高尿酸血癥與痛風管理指南山東大學齊魯醫(yī)院風濕科宋立軍Gouthasbeencalled“kingofdiseases”病中之王

“diseaseofkings”王者之病20世紀80年代以來，隨著我國人民生活水平的不斷提高，高尿酸血癥（hyperuricemia,HUA）的患病率呈逐年上升趨勢，特別是在經濟發(fā)達的城市和沿海地區(qū)，HUA患病率達5%～23.5%，接近西方發(fā)達國家的水平。HUA與痛風之間密不可分，并且是代謝性疾病（糖尿病、代謝綜合征、高脂血癥等）、慢性腎病、心血管疾病、腦卒中的獨立危險因素。痛風是一組異質性疾病群，目前只見于人類，包括以下幾方面：高尿酸血癥急性痛風性關節(jié)炎反復發(fā)作尿酸鹽單水晶體在關節(jié)及其周圍的聚集（痛風石）腎臟病變尿酸結石一、HUA的流行病學及其危害HUA的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，男性高于女性，且有一定的地區(qū)差異，南方和沿海經濟發(fā)達地區(qū)較同期國內其他地區(qū)患病率高，可能與該地區(qū)居民攝入過多高嘌呤的海產品、動物內臟、肉類食品以及大量飲用啤酒等因素有關。HUA的患病人群呈現(xiàn)越來越年輕化的趨勢。2009年山東HUA患病率為16.7%。在HUA高流行的同時，大量的研究證據(jù)凸顯了HUA的危害。HUA與代謝綜合征（metabolicsyndrome,MS）、2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風等密切相關，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素。HUA是T2DM發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素，T2DM發(fā)病風險隨著SUA水平的升高而增加。一項國內的研究發(fā)現(xiàn)，HUA者發(fā)生糖尿病的風險較SUA正常者增加95%。SUA是高血壓發(fā)病的獨立危險因素，二者可能存在因果關系。尿酸與腎動脈性高血壓相關，尤其是使用利尿劑者。SUA水平每增加60μmol/L，高血壓發(fā)病相對危險增加13%。SUA可預測心血管及全因死亡，是預測心血管事件發(fā)生的獨立危險因素。Meta分析結果顯示，在校正了年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙和高膽固醇血癥因素后，HUA患者的冠心病總體發(fā)生風險為1.09，HUA患者CHD死亡的風險為1.16。SUA每增加60μmol/L，與正常SUA相比，CHD死亡的風險增加12%。女性患者的相關性更為顯著。HUA更是心力衰竭、缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨立危險因素。SUA水平升高可導致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結石，增加發(fā)生腎功能衰竭的風險。而腎功能不全又是痛風的重要危險因素。大量研究證實，隨著SUA的增高，慢性腎病（CKD）、糖尿病腎病的患病率顯著增加，而生存率顯著下降，而且，SUA也是急慢性腎功能衰竭發(fā)生及預后差的強有力的預測因素。而腎功能不全，eGFR<60ml/min/1.73m2時痛風的風險急劇增加。降低SUA對腎臟疾病的控制有益。二、HUA的診斷標準和分型國際上將HUA的診斷定義為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹SUA水平：男性>420μmol/L，女性>360μmol/L。分型診斷：HUA患者低嘌呤飲食5天后，留取24h尿檢測尿尿酸水平。根據(jù)SUA水平和尿尿酸排泄情況分為以下三型：（一）尿酸排泄不良型：尿酸排泄<0.48mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2ml/min。（二）尿酸生成過多型：尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率≥6.2ml/min（三）混合型：尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2ml/min（注：尿酸清除率(Cua)=尿尿酸*每分鐘尿量/SUA）考慮到腎功能對尿酸排泄的影響，以肌酐清除率（Ccr）校正，根據(jù)Cua/Ccr比值對HUA分型如下：>10%為尿酸生成過多型<5%為尿酸排泄不良型，5%～10%為混合型。臨床研究結果顯示，90%的原發(fā)性HUA屬于尿酸排泄不良型臨床特點asymptomatichyperuricemia無癥狀高尿酸血癥acutegoutyarthritis急性痛風性關節(jié)炎intercriticalgoutorintervalgout

間歇期痛風chronicgoutyarthritis慢性痛風性關節(jié)炎2012版ACR痛風管理指南痛風管理的基礎性建議痛風患者應該學習合理的飲食習慣和生活習慣需要避免引起繼發(fā)性高尿酸血癥的因素除非必須，否則避免使用引起尿酸增高的藥物需要評估痛風的嚴重程度（是否有痛風石，痛風的發(fā)作次數(shù)等等）痛風的非藥物治療指南首先強調了患者宣教的重要性，單純飲食及生活方式干預可在一定程度上起到降尿酸和（或）預防急性痛風關節(jié)炎發(fā)作的作用。飲食控制①限制短時間內大量攝入富含嘌呤的食物，限制富含嘌呤的肉類、海鮮及果糖飲料的攝入，推薦低脂或脫脂乳制品和蔬菜；②減少酒精攝入（特別是啤酒、白酒和烈酒），避免酗酒，疾病活動的患者須戒酒，尤其是藥物無法有效控制病情進展及慢性痛風性關節(jié)炎患者。研究人員將食物建議分為三類：避免食用、限制食用和鼓勵食用。客觀的說，這些建議都是來自某些孤立的臨床研究，而不是大規(guī)模多中心臨床研究或meta分析。關于某些食物（櫻桃、堅果和豆類）的建議研究人員也有分歧。避免食用：富含高嘌呤的動物內臟、果糖含量高的甜食飲料和汽水。痛風發(fā)作期間避免飲酒，非發(fā)作期間也需嚴格限酒。限制食用：牛肉、羊肉、豬肉、嘌呤含量高的海鮮（沙丁魚和貝殼類）、自然很甜的果汁、食鹽和酒（尤其是啤酒）。鼓勵食用：低脂乳制品和蔬菜。急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作的基本治療原則急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作必須采取藥物治療，且最好在發(fā)病之初的24小時內開始。如果在ULT過程中出現(xiàn)急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作，不須暫停降尿酸藥物。要讓患者知道誘發(fā)痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作的原因，一旦發(fā)作，患者應知曉基本處理原則；要讓患者認識到痛風是體內尿酸過度積累所致，只有進行有效的ULT，才能達到理想療效。急性痛風性關節(jié)炎1.急性痛風發(fā)作24小時內開始藥物治療。2.降尿酸藥物需要繼續(xù)服用。3.非甾體類抗炎藥（NSAID）、糖皮質激素和口服秋水仙堿是痛風急性發(fā)作期的一線推薦用藥。如果發(fā)作嚴重，則可聯(lián)合使用這些藥物。不過不建議NSAID和糖皮質激素聯(lián)用，因為這兩個要的胃腸道副作用會疊加，有一定風險。4.在疼痛的關節(jié)可以采用冰塊外敷。5.為預防痛風發(fā)作，降尿酸治療的同時可以同時使用NSAID或秋水仙堿，如果這兩個藥物有禁忌癥或患者不能耐受，則可以考慮使用強的松等糖皮質激素替代。acutegoutyarthritisThetimingoftherapyinitiationismoreimportantthanthechoiceofdrugWithanyoftheseagents,thesoonerthedrugisstarted,themorerapidlyacompleteresponsewillbeattainedNSAID的使用服用NSAID應遵循FDA或歐洲藥物管理局（EMA）批準的劑量足量服用。在傳統(tǒng)NSAID不耐受或有禁忌時，可使用環(huán)氧合酶2（COX-2）抑制劑，如塞來昔布等，但也有專家指出，COX-2抑制劑治療急性痛風性關節(jié)炎的風險效益比并不清楚，應用時須慎重。患者須堅持使用NSAID直至急性關節(jié)炎發(fā)作完全緩解。同時患有其他疾病或有肝腎功能損害的患者應酌情減量。秋水仙堿的使用指南推薦發(fā)作后36小時內

服用秋水仙堿。鑒于其不良反應明顯，目前更傾向于小劑量治療，即起始劑量為1.2mg，1小時后再服用0.6mg，12小時后按預防性抗炎治療劑量（0.6mgqd或0.6mgbid）直至癥狀完全緩解。中、重度腎功能不全患者須減量。糖皮質激素的應用指南推薦糖皮質激素可用于控制急性痛風性關節(jié)炎癥狀;1~2個大關節(jié)受累者可予關節(jié)腔內注射；多關節(jié)受累或關節(jié)位置不宜接受關節(jié)腔注射者可口服潑尼松；不能口服潑尼松者可予靜脈或肌肉注射甲潑尼龍。初始治療無效的急性痛風性關節(jié)炎指南中將療效不理想定義為24小時內VAS改善＜20%或24小時后VAS改善＜50%。考慮急性痛風性關節(jié)炎診斷是否正確；若診斷無誤，可嘗試換另一類單藥或加用一種藥物聯(lián)合治療。目前已開始試用生物制劑治療難治性痛風性關節(jié)炎，但白細胞介素1抑制劑的療效尚未得到專家一致肯定。降尿酸治療非藥物治療適用于所有患者，經非藥物治療血尿酸（SUA）仍＞7mg/dl者，應予藥物治療。降尿酸藥物治療建議1.凡是確診有痛風石的痛風患者都可以使用降尿酸藥物（別嘌醇等）治療2.頻繁發(fā)作的痛風（每年發(fā)作大于等于2次）患者也可以使用此類藥物3.痛風合并慢性腎病（2期或以上）或者過去有過尿路結石的患者也被推薦使用此類藥物4.最低治療目標是將血清尿素水平降低到6mg/dl以下，對于痛風性關節(jié)炎癥狀長期不緩解或有痛風石的患者，SUA應＜5mg/dl。5.推薦別嘌醇或非布索坦為一線降尿酸用藥對XOI有禁忌或不耐受者可換用促尿酸排泄藥，但肌酐清除率（CCr）＜50ml/min者不宜使用。6.如果痛風已經發(fā)作則需要考慮聯(lián)合使用降尿酸藥物和抗炎藥物與傳統(tǒng)觀念不同，指南指出，在急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作期，在恰當抗炎治療后，可開始ULT。7.別嘌醇方案推薦初始劑量≤100mg/d（慢性腎臟病4期及以上者為50mg/d）；每2~5周漸加量；維持最大治療劑量（＞300mg/d）使SUA降至目標值以下，腎功能不全者，只要對其充分宣教及規(guī)律監(jiān)測藥物毒性反應，也可按此劑量治療；美國食品與藥物管理局（FDA）推薦的別嘌醇和非布索坦最大劑量分別為800mg/d和80mg/d，考慮到指南的全球應用，在此將非布索坦最大劑量調整為120mg/d。建議用藥前篩查人白細胞抗原（HLA）-B*5801基因型。研究證實，漢族人群HLA-B*5801基因頻率較高，且該基因陽性是別嘌醇過敏高危因素之一，故在國內對其進行篩查或為預防別嘌醇過敏有效手段。8.丙磺舒是促進尿酸排泄的最佳選擇其他包括非諾貝特和氯沙坦；尿結石病史為此類藥物禁忌證；CCr＜50ml/min時不宜將丙磺舒作為一線用藥；用藥前及用藥中須監(jiān)測尿液中尿酸濃度；通過增加液體攝入、堿化尿液及監(jiān)測尿液pH值預防尿結石形成。9.如果尿酸水平頑固性增高，則可以考慮聯(lián)用黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌醇或布索坦）和促進尿酸排泄的藥物（如丙磺舒）2012年ACR痛風治療指南和中華醫(yī)學會風濕病學分會痛風診療指南的不同1、一線降尿酸藥選擇：ACR指南推薦的一線降尿酸藥是別嘌醇和非布索坦，非布索坦首次作為一線藥推薦，丙磺舒是至少對一種黃嘌呤氧化酶抑制劑禁忌或不能耐受，才作為一線的促尿酸排泄藥;而中國指南未推薦非布索坦，中國指南推薦的苯溴馬隆，ACR指南未推薦(美國沒上市)。有尿路結石史和尿尿酸升高者，ACR指南禁用促尿酸排泄藥，而中國指南推薦尿路結石史者慎用，尿尿酸升高者未提及。2、開始降尿酸時間：ACR指南建議在開始有效抗炎止痛后就可開始降尿酸治療;中國指南建議在急性發(fā)作平息后開始降尿酸治療。3、用別嘌醇前檢測B-5801基因：ACR指南建議在高危人群(包括漢族人群)中，用別嘌醇治療前檢測HLA-B5801基因，避免發(fā)生致死性過敏反應;中國指南未提及。4、痛風關節(jié)炎急性發(fā)作的抗炎鎮(zhèn)痛藥選擇：ACR指南推薦NSAIDs、秋水仙堿和糖皮質激素，3種藥同等推薦，醫(yī)師根據(jù)患者偏好、以前治療反應、合并癥綜合考慮;中國指南建議糖皮質激素用于不能耐受NSAIDs和秋水仙堿或腎功能不全者。5、分層治療的強調：ACR指南強調分層治療，痛風關節(jié)炎根據(jù)疼痛程度及受累關節(jié)數(shù)，決定選單藥還是聯(lián)合治療，對聯(lián)合治療方案也做了建議;中國指南未強調分層治療。6、痛風發(fā)作的預防：ACR指南將小劑量強的松或強的松龍可用于對秋水仙堿和NSAIDs不能耐受、有禁忌證、無效的患者預防痛風復發(fā);中國指南未提及。藥物不良事件指南強調要注意共患病或藥物間相互作用導致的藥物毒性增加。如痛風患者伴中、重度腎功能不全或肝病時，應注意NSAID、COX-2抑制劑或秋水仙堿的毒性；伴消化道潰瘍、感染或糖尿病時，應注意糖皮質激素的不良反應；在進行抗凝或抗血小板聚集治療時，再用NSAID要注意藥物間的相互作用。高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識

中華醫(yī)學會內分泌學分會HUA患者SUA的控制目標及干預治療切點控制目標：SUA<360μmol/L（對于有痛風發(fā)作的患者，SUA<300μmol/L）。干預治療切點：SUA高于>420μmol/L（男性），>360μmol/L（女性）。鑒于大量研究證實SUA水平超過正常范圍或者正常高限時，多種伴發(fā)癥的發(fā)生風險增加，建議對于HUA合并心血管危險因素和心血管疾病者，應同時進行生活指導及藥物降尿酸治療，使SUA長期控制在<360μmol/L。對于有痛風發(fā)作的患者，則需將SUA長期控制在300μmol/L以下，以防止反復發(fā)作。對于無心血管危險因素或無心血管伴發(fā)疾病的HUA者，建議仍給予相應的干預方案。HUA的治療（一）一般治療1.生活方式指導生活方式改變包括：健康飲食、限制煙酒、堅持運動和控制體重等。改變生活方式同時也有利于對伴發(fā)癥（例如CHD、肥胖、MS、糖尿病、高脂血癥及高血壓）的管理。薈萃分析顯示飲食治療大約可以降低10%～18%的SUA或使SUA降低70～90μmol/L。1.1健康飲食：已有痛風、HUA、有代謝性和心血管危險因素及中老年人群，飲食應以低嘌呤食物為主。1.2多飲水