第五章藥物的分子設計策略(1)一、藥物研發的現狀國內外醫藥產業發展狀況進入21世紀以來，全世界醫藥產業年增速高達12%-15%，是全球GDP增長率的3~4倍。2006年醫藥總產值達7000億美元

產品格局化學藥是主體，生物藥和天然藥物增長迅速,成為醫藥產業新的增長點2005年世界前10強制藥公司暢銷品種分布國產暢銷藥10強銷售額分布問題：a.

盲目性大，活性不能被預測。b.

尋找比現有藥物更優秀的藥物己日漸困難。c.

疾病種類不斷增多，而對新出現的疾病的本質認識不足。d.

對新藥的有效性和安全性的要求越來越高。

二、藥物分子設計理想的藥物*特異的藥效學*良好的物化性質、合理的藥代動力學*盡可能低的不良反應有效性可控性安全性這些取決于藥物的化學結構，諸多屬性凝集于化學結構之中創制新藥的四要素靶點的確定模型的建立先導物的發現先導物的優化生物科學(藥理學)藥物化學生物技術相互配合藥物分子設計以理性的策略和科學的規劃，構建具有預期藥理活性的新化學實體方法：天然產物、虛擬篩選、QSAR等分子結構的多樣性、互補性和相似性，是藥物分子設計的策略基礎1.分子的多樣性分子的多樣性是發現先導化合物的物質基礎天然活性物質:次級代謝產物結構的新穎性組合化學合成:多組份反應和骨架的多樣性組合生物合成:用基因克隆方法合成非天然的天然產物組合生物催化:在溫和條件下對天然產物的多元衍生化－功能基轉化隨機篩選:法人化合物庫的高通量篩選1).天然活性物質動物、植物、微生物和海洋生物的多樣性，決定了天然產物的結構多樣性生活在極端條件下的生物，產生獨特結構的次生代謝產物天然活性物質作為次級代謝產物，是為自身的防御和種群繁衍而產生的天然活性產物是良好的先導物，但本身未必是藥物SmallMoleculeNewChemicalEntities

01/1981-10/2008,BySource(N=1024)

anunmodifiednaturalproductamodifiednaturalproductasyntheticcompoundwithanaturalproductpharmacophoreshowingcompetitiveinhibitionofthenaturalproductsubstrateasyntheticcompoundwithanaturalproductpharmacophoreasyntheticcompoundshowingcompetitiveinhibitionofthenaturalproductsubstrateasyntheticcompoundwithnonaturalproductconceptionJ.Nat.Prod.2007,70,461Chem.Rew.

2009inpress(updated)Natureasasourcenotonlyofpotentialchemotherapeuticagentsbutalsoofleadcompoundsthathaveprovidedthebasisandinspirationforthesemisynthesisortotalsynthesisofeffectivenewdrugs.天然產物的結構改造以天然活性成分為先導物，作結構改造以優化活性和（或）藥代，是非常活躍的領域

紫杉醇喜樹堿大環內酯青蒿素CombretastatinA1(4)烯二炔類FK506（免疫抑制劑和促神經生長，簡化物）頭孢類長春堿長春瑞賓5－失碳－Δ15,20-失水長春堿喜樹堿依利替康拓撲替康硝基喜樹堿微生物來源--桔青霉菌的代謝產物洛伐他汀辛伐他汀動物來源--九肽替普羅肽（Teprotide）從巴西毒蛇的毒液中分離得到口服活性差，沒有良好的臨床價值。卡托普利（Captopril）血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑2)經典方法a.分子生物學途徑西咪替丁組胺

b.代謝產物中發現地西泮替馬西泮c.臨床藥物的副作用磺胺異丙噻噠唑甲磺丁脲2)組合化學組合化學，突破了傳統的逐一合成和評價的研究模式，快速產生具有結構多樣性的化合物庫。該新型合成策略和高通量篩選技術相整合有機小分子化合物庫為研究的主導方向從過去隨機制備組合化合物庫轉為目標化合物庫，提高了效率和多樣性與基于受體結構的藥物設計相結合的模式。與虛擬篩選（virtualscreening）接軌。提高入圍化合物（hits)的質量3)組合生物合成原理：基因重組并克隆到不同生物體內→新酶系→新代謝產物整合了基因重組技術與組合化學策略，將產生次級代謝產物的酶系編碼的基因克隆到微生物細胞中，使產生多樣的非天然的天然物質，實現分子的多樣性。聚酮是一大類生物活性物質，大多是由放線菌或真菌產生的代謝產物。在結構上分：大環內酯、多環芳香酮由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等經酶促Claisen縮合、還原、脫水、環合等反應而生成。通過遺傳操作，將聚酮合酶編碼的基因，以組合的方式（混合、匹配或交換）克隆到微生物細胞中。用組合方式，將紅霉素A的基因發生多處變異，重組到微生物中，得到上百個6-deoxuerythronolideB類似物，超過了天然存在的大環內酯數目(McDanielRM,ThamchaipenetA,GustafssonCetal.ProcNatAcadSciUSA1999,96:1846-1851)。4)組合生物催化酶催化優點：對熱敏感的先導物或產物保持穩定；高度區域選擇性和立體特異性酶既可以識別先導物的結構特征，也能識別功能基的性質，故可以催化結構不同的化合物大多結構骨架和功能基都可采用該法5)組合生物催化cDNA表達酶先導物組合生物催化衍生物生物功能藥效利用天然催化劑（酶，細胞）以及重組酶的多樣性,對重要的天然活性物質直接衍生化。與組合生物合成之區別在溫和的條件下，用組合化學策略，將天然產物衍生出眾多化合物對黃嘌呤氧化酶和尿激酶的抑制作用600個衍生物2.分子的互補性分子識別是生物體實現特定功能的基本過程，在生命現象和藥物作用中起中心作用分子識別是受體與配體（底物，藥物）選擇性結合并產生特定功能的過程，是在超分子水平上進行信息處理的基礎分子識別是受體－配體結合的原動力，分子間互補性是識別之基礎。互補性包括立體形狀、靜電作用、氫鍵形成、疏水相互作用。互補結合導致系統能量的下降1).計算機輔助藥物篩選尋找先導化合物基于受體結構的藥物分子設計*數據庫搜尋:分子對接*全新分子設計:原子生成和片斷組裝基于數據庫搜尋的分子設計在基于受體結構的分子設計中，用數據庫搜尋方法發現先導化合物是最常用的技術，其中分子對接（DOCK）是一種重要的方法。分子對接是通過模擬藥物分子與受體結合部位相互作用并評價結合的優劣來進行藥物分子設計的。分子對接藥物或配體分子與受體的結合是個復雜過程，包括受體與配體分子的去溶劑化，構象的變化和兩者之間的相互作用等。藥物與受體的結合強度取決于結合的自由能變化（ΔG結合），結合的自由能變化與藥物-受體復合物的離解常數的對數成線性關系：ΔG結合＝-2.303RTlogKi全新藥物分子設計基本原理：以配體與受體活性中心的表面及它們之間重要基團的相互作用作為產生配體分子的根據。配體分子在受體活性部位的定位，是其原子或基團與受體的重要基團相結合。配體的結合點一旦確定后，設計產生結構的原子或基團應對應于受體的結合點，并且與受體活性部位的形狀和功能基分布呈互補性。由于產生的分子不限于已存在化合物，也不限于配體的類似物，因而會有新型和完全新穎的結構此外，根據限制的程度，可產生數量不同的先導結構。這樣，凡是能夠與受體部位結合的分子都可能生成，因而可滿足分子多樣性的要求全新分子設計的程式確定相互作用位點；產生新結構；對產生的結構打分、分級和分類。實際操作中結構隨著生成，隨著打分，并只保留高分值的結構。基于受體結構的分子設計2)反義寡核苷酸

（antisenseoligonucleotide）反義寡核苷酸吸收性：能夠進入并停留在靶組織處特異性：能夠與靶標DNA或mRNA片段發生特異性結合，而不與其它核酸結合穩定性：能夠耐受核酸酶的水解易得性：容易合成并大量制備肽核苷酸（PNA）以非天然氨基酸構成肽鏈骨架，連接堿基，堿基之間在空間的配置與核酸的堿基相匹配。肽核苷酸無磷酸和戊糖，易過胞膜，對核酸酶和肽酶亦穩定反義寡核苷酸藥物⊙Fomivirsen,FDA已經批準(1998-08-24)抗艾滋病藥物,是21鏈節的硫代寡核苷酸：

5’-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3’⊙Alicaforsan,20鏈節硫代寡核苷酸,III期臨床，抗炎藥：5’-GCCCAAGCTGGCATCCGTCA-3’⊙Afovirsen,20鏈節硫代寡核苷酸,II期臨床，抗病毒藥：5’-CTGCTCCTTCTACCTTCGTT-3’⊙Trecovirsen,25鏈節硫代寡核苷酸，II期臨床,抗HIV-1,結合于mRNA的起始子：5’-CTCTCGCACCCATCTCTCTCCTTCT-3’⊙Zitevir,17鏈節硫代寡核苷酸，II期臨床，為HIV整合酶抑制劑：5’GTGGTGGGTGGGTGGGT-3’3.分子的相似性

相似的分子結構具有相同、相近或相反的藥理活性分子的相似性在不同的層次上有不同的含義，考察分子間是否有相似性可有多種內涵：分子量，原子類型，分子骨架，二維圖形，三維結構，范德華表面，分子場,藥效團分布等。電子等排(isosterism)等效構象(conformationalequivalence)基于藥效團的設計(pharmacophore)肽模擬物(peptidomimetics)過渡態類似物(transitionstateanalogs)基于配體結構的設計（LBDD）定量構效關系(QSAR)前藥(prodrug)1)生物電子等排法電子等排的定義：簡單地講，具有相等價電子的原子或基團互為電子等排體。例：一價電子等排體：H-X--CH3

二價電子等排體：-S--O--CH2-三價電子等排體：-N=-CH=-P=生物電子等排體：凡具有相似的理化性質，又能產生相似或相反的生物活性的原子或基團。分類：經典的生物電子等排體非經典的生物電子等排體a.經典的生物電子等排體a).一價電子等排體b).二價電子等排體-S--O--NH--CH2-特點：疏水性差別大；鍵角相似，空間排布類似c).三價電子等排體b.非經典的生物電子等排體結構差別較大，但疏水性、電性、空間效應等重要參數類似，能產生相似或相反的生理活性。2)肽擬似物近年來，發現許多天然的活性肽具有激素樣、生長促進劑、酶抑制劑、神經遞質和免疫調節等多種生理活性，它們對正常的生理和病理過程，對疾病的發生、發展或治療過程有十分重要的意義。通過與相應受體結合呈現某種生物活性，調節特殊的生理行為開發為藥物生物活性肽在臨床應用中存在：A.不穩定、易水解B.選擇性差、副反應多定義：生物活性肽經結構修飾獲得的化合物。特點：基本上不具有肽的理化性質，但具生物肽的活性。具耐酶、作用時間長、穩定性好等優點。方法：a.環化活性肽b.限制性氨基酸的取代c.肽類二級結構的分子擬似物d.假肽e.類肽設計原理與方法a.生物活性肽的環化——構象限制由于柔性肽類分子的性質決定了生物活性肽不可能以特定的構象與受體結合目的：降低母體線性分子的柔性，穩定肽的二級結構，從而增強功效和提高選擇性。Tyr—Gly—Gly—Phe—Met甲硫啡肽(ME)

Tyr—Gly—Gly—Phe—Leu亮啡肽(LE)呈現二種不同構象：反向平行β—折疊U型構象完