類風濕性關節炎發病機制及治療研究進展摘要：類風濕性關節炎(rheumatoidarthritis，RA)是一種系統性本身免疫性疾病，以慢性、對稱性、多滑膜關節炎和關節外病變為重要臨床體現，晚期致殘率極高，中醫上稱為“痹癥”、“頑痹”等。現在其致病機制尚未完全明確，多個因素參加其發病，也無特效根治辦法，基本上均為對癥治療，副作用大，故探索其發病機制、早期診療和早期治療對減少患者致殘程度含有重要意義，同時，由于中醫對RA的研究歷史悠久，其辨證治療有很高的參考價值，中西醫結合治療RA含有巨大潛能。核心詞：類風濕性關節炎，致病機制，治療辦法，綜述Abstract:Rheumatoidarthritisisakindofsystemicautoimmunediseases,withthemainclinicalmanifestationwhichischronic,symmetricalandmultipleSynovialarthritisandabarticularpathologicalchanges,anditsdisabilityrateisextremelyhighinthelaterperiod.However,thepathogenicmechanismofRAhasnotyetfullybeenunderstood,forsomanyfactorspartaking,andthereisnoanyhigh-efficiencyorcompletelycurabletherapies,basicallyallsymptomatictreatmentwithlargeside-effect.Therefore,toexplorethepathogenesis,earlydiagnosisandearlytreatmenttoreducethedegreeofdisabilityofpatientsisofgreatsignificance.Besides,sincethetraditionalChinesemedicinetoRAresearchhasalonghistoryandthedifferentiationofsymptomsandsignstreatmenthasahighreferencevalue,combiningthetraditionalChinesemedicineandmodernmedicinetreatmentofRAhasgreatpotential.Keywords:Rheumatoidarthritis,pathogenicmechanism,therapeuticmethod,review類風濕性關節炎(rheumatoidarthritis，RA)是一種慢性、炎性、系統性的本身免疫性疾病，其重要特性為關節和關節組織非化膿性炎癥，重要體現為關節滑膜炎，基本病理變化為滑膜炎，急性期滑膜腫脹、滲出，粒細胞浸潤；慢性期滑膜增生肥厚，形成血管醫，持久重復發作，造成關節內軟骨和骨質的破壞，關節功效障礙，甚至殘廢。RA好發于手、腕、足等小關節，重復發作，呈對稱分布，早期有關節紅腫熱痛和功效障礙，晚期關節可出現不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮。致畸率極高。患者血清中能夠查到多個本身抗體，其中約90%RA患者血清中類風濕因子（rheumatoidfactor,RF）檢測呈陽性，具較高診療意義。在RA發病中，由于細胞因子（白細胞介素-l、腫瘤壞死因TNF-α、干擾素IFN-γ等）可通過克制紅系細胞生長和下調EOP受體體現等方式克制造血，可造成患者繼發性貧血。RA對患者的心臟損害重要為心包炎、心肌病變、心計瓣膜病變和冠狀動脈病變（類風濕性冠狀動脈炎）等，但臨床體現普通較輕微。另外，有臨床研究發現，RA患者腎臟損傷率可達100%，大部分與其本身免疫異常有關。1.類風濕性關節炎的可能發病機制1.1.遺傳因素RA發病含有較為明顯的家族遺傳性。研究發現，類風濕性關節炎的發生與一組由遺傳決定的MHCⅡ分子有關，人類白細胞抗原(HLA)的DR、DP和DQ正位于此區域，特別是HLA-DR。在類風濕性關節炎病人的基因內，都有特殊HLA—DR的核心性構造成分編碼的核甘酸序列。現在認為與RA有關的易感基因涉及HLA—DR4、TNF基因、球蛋白基因、TCR基因等，其中HLA—DRB1*04亞型的B鏈第3高變區70—74位點有相似的氨基酸序列，稱之為“共享表位”，攜帶該序列的HLA分子能與相似或相似的抗原肽結合，造成某些T細胞的活化，參加致病。現在多認為類風濕性關節炎為多基因性疾病，其致病有關基因尚未完全發現，因此仍未能闡明RA的發病機理及對疾病進行預測。1.2.環境因素除遺傳易感因素外，環境因素對RA的發病亦起到重要作用，有研究發現，多個病毒感染，如風疹病毒、細小病毒B19、HBV、HCV、HHV6、EBV等，可誘導RA的發生，其機制為在特定遺傳背景下（具HLA—DRB1*04等易感基因），感染的含有“共同基序”的外來病原體（如EBV），通過“分子模擬機制”與攜帶“共享表位”的HLA分子結合，取代了T輔助細胞信號與TNFR家族信號系統反映，激活了T淋巴細胞、NF-κβ、JNK、STAT等，造成免疫功效紊亂。然而，盡管研究CD8+T細胞與EBV抗原之間的反映提示了RA和病毒感染之間存在必然的聯系，現在尚缺少更直接的證據證明病其之間的關聯性。1.3.RA患者體內免疫學變化RA是以T淋巴細胞特別是Th1細胞介導為核心的本身免疫功效紊亂性疾病，伴活性異常的B淋巴細胞和高體現的抗本身抗體，造成了滑膜關節的炎癥發生，多個炎癥因子又可加重免疫紊亂和炎癥的重復發作，形成惡性循環，因此，研究RA發生發展過程中免疫細胞和細胞因子的變化有助于研究其發病機制，并且可從此方面研究對應藥品治療。RA致病機制在T淋巴細胞的體現重要為Th1/Th2的失衡，且效應性T淋巴細胞的激活是造成RA炎癥反映的首發環節。Th1細胞激活后，引發一系列的炎癥反映，同時可克制Th2細胞的分化，而Th2細胞含有抗炎效應，可通過分泌IL-4、5、10、13等，克制單核細胞，增進抗炎性細胞因子釋放。因此，調節Th1/Th2的平衡應是治療RA的重點。B淋巴細胞在RA發病過程中參加了本身抗體的產生、細胞因子的分泌、抗原提呈和T淋巴細胞的激活等重要環節，其類風濕性因子RF是針對人或動物IgG分子Fc片段上抗原表位的特異抗體，可與自體、異體或異種IgG形成免疫復合物，并激活補體系統誘發炎癥反映。RF在RA診療中具重要作用。其它細胞因子：HLA-G：人體白細胞抗原G，為非典型HLAⅠ類抗原，可克制NK細胞和CTL介導的細胞裂解，克制T細胞，增進Th2細胞增殖，減少Th1/Th2的比值，有助于RA的轉歸。IL-17：為Th17細胞的體現產物，在RA患者體內高體現，其濃度與疾病嚴重程度一致，可與IL-1、TNF-α協同刺激關節滑膜細胞體現IL-6、IL-8、MMP等，增強基質金屬蛋白酶（MMP-1，3，13），增進軟骨蛋白多糖及膠原的降解，造成RA發病進程中的關節破壞。IL-17本身可刺激RA的發生。VEGF：血管內皮細胞生長因子，可調控血管生長，在RA患者體內，大量滑膜細胞的增生壓迫血管，造成血管流量減少，局部需氧量增加，關節腔內缺氧及滑膜組織持續缺氧，使滑膜細胞大量體現缺氧誘導分子（HIF），HIF可上調VEGF，使滑膜內血管增生，形成血管翳。因此，在治療RA的過程中，可通過克制VEGF來克制血管生成。在類風濕性關節炎的炎癥反映過程中，尚有大量的細胞因子高體現，這些細胞因子與炎癥的發生發展有親密聯系，因此研究RA細胞因子對理清其機制有重要意義。1.4.中醫學論痹癥的發病機制以整體觀念和辨證論治為主的中醫認為，痹癥，即類風濕性關節炎，是由于外感或內生風、寒、濕、熱邪等，或是五臟功效失常，或是久病入絡，侵犯經脈，使津血運行不暢，血停為瘀，津凝為痰，痰之既成，膠結于關節筋肉，因此其發生在邪責之于風寒濕熱之邪，在臟腑重要責之于脾、肝、腎。結合當代醫學分析，在RA發生的早期，氣血津液郁結于關節，因此滑膜充血水腫，甚至有關節腔積液；隨即水化痰濕，血停為瘀，痰瘀互阻，凝結成團，對應為纖維蛋白滲出，滑膜纖維化；氣血津液平衡破壞后，其內含的有形成分析出，因此有大量炎癥細胞浸潤，造成滑膜炎；中醫認為類風濕性關節炎發病的本質因素是正氣虛，氣血津液循環乏力，病理產物阻塞更甚，積聚日久化熱，熱可耗血傷津，煉液為痰，而痰又阻塞脈道，血行不暢，停于脈內而成瘀；痰瘀膠結，纏綿難解，積聚日久，又可生熱，熱生痰，痰化瘀，形成惡性循環，局部中代謝產物進一步增多，而RA發展過程中滑膜變厚，并向關節腔內突出形成肉芽組織，造成關節面粘連、關節畸形、強直，甚至功效喪失，侵犯關節周邊軟骨組織可造成脫鈣和骨質疏松等。由此可見，RA發病過程中痰瘀貫穿始終，并可與西醫中RA的發病過程相對應，證明了中醫的痹癥論含有一定對的性。另外，有研究認為，RA的發病與腎虛有關，中醫學認為腎主藏精，精能生髓，髓能養骨，腎虛則血氣局限性，寒濕外侵則瘀血痹阻，也可加重腎虛，造成腎損害，這與臨床上RA患者腎臟損傷率有很高的吻合度。由于現在有關RA動物模型采用佐劑或膠原誘導關節，中藥治療療效不佳，因此，可建立基于腎虛等證型的病證結合動物模型，以適應中醫的辨證療法。2.類風濕性關節炎的治療辦法由于類風濕性關節炎的致病機制尚未明確，現在無任何根治辦法，普通對已確診的RA患者采用抗炎治療，需長久用藥，療效差，副作用大，對肝腎的毒性作用大，故臨床用藥時必須親密關注患者的肝腎功效。2.1.西醫臨床治療辦法現在多采用倒金字塔模式，即一開始就用多個藥品聯合治療，早期使用改善病情藥品，控制病情后．逐步撤藥，最后以副作用小的藥品維持，由于RA滑膜炎在最初1～2年內進展很快，近半的關節軟骨及骨破壞在此階段發生，因此倒金字塔模式可較好控制病情，盡量減少骨關節破壞，后期則可減少藥品副作用。聯合方案依次有：非甾體+甲氨蝶呤(MTX)+柳氮磺胺吡啶；非甾體+MTX+抗瘧藥；非甾體+MTX+青霉胺；非甾體+MTX+金諾芬；非甾體+MTX+硫唑嘌呤；非甾體+MTX+植物藥。其它生物學治療藥品還涉及人體抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體(Adarimumab)和直接選擇白介素-1(IL-1)阻斷劑阿那白滯素(Kineret，Anakinra)等，可克制體內的抗炎因子和炎癥細胞，減低RA的炎癥反映。2.2.中醫臨床治療辦法中醫藥治療類風濕性關節炎含有悠久的歷史，其療效較高，副作用低，現在已成為類風濕性關節炎臨床用藥的研究熱點，并獲得了較大進展。治療類風濕性關節炎的中藥可分為天然藥品和藥品活性成分，用藥方式有內服、外用、針灸等。2.2.1.天然用藥及中藥活性成分中國的天然用藥資源豐富，經幾百年的經驗所得，含有良好RA治療效果的中藥重要有雷公藤，丹參，山茱萸，梔子，金鐵鎖，紅活麻，一口鐘等。雷公藤：研究最多的RA治療中藥，可減少溶酶體，保護細胞核等構造，減輕滑膜細胞炎癥，保護線粒體細胞器及基質纖維，減輕軟骨細胞纖維化變性等，是現在治療RA的首選藥；丹參：活血化瘀，消腫止痛，可克制TNF-α分泌；山茱萸：補益肝腎，收斂固澀，可減少CD4+/CD8+、IL-2的水平及T淋巴細胞轉化率；梔子：瀉火除煩，清熱利尿，涼血解毒，可下調IL-1β和TNF-α水平；金鐵鎖：散瘀定痛，怯風除濕，消癰排膿，可提高5-HT、5-HIAA、5-HTP的量，減少多巴胺、去甲腎上腺素的水平；紅活麻：可克制脾T淋巴細胞增殖；一口鐘：可減少炎癥反映和關節損傷過程的血清NO水平。為方便研究和提高療效，現在已研究出大量中藥的活性成分，其中重要可分為生物堿類、苷類、萜類和黃酮類。研究最為進一步的有青藤堿、川弓嗪、白芍總苷、雷公藤多苷。青藤堿：清風藤屬植物成分，有數年治療RA歷史，可克制NF-κβ，減少滑膜細胞內TNF-αmRNA及IL-1βmRNA體現，克制IL-1β、MMP-9體現，增進TIMP-1和TIMP-3的體現，克制脾淋巴細胞免疫功效，可誘導細胞凋亡。川弓嗪：可克制LPS誘導的巨噬細胞體現缺氧誘導因子HIF-1α及分泌血管內皮生長因子(VEGF)，從而減少關節滑膜的血管翳生成。白芍總苷：為白芍根中的有效組分，可調節免疫，克制炎癥反映，恢復破壞的骨組織，調節滑膜細胞的超微構造，克制FLS增殖。雷公藤多苷：為雷公藤的重要活性成分，可克制細胞免疫，減少外周血清的TNF-α、IL-6水平，減少關節中炎癥因子的體現。2.2.2.其它蜂針治療：前蜂針及蜂毒治療類風濕性關節炎也是中醫研究中的熱點，蜂毒中的重要活性成分為蜂毒肽。據研究發現，蜂毒肽含有良好的抗炎、消腫和調節個體免疫力的作用，可增進Th細胞向Th2細胞分化，克制Th1細胞的增殖，可克制類風濕性關節炎的炎癥反映，還可修復破壞的骨組織。臨床實驗證明，對中重度類風濕性關節炎患者使用蜂針治療，均獲得了較好療效。針藥結合：臨床實踐發現，針藥結合可提高類風濕性關節炎的治療效果，但具體機制尚不明確，有理論認為，針灸可提高機體對藥品的運用度，針刺特定穴位能夠增加血清藥品濃度、提高靶器官的敏感性，并使藥品有趨向性作用，從而增加療效，也有理論認為針藥結合能夠減少藥品的毒副作用。經皮給藥：中藥經皮給藥是將中藥的有效成分與適宜的輔料或基質制成膏藥類制劑，通過皮膚表面給藥，使藥品以靠近恒定速度滲入皮膚各層，進入體循環產生全身或局部治療作用。經皮給藥可減少長久服藥所引發的胃腸刺激等副作用；無“首過效應”，減少對肝臟的毒副作用。、，也確保了藥品活性成分不受損失，提高制劑的生物運用度和治療效果；藥品在皮膚間層尚有儲存作用，使藥品濃度曲線平緩，可較長時間維持穩定持久的血藥濃度，起到緩釋作用，減少用藥次數。其缺點為膏藥易脫落，藥效作用難檢測，難以專性給藥等。3.類風濕性關節炎的分期美國風濕病學會(ACR)和歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)的RA分類原則和評分系統認為：①如果滿足受累關節不不大于10個關節(最少1個小關節)(5分)，同時滿足血清學陽性(或滑膜炎病程≥6周，或ESR／CRP升高)，評分≥6分。②如滿足4~10個小關節受累(3分)同時需要滿足血清學高滴度陽性，或血清學低滴度陽性+滑膜炎病程≥6周(或+ESR／CRP升高)，評分≥6分。③如滿足1～3個小關節受累(2分)同時需要滿足血清學高滴度陽性+滑膜炎病程≥6周(或+ESR／CRP升高)，或血清學低滴度陽性+滑膜炎病程≥6周+ESR／CRP升高，評分≥6分。④如滿足2～10個中大關節受累(1分)同時需要滿足血清學高滴度陽性+滑膜炎病程≥6周，+ESR／CRP升高，評分≥6分。只要滿足以上任何一種狀況，即提示為擬定的類風濕關節炎。為了達成早期診療和早期治療的目的，臨床上需要更為精確的RA分類原則和鑒別辦法，現在重要通過影像學來判斷滑膜關節的損害，不適合快速診療，因此，建立更為完善的診療辦法迫切需要。4.類風濕性關節炎臨床研究及有關問題類風濕關節炎的發病機制非常復雜，因此對其的研究有非常困難，但隨著免疫學的發展，越來越多的細胞因子及其之間的關系被發現，其致病機制終會明確，然而，類風濕性關節炎是一類系統性疾病，在專注于單個細胞因子的研究過程中不應無視其它因素的影響，這也是現在分子醫學對其它疾病研究所應注意的問題。另首先，即使中醫對類風濕性關節炎的研究及治療都含有較大的優勢，其整體觀念值得現在臨床研究借鑒，但是，由于診療原則的不統一，各家說法不一，造成理論繁多而實驗案例數少，說服力度不強，也妨礙了研究的進一步。因此，對于中醫而言，構建一種統一的診療治療原則意義重大。參考文獻：LaragioneT,GulkoPS.LiverXReceptorRegulatesRheumatoidArthritisFibroblast-likeSynoviocyteInvasiveness,MatrixMetalloproteinase2Activation,Interleukin-6andCXCL10.MolecularMedicine.;18:1009-1017.Speck-HernandezCA,Montoya-OrtizG.Silicon,aPossibleLinkbetweenEnvironmentalExposureandAutoimmuneDiseases:TheCaseofRheumatoidArthritis.Arthritis.;:604187.MaJ,ZhuC,MaB,TianJ,BaidooSE,MaoC,WuW,ChenJ,TongJ,YangM,JiaoZ,XuH,LuL,WangS.IncreasedfrequencyofcirculatingfollicularhelperTcellsinpatientswithrheumatoidarthritis.ClinDevImmunol.;:827480.DrafiF,BauerovaK,KuncirovaV,PonistS,MihalovaD,FedorovaT,HarmathaJ,NosalR.Pharmacologicalinfluenceonprocessesofadjuvantarthritis:Effectofthecombinationofanantioxidantactivesubstancewithmethotrexate.InterdiscipToxicol.Jun;5(2):84-91.Gol-AraM,Jadidi-NiaraghF,SadriaR,AziziG,MirshafieyA,TheroleofdifferentsubsetsofregulatoryTcellsinimmunopathogenesisofrheumatoidarthritis.Arthritis.;:805875.ShawLA,StefanskiAL,PetersonLK,RumerKK,VondracekA,PhangTL,SakaguchiS,WinnVD,DragoneLL.PregnancyameliorationofarthritisinSKGmicecorrespondswithalterationsinserumamyloidA3levels.AmJClinExpImmunol.Jun30;1(1):12-19.李穎，汪悅，覃仕化，謝凌寒，類風濕性關節炎的研究進展。中國矯形外科雜志，；19(7):581-584余麗君，張萬江，類風濕性關節炎及有關貧血的研究進展。中國保健營養·下半月，；(10):67-68趙鵬，蔡輝，類風濕性關節炎心臟損害的研究進展。微循環學雜志，；21(3):71-74黃秋愉，張冬青，EBV感染與類風濕性關節炎發病機制關聯性的研究進展。中國細胞生物學學報，；(5):771-776繆怡，胡朝英，錢柳，張冬青，類風濕性關節炎免疫學研究進展。上海交通大學學報·醫學版，；(7):1035-1040劉云潔，張玲玲，魏偉，B淋巴細胞刺激因子參加類風濕性關節炎的發病機制及其靶向治療藥品研究進展。中國藥房，；22(33):3152-3154陳佳喜，沈波，HLA-G與類風濕性關節炎有關關系的研究進展與趨勢。醫學研究雜志，；41(1):169-172馮建華，周曉鴻，Th17在類風濕性關節炎中的研究進展。皮膚病與性病，；33(6)：330-332,316宋琳婕，王嘉軍，Treg細胞與類風濕關節炎的最新研究進展。中國醫藥指南，；9(21):219-221達古拉，李鴻斌，VEGF在類風濕性關節炎血管形成中的作用及其有關研究進展。醫學綜述，；18(5):644-648吳北太，類風濕性關節炎中OPG、HGF體現調控有關研究進展。中國實用醫藥，；6(23):249-251傅德杰，王智勇，以Th17細胞為靶點治療類風濕性關節炎研究進展。免疫學雜志，；27(9):812-815王燕，趙宏艷，鞠大宏，于崢，種濤，王偲，董鑫鑫，劉梅潔，試論腎虛在痹證(類風濕性關節炎)發生發展中的作用。中國中醫基礎醫學雜志，；(12):892-895朱柳娟，金桂蘭，類風濕性關節炎的中醫藥治療研究進展，中國臨床醫生，；(3):43-45劉永新，青藤堿治療類風濕性關節炎克制骨破壞的研究。中國當代藥品應用，；