP-IX等相關酶選擇性不高。第二階段開發的抑制劑對DPP-IV具有高抑制活性和高選擇性第三階段開發的抑制劑，不僅具有高活性和高選擇性，還要求藥物的作用時間能持續24h以上。DPP-IV抑制劑的發展可分三個階段西他列汀，磷酸鹽，二甲雙胍復方維格列汀，二甲雙胍復方第二節利尿藥diuretics利尿藥（diuretics）是一類能夠增加尿液生成率的化合物。利尿藥通過增加尿液的流速，從而增加體內電解質（尤其是鈉離子和氯離子）和水的排泄，而不會影響蛋白質、維生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收。其靶器官為腎臟。可用于治療各種原因引起的水腫及對抗高血壓。也可單獨或聯合使用，用于治療高鈣血癥、尿崩癥、急性高山癥、原發性醛固酮增多癥及青光眼等許多臨床疾病。近曲小管-CAI乙酰唑胺Na+-Cl-協轉抑制劑-氫氯噻嗪Na+-K+-2Cl-協轉抑制劑呋塞米Na+通道阻滯劑氨苯蝶啶鹽皮質激素受體阻斷劑螺內酯一、碳酸酐酶抑制劑

（carbonicanhydraseinhibitors）碳酸酐酶（carbonicanhydrase，CA）是一種鋅金屬酶，體內廣泛存在，主要存在于近曲小管的上皮細胞中，可將體內的二氧化碳和水合成碳酸碳酸可離解為氫離子和碳酸氫根離子，而氫離子分泌到腎小管腔與鈉離子交換以促進鈉離子的重吸收。當碳酸酐酶作用被抑制時，可使碳酸的形成減少，使得腎小管內能與鈉離子交換的氫離子減少，鈉離子、碳酸氫根重吸收減少，結果增加了鈉離子的排出量，從而呈現利尿作用。乙酰唑胺：第一個口服有效的碳酸酐酶抑制劑。其抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍。長時間使用碳酸酐酶利尿劑，尿液堿性增加，體液酸性增加，當機體出現酸中毒時，碳酸酐酶抑制劑就失去了利尿作用，直到體內重新達到酸堿平衡后，才能重新具有利尿作用。利尿作用是有限的，目前主要用于治療青光眼。二、Na+-Cl-協轉運抑制劑

（Na+-Cl-cotransportinhibitors）本類藥物分子中多含噻嗪核，因此又被稱為噻嗪類利尿藥。主要作用于髓袢升支皮質部和遠曲小管前段，通過抑制Na+-Cl-協轉運系統，從而使原尿Cl-、Na+重吸收減少而發揮利尿作用。為最常用的利尿藥物和抗高血壓藥物。該類藥物不會引起體位性低血壓并能增加其他抗高血壓藥物的效能和減少其他抗高血壓藥物的體液潴留等副作用，也可用于尿崩癥的治療。大劑量或長期服用時會導致低血鉀，通常使用KCl來補充鉀。氫氯噻嗪(雙氫克尿噻)苯并噻嗪類美托拉宗吲達帕胺三、Na+-K+-2Cl-協轉運抑制劑

（Na+-K+-2Cl-cotransportinhibitors）在Na+-K+-ATP酶的作用下，抑制Na+-K+-2Cl-協轉運，干擾腎的稀釋功能和濃縮功能，作用強而快，所以又被稱為高效能利尿藥。此類藥物能增加腎血流量，對電解質平衡有較大影響，主要用于其他利尿藥難以奏效而又急需利尿的情況，如急性腎衰竭在早期的無尿癥或急性肺水腫。本類藥物按化學結構可分為

含磺酰胺基結構利尿藥

苯氧乙酸類利尿藥

4-噻唑啉酮類利尿藥呋塞米(速尿)四、阻斷腎小管上皮Na+通道藥物

(blockingagentsofrenaltubuleepitheliumsodiumchannels)作用于遠曲小管及集合管，阻斷管腔側的Na+通道而起到利尿作用；阻斷Na+通道，Na+的重吸收減少，遠曲小管和集合管驅動K+分泌的負電位降低，K+的分泌減少，重吸收增加，因此本類藥物有排鈉保鉀作用。氨苯蝶啶最嚴重不良反應：高鉀血癥五、鹽皮質激素受體阻斷劑

(mineralocorticoidreceptorantagonists)腎遠曲小管和集合管上皮的胞漿含鹽皮質激素受體，醛固酮從腎小管基膜進入胞漿，與鹽皮質激素受體結合，形成復合物進入胞核，與相應的DNA片段結合，引起多基因表達。這使原來處于靜止狀態的Na+通道及Na+泵激活，并使線粒體酶活性增加，加速Na+的轉運，加強