肝患者抗病毒治療的個體化策略：

實現臨床治愈的最大化

內容提要乙肝治療的新目標—治愈臨床治愈的可及性和局限性現階段如何實現臨床治愈的最大化?慢性乙型肝炎防治指南?2021慢乙肝抗病毒治療的目標《慢性乙型肝炎防治指南》2015慢性乙型肝炎治療的總體目標是：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。此外，對于局部適宜的患者應盡可能追求慢性乙肝的臨床治愈，即停止治療后持續的病毒學應答，HBsAg消失、并伴有ALT復常和肝臟組織學的改變。乙肝治愈的定義絕對治愈（AbsoluteCure,Eradication）臨床治愈或功能治愈（ClinicalorFunctionalCure）HBVDNA檢測不到檢測不到HBsAg檢測不到檢測不到HBsAg抗體有有或者無cccDNA檢測不到檢測不到或仍然存在肝癌進展的風險可忽略可能仍然存在復發的風險可忽略可能仍然存在肝病死亡的風險與未感染人群一致與自然緩解的人群一致停藥可停藥可停藥ZoulimF,DurantelD,etal.ColdSpringHarbPerspectMed.2021,1;5(4).可以將血清HBsAg定量水平作為肝內被感染細胞數量的無創指標HBsAg定量下降反映患者cccDNA水平的下降ChanHLetal.ClinGastroenterolHepatol2007HBsAg定量下降〔IU/mL〕log(cccDNA)下降26例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，PEG-IFN聯合拉米夫定治療32周。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。30000.000.00-30000.00-60000.00-90000.00-120000.00-2.50-2.00-1.50-1.00-0.500.000.50HBsAg去除可改善肝硬化患者生存率一項回憶性研究中，納入309例經活檢證實為代償性肝硬化乙肝患者，平均隨訪5.7年，評估血清HBsAg水平與患者臨床預后情況時間(年)20406080100Survivalrate(%)P=0.0006024681012140HBsAg-positiveHBsAglossHBsAg水平越低那么HCC風險越低Chenetal.AASLD2021abstract1095(poster)>1000100–

1000100–

10001%2.2%4.3%*1.7%3.4%<4log1086420基線無肝硬化患者的HCC風險(%)HBsAg(IU/mL)121416<100<4–5log>5log>1000<100<100100–

1000>10005.2%11.1%10.1%15.2%HBVDNA

(copies/mL)*HBsAg>1000者與

<100IU/mL者相比，HCC風險高達4倍<2000IU/mLREVEAL-HBV研究在HBVDNA低水平者中HBsAg水平越低者HCC發生風險越低3411例HBsAg陽性且抗HCV陰性受試者被納入隊列研究，采用Cox風險回歸模型評估HCC發生的危險因素內容提要乙肝治療的新目標—治愈臨床治愈的可及性和局限性現階段如何實現臨床治愈的最大化現有乙肝抗病毒藥物治療48周的療效Fig.1.RatesofHBeseroconversion,undetectableHBVDNAandnormalALTatoneyearoftherapywithpegylatedinterferonalpha-2a(PEG-IFN),lamivudine(LAM),adefovir(ADV),entecavir(ETV),telbivudine(LdT)andtenofovir(TDF)inHBeAg-positivepatientswithCHBinrandomizedclinicaltrials.ThesetrialsuseddifferentHBVDNAassaysandtheywerenothead-to-headcomparisonsforallthedrugs;thus,thesenumbersareonlyindicativeandshouldbeconsideredwithcaution.現有乙肝抗病毒藥物治療48周的療效Fig.2.RatesofundetectableHBVDNAandnormalALTatoneyearoftherapywithpegylatedinterferonalpha-2a(PEG-IFN),lamivudine(LAM),adefovir(ADV),entecavir(ETV),telbivudine(LdT)andtenofovir(TDF)inHBeAg-negativepatientswithCHBinrandomizedclinicaltrials.ThesetrialsuseddifferentHBVDNAassaysandtheywerenothead-to-headcomparisonsforallthedrugs;thus,thesenumbersareonlyindicativeandshouldbeconsideredwithcaution.恩替卡韋5年治療能維持94%患者

HBVDNA不可測022研究(2年〕：HBeAg血清轉換率31%〔110/354〕；HBsAg陰轉率5%〔18/354〕091研究：HBeAg血清轉換率23%〔33/141〕；HBsAg陰轉率1.4%〔2/145〕恩替卡韋長期治療使重度纖維化及肝硬化患者100%獲得纖維化改善TDF治療慢乙肝患者8年HBV

DNA不可測>98%TDF治療慢乙肝患者8年HBeAg血清學應答僅31%TDF長期治療使重度纖維化及肝硬化患者獲得明顯改善TDF長期治療使74%肝硬化患者獲得逆轉TDF治療中國慢乙肝患者5年臨床療效91.91%96.59%99.63%00治療有效率%侯金林。待發表資料干擾素治療獲得的免疫控制率AmJGastroenterol2006;101:297-303PEG-IFNɑ2ɑ治療HBeAg〔+〕患者5年隨訪結果31.6%(30/95)11.6%(11/95)8.4%(8/95)2.1%(2/95)2.1%(2/95)＜1000＜100＜10HBsAg變化%HBsAg治療后的滴度變化NEPTUNE研究5年隨訪數據抗乙肝病毒藥物序貫及聯合治療的類型的探索聯合初始聯合序貫聯合〔add-on〕序貫NUCIFNNUCIFNNUCIFNIFNNUC全球、隨機、對照、開放研究研究對象：HBeAg陽性且HBVDNA≥20,000IU/mL或HBeAg陰性且HBVDNA≥2,000IU/mL，男性ALT>54且≤400U/L或女性ALT>36且≤300U/LNUCIFN初始聯合TDF（C組）0164872120周TDF+PegIFNα-2a（A組）PegIFNα-2a*（D組）TDF+PegIFNTDF（B組）CHB無肝硬化（n=740）n=186n=184n=185n=185根據HBeAg狀態、HBV基因型進行分層隨機主要終點：HBsAg去除*隨訪期間滿足指定的平安性條件，可接受TDF治療MarcellinPetal.Gastroenterology,202172周HBsAg累計去除率MarcellinPetal.Gastroenterology,2021NUCIFN序貫聯合BrouwerWP,etal.EASL2021干擾素聯合治療有助核苷類藥物經治病人的血清學應答BrouwerWP,etal.EASL2021Switch(OSST)StudyNUCIFN序貫Ⅳ期、隨機、多中心、開放性研究，7個研究中心研究終點：治療末〔48周〕HBeAg血清學轉換，HBsAg去除Q.Ning,etal.JournalofHepatology2021;21(64):777-84Peg-IFN治療48周應答率-ITT分析48周應答率PegIFN-α2a(n=94)ETV(n=98)Q.Ning,etal.JournalofHepatology2021;21(64):777-84P<0.0001P=0.0467P=0.0028P=0.05568/944/9414/946/9890/9259/82OSST一年隨訪結果

PegIFN治療結束后6個月和1年的應答率HanM,etal.AntiviralTher.2021[Epubaheadofprint]3/6211/6242/6233/6244/622/6218/6224/626/625/627/624/62應答率(%)NewSwitchNUCIFN序貫停藥隨訪HBeAg陽性慢乙肝接受核苷治療1-3年HBVDNA<200IU/mL且HBeAg清除(N=300)ABNUC

ETV:LAM:ADV=1:1:1PegIFNα-2a180μgqw停藥隨訪PegIFNα-2a180μgqwNUC

0124896142研究時間（周）隨機化1:1隨機、多中心、開放研究研究對象：接受核苷類藥物治療1-3年獲得局部應答的HBeAg陽性慢乙肝患者局部應答：HBVDNA<200IU/mL且HBeAg去除主要終點：治療結束時HBsAg去除H.Renetal.2021AASLD,LB-10PEG-IFNα-2a序貫治療48周的應答48周應答患者比例(%)20040HBsAg轉陰16.2HBsAg<100IU/ml25.737.3HBsAg<10IU/mlHBsAg血清學轉換12.5H.Renetal.2021AASLD,LB-10干擾素序貫治療核苷類經治患者的療效A組:PEG-IFN治療48周B組:PEG-IFN治療96周治療結束時17.014.418.7延長療程能提高療效十二五科技重大專項研究課題: AnchorA

研究N=100Studydesign1:1:1randomizationNA

(>1Y)HBVDNA

<103copy/mlqHBsAg<3000

IU/mlGroupI ETV

96W FU

24WGroup

IIPegIFNa-2b

96WETV

48WFU

24WGroup

IIIPegIFNa-2b

96WFU

24WETV

48WGM-CSF

48WN=100N=100Baseline 24W 48W 72WRandomized,OpenLabel，Multi-centerStudy,Endpoints:HBsAgClearanceatweek9696W120WAcombinationofNAsandimmunemodulationCombination/sequential寧琴，AASLD，2021HBsAg去除率：ITT人群*P=0.0002*P=0.0029*P=0.001*P=0.017No.ofpatientsGroupI0/590/520/43GroupII8/6413/5913/50GroupIII5/646/589/48*P=0.005*P=0.028寧琴，AASLD，2021HBsAg血清學轉換率：ITT人群*P=0.006*P=0.029*P=0.002*P=0.054No.ofpatientsGroupI0/590/520/43GroupII6/6410/598/50GroupIII4/644/585/48P=0.016*P=0.051寧琴，AASLD，2021目前階段乙肝的臨床治愈目標可以實現，但極為有限，有待提高長期使用NAs藥物，最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。目前治療的情況下獲得臨床治愈的患者比例太小，合理使用干擾素，使慢乙肝病人獲得臨床治愈的時機最大化，是近5-10年內，臨床醫師努力的方向。內容提要乙肝治療的新目標—治愈臨床治愈的可及性和局限性現階段如何實現臨床治愈的最大化

干擾素初治和經治人群的治療策略乙肝治療效果預測和評價的主要標志ALTHBsAg、HBeAgHBVDNAHBcAb的定量檢測HBVmRNA治療基線時HBsAg、HBeAg、HBVDNA

對治療的預測價值HBsAg、HBeAg、HBVDNA預測價值有限，因我國慢乙肝HBeAg(+)初治病人高病毒載量、高滴度HBsAg者居多360例HBeAg(+)慢乙肝患者接受干擾素治療基線HBsAg滴度≥20000IU/ml58.61%〔211/360〕＞1500～＜20000IU/ml36.38%(131/360)＜1500/ml5.00%基線HBsAg低水平可良好預測停藥后的應答情況(HBeAg陰轉/血清學轉換)ChanHLY,etal.JHepatol,2021,64(2):S589-S590.WangYC,etal.SciRep,2021,6:29605一項回憶性研究對三項Peg-IFNα-2a的隨機對照研究中HBeAg陽性的B/C型慢乙肝患者(N=647)進行匯總分析真實世界研究對201例接受Peg-IFN的慢乙肝患者進行分析基線HBsAg≤25000IU/mL的患者停藥后6個月HBeAg陰轉率更高OR(95%CI)P值HBsAg<250IU/mL(n/N=33/103)2.42(0.98~5.97)0.054HBsAg<1,250IU/mL(n/N=45/103)1.42(0.55~3.65)0.471HBsAg<25,000IU/mL(n/N=93/103)10.45(1.34~81.6)0.025單因素分析：HBsAg<25000IU/mL是HBeAg陽性患者停藥后1年獲得HBeAg血清學轉換的獨立預測因素HBeAg陰轉率(%)基線HBsAg(IU/mL)p<0.0001HBVDNA<109copies/mL者，Peg-IFN停藥后

24周的HBeAg血清學轉換率達53%GeorgeK.K.etal.NEnglJMed.2005Jun30;352(26):2682-95.Peg-IFN治療HBeAg陽性慢乙肝Ⅲ期臨床研究停藥后24周HBeAg血清學轉換率(%)HBVDNA(lg

copies/mL)37/7024/7839/13821/12311/637/71研究納入814例HBeAg陽性CHB患者，Peg-IFN(180ug/周)+撫慰劑組，Peg-IFN(180ug/周)+LAM組(100mg/天)，LAM單藥組，大局部患者為基因型B和C型，治療48周，隨訪24周基線ALT水平較高者經干擾素治療后，HBeAg

血清學轉換率更佳LiawYF,etal.Hepatology,2021;54:1591-1599.NEPTUNE研究，130例HBeAg陽性慢性乙肝患者(87%為亞洲人)接受Peg-IFNα-2a(180ug/周)治療48周，停藥后隨訪24周，研究旨在評估Peg-IFNα-2a療效與應答預測因素。療效主要終點為停藥后24周HBeAg血清學轉換率HBeAg血清學轉換率(%)10/5426/5811/1847/130ALT水平研究顯示：PegIFNα治療早期HBsAg下降是評估停藥后復發的強有力的預測指標基線12周24周48周72周96周治療隨訪血清HBsAg(logIU/mL)Moucarietal.Hepatology.

2021;49(4):1151-7.*持續應答：治療結束后1年HBVDNA檢測不到(<70copies/ml)

**復發：治療末HBVDNA檢測不到但隨訪24周復發一項研究納入48例HBeAg陰性CHB患者接受PegIFNα治療48周，隨訪至96周，期間監測患者的HBsAg定量變化，評估HBsAg定量與應答和復發的聯系相對于持續應答者，復發者接受治療初期HBsAg無明顯下降，之后下降緩慢24周HBsAg<1500IU/mL的患者能實現更高的病毒學、血清學應答Piratvisuthetal.HepatolInt.2021Jun;7(2):429-36.

一項研究納入399例HBeAg陽性CHB患者接受PegIFNα-2a治療48周，評估12周和24周HBsAg定量與應答效率的關系

12周或24周HBsAg下降>1.5logIU/mL能預測HBeAg患者的持續應答Yangetal.VirologyJournal.2021;13:180.

一項多中心、隨機、對照研究，納入171例中國HBeAg陽性CHB初治患者接受PegIFNα-2a治療，評估12周和24周HBsAg變化量與應答效率的關系

HBeAg陰性CHB患者PegIFN治療12周時HBsAg下降>0.5logIU/mL可預測持續應答一項回憶性研究，納入72例基因型E型的HBeAg陰性CHB患者，接受PegIFN治療48周，評估基線和治療中各因素對持續應答的影響.治療期間HBsAg定量動態變化可預測臨床治愈IFN治療結束時HBsAg≤10IU/ml或治療期間HBsAg下降＞1.0IU/ml與治療后3年HBsAg去除顯著相關48周HBsAg定量(IU/ml)≤10>10≤2.0≤1.0>1.0>2.048周HBsAg相對基線下降量(log10IU/ml)停藥后3年HBsAg去除率(%)停藥后3年HBsAg去除率(%)P<0.0001P<0.0001P<0.000112/234/17111/265/17213/434/155一項大型多中心研究，納入386例HBeAg陰性CHB患者接受PegIFNα-2a治療48周，隨訪3年，評估48周HBsAg定量及下降量與HBsAg去除率的關系

MauriziaRossanaBrunetto,etal.HEPATOLOGY,2021;49(4):1141-1150.根據RGT策略調整后的治療方案可以明顯提高療效研究RR(95%CI)權重%HBeAg+Chan,20105.49(2.64,11.45)12.98Sonneveld,20102.91(1.09,7.77)21.50Liaw,201115.28(0.99,236.55)3.03Piratvisuth,20112.42(1.26,4.64)49.47Takkenberg,20117.50(1.98,28.42)8.30Phisalprapa,201212.10(0.77,190.87)2.40Weng,201322.73(3.23,160.12)2.32亞組總共4.44(2.96,6.65)100.00HBeAg-Moucari,200933.00(4.74,229.65)4.11Phisalprapa,201114.57(2.12,99.92)4.79Takkenberg,20116.42(2.10,19.65)17.91Peng,20121.75(0.31,9.82)15.34Rijckborst,201212.90(0.82,203.39)6.55Rijckborst2,20128.93(1.30,61.23)14.16Marcellin,20133.59(1.66,7.79)37.13亞組總共6.91(3.99,11.99)100.00根據RGT策略調整的治療方案的總應答效率*為54%(95%CI:44%-63%)RGT策略可能增加HBeAg陽性和陰性慢乙肝患者的應答(RR**=4.44,95%CI:2.96–6.65;p＜0.001)(RR**=6.91,95%CI:3.99–11.99;p＜0.001)Meta分析共納入1997-2021年間的13項根據HBsAg定量指導治療方案的臨床研究，評估RGT策略調整治療方案的應答效率HongPeng,etal.HepatolInt.2021;9:543–557.12370.00423*應答：治療結束24周后，HBeAg+患者HBeAg血清學轉換，HBeAg-患者HBVDNA<2000IU/mL**RR：相對風險比，表示相對未使用RGT策略的患者，使用RGT策略的HBeAg陽性和陰性慢乙肝患者的應答幾率分別提高了4.44倍和6.91倍HBeAg陽性CHB停用Peg-IFN，換用NA繼續Peg-IFN治療至48周HBVDNA低于檢測下限，且發生HBeAg血清學轉換？否延長Peg-IFN治療,追求臨床治愈HBsAg未明顯下降(HBsAg<1500IU/mL療效更佳，強烈建議繼續Peg-IFN治療)停藥隨訪停用Peg-IFN，換用/繼續使用NA24周HBsAg≤20000IU/mL但HBVDNA下降<2lgIU/mLPeg-IFN聯合NA治療至48周是24周HBsAg>20000IU/mL且HBVDNA下降<2lgIU/mL24周HBsAg≤20000IU/mL且HBVDNA下降≥2lgIU/mLHBsAg降至低水平(200IU/mL)或相對基線明顯下降HBeAg陽性初治患者個體化應用策略HBeAg陰性CHB停用Peg-IFN，換用NA繼續Peg-IFN治療至48周否停用Peg-IFN，換用/繼續使用NA24周HBsAg下降≥10%但HBVDNA下降<2lgIU/mLPeg-IFN聯合NA治療至48周是24周HBsAg下降<10%且HBVDNA下降<2lgIU/mL24周HBsAg下降≥10%且HBVDNA下降≥2lgIU/mLHBVDNA低于檢測下限HBsAg降至低水平或相對基線明顯下降停藥隨訪HBsAg未明顯下降繼續治療，追求臨床治愈HBeAg陰性初治患者個體化應用策略HBsAg去除率/%p<0.05p>0.05p<0.05p>0.05基線100IU/mL<HBsAg<1500IU/mL的Nas經治患者中免疫組合組*HBsAg去除率與HBsAg下降水平顯著高于ETV單藥組*免疫組合組：groupIII〔Endeavor研究〕AASLD2021Abstract931NA經治優勢患者序貫PegIFN可獲得超過30%的HBsAg去除率<1500IU/mL≥1500IU/mL基線HBsAg

48周應答率(%)NEWSWITCH研究RenH.APASLSTC.2021.Oral.Dataonfile.NEWSWITCH研究，多中心、隨機、開放性，納入300例接受ETV、LAM或ADV治療已獲得局部應答〔HBVDNA檢測不到且HBeAg去除〕的HBeAg陽性的CHB患者，所有患者入組后隨機接受PegIFNα-2a48周或96周治療基線24周48周HBsAg≥1500(n=147)HBsAg<1500(n=124)HBsAg<200(n=78)HBsAg≥200(n=46)HBsAg<200(n=17)HBsAg≥200(n=130)HBsAg去除(n=0)HBsAg

陽性(n=130)HBsAg去除(n=1)HBsAg

陽性(n=45)HBsAg去除(n=6)HBsAg

陽性(n=11)HBsAg去除(n=40)HBsAg

陽性(n=38)PPV0%NPV100%PPV2.2%NPV97.8%PPV35.3%NPV64.7%PPV51.3%NPV48.7%基線HBsAg<1500且24周時<200的患者HBsAg去除率高基線HBsAg≥1500且24周時≥200的患者HBsAg去除率低綜合基線與24周HBsAg水平可改善對HBsAg去除的預測RenH.APASLSTC.2021.Oral.62.90%11.56%RGT策略能提高NAs經治病人的應答率基線：NA經治1-3年，HBVDNA<1000copies/ml,HBeAg<100PEIUHBeAg+或HBsAg>1500IU/mlHBeAg-或HBsAg<1500IU/mlHBsAg<200IU/ml200IU/ml>HBsAg>1500IU