第五章臨床研究的基本原則與方法

一、回顧與現狀臨床醫學的進步來自于醫學研究的發展。1543年《人體結構》一書問世，為現代醫學發展奠定了第一塊基石。1858年《細胞病理學》一書又使醫學進入細胞水平。1931年電鏡的發明，使醫學進入亞細胞水平。1949年，第一個分子病（鐮形RBC性貧血）——分子水平。

由于臨床醫學研究水平的提高，使人類平均壽命延長（35~70歲），嬰兒死亡率下降（20%~31.4%），疾病譜和死亡譜已接近發達國家（心腦血管病，腫瘤）。經過努力，使其發病率和死亡率明顯下降，在流行病學研究中取得了較大成果，首次明確了高血壓，肥胖，吸煙等危險因素與發病的內在關系。冠心病治療技術進展較快，證實了尿激酶溶栓治療急性心肌梗死效果好于蛇毒去纖酶；冠心病的介入性治療，治療后再狹窄的預防研究等已接近國際先進水平。

全球死于惡性腫瘤約700萬，我國130萬（在城鄉死因中占第二位。經過多年攻關，惡性腫瘤研究取得了重要進展，如食管癌、鼻咽癌、肝癌等，已經能掌握它們的發生，發展及流行規律，早診早治中西醫結合等，治愈率大提高，發病率和死亡率大大降低，食道癌防治研究接近整體突破，肝癌5年生存率達35.4%，優于國外。我國臨床醫學取得了較大成績，但面臨著挑戰，與國際水平至少相差10~15年。二、選題立項的原則、要求、程序和課題經費來源（一）原則

科研課題選擇是研究過程的起點，是貫穿于全部科研過程的主題思想，是科研工作基本內容和目標的高度概括。為了降低科研風險性，提高把握性，科學性，增加成功率，須遵循“五性”原則：

1、科學性以被實踐證明的科學理論為指導，符合客觀規律和邏輯性。2、創新性前人沒有解決的問題，包括探索和創造兩個連續的過程。探索是創造的前提，創造是探索中的發現與發明，是探索目的的結果和實現，是科研勞動最主要的特征。無探索，無創新不能稱為課題，有探索，有創新，但指向不具體也不能算一個完整的科研課題。3、先進性國際，國內，本地區4、可行性（1）主要指標實現的可能性；（2）主要影響因素（主觀，客觀，技術路線等）5、意義性（科學意義或科學價值）（1）對未來科學的發展，潛在的社會效益，經濟效益；（2）社會的經濟科學技術背景（投資巨大，經濟落后區不現實）；（3）社會資源背景（得天獨厚為先）。

（二）基本要求醫學科研課題為探索解決一個醫學科技問題而提出設想及其依據，設計具體實施方案與措施（一個基本研究單元），這個單元的基本要求有：1、明確具體目標；2、提出的科學設想及其依據；3、設計方案或技術路線；4、必要資源條件（人，財，物力，信息等））探索與創新（--不算科研課題；++指向不具體預想結果不明確；++才為完整題）時間性問題。

（三）基本程序（思維過程與實踐，理論準備過程）1、有關科研基金的招標要求衛生部1995年下發了關于“九五國家重大科技項目通知書”指出，臨床醫學科研重點是疾病防治新技術，新方法的研究，發病率和死亡率高，危害極大疾病，如心腦血管病，腫瘤，老年性癡呆，肝炎，艾滋病，糖尿病，骨質疏松等。項目攻關內容，要求，投標要求，合成期限，選題方式等。2、查閱文獻，提出假設

研究對象的歷史、現狀，發展趨勢及存在的問題——描準方向，高起點，不重復。在充分掌握文獻資料的基本上，建立設想，假設（假設是在研究工作中對客觀事物的假設說明，假設要有一定的科學實驗依據；有一定推測性質）。如，冠心病中，血管新生假設（基因治療，藥物治療等）。潘生丁可抑制腺苷酸脫氫酶，使血漿中腺苷濃度↑，抑制PDE使cAMP↑，促進VEGF（血管內皮生長因子），誘導血管新生過程，增加側支循環40%，心肌內血管分布密度↑；同時，血小板聚集↓，有利于心肌供血供氧。科研的過程就是提出假設，驗證假設，得出其不意結論的過程。3、確定課題，科研設計（1）專業設計（總構想）：①目的意義；②獨創性及其水平；③可行性及其預期結果；④實用性及其可能效益。（2）實驗設計：①可重復性；②高效性，可靠性；③樣品間可比性；④結果的準確性。（四）醫學研究分類1、按研究方法：（1）回顧性研究；（2）前瞻性研究（對新藥，新治療方法，新治療方案）；（3）實驗研究（除實驗室研究外，還包括現場，臨床的試點性研究）。2、按科技活動類型：（1）基礎研究（探索未知，解決理論問題，結果是新觀點新信息（未知因素多，難度大，周期長，研究手段要求高）；（2）應用研究（臨床研究多為此研究，對某一個問題的探討并提出解決問題的方案，方法。一般周期比上者短，成功率較高；（3）開發研究產品性物質。（五）投資渠道

1、國家醫學科學攻關（防治的技術與手段）；

2、“863”計劃中生物技術領域（產品為龍頭）；3、國家自然科學基金（基礎與應用基礎）；

4、攀登計劃（重大基礎研究）；

5、火炬計劃（成果開發成產品，生產、銷售，出口創匯）；

6、衛生部研究基金；衛生部優秀青年科技人才專項科研基金；

7、中管局研究基金；

8、其他：國務院其他部委、省，自治區及各單位科學基金等。

三、臨床科研的基本內容與方法（一）基本內容1、病因；2、臨床療效；3、預后；4、診斷；5、藥物研究與評價；6、臨床研究中常見的偏倚及防止方法；7、臨床科研統計學。（二）臨床療效研究的具體內容1、新藥的臨床療效評價來源于基礎醫學的研究，臨床驗證；2、新療法的臨床療效評價來源于臨床實踐觀察和人體外研究的治療措施，人與動物有別；3、幾種療法的比較評價如“急白”的治療：化療、中藥療，免疫療；化療+中藥；化療+中藥+免疫療等。（三）臨床療效研究的設計方案

1、隨機對照試驗分試驗組和對照組；

2、自身對照試驗分兩個階段；

3、交叉試驗；

4、序貫試驗；

5、歷史性回顧試驗（四）臨床療效研究的試驗設計與方法1、研究對象的選擇；2、設立對照組；3、樣本大小；4、隨機分組；5、盲法試驗單盲試驗雙盲