主要組織相容性復(fù)合體

MajorHistocompatibilityComplex(MHC)鄭朝朝李淑欣劉乃芝金天猛傅瑣玲賀衛(wèi)潔

..MouseChromosome17.牛的MHC基因定位..ComparativemapofpigandhumanMHC-I.ChickenBComplex(MHC).☆MHC分子的概述和分類☆MHC分子的構(gòu)造和分布☆MHC的生物合成和提呈抗原☆MHC分子的功能☆MHC分子的遺傳學(xué)特點.概述：主要組織相容性復(fù)合體(MajorHistocompatibilityComplex，MHC)為一基因群〔genecomplex)，其編碼的產(chǎn)物稱為MHC分子或MHC抗原，是移植排斥反響的主要決議簇，在組織相容性的決議中起著主要作用。

MHC分類：按照其血清學(xué)和生物化學(xué)特點，MHC分子分為Ⅰ和Ⅱ兩類，均由一條α和β鏈非共價結(jié)合而成．

一MHC的概述和分類.

分布:MHC-Ⅰ類分子主要分布于機體一切有核細胞外表，以淋巴細胞Ⅰ類分子的密度最大，其次為腎.肝及心臟，密度最低的為肌肉和神經(jīng)組織。血清.初乳及尿液中還存在可溶性的Ⅰ類分子。MHC-Ⅱ類分子僅表達于專職抗原遞呈細胞〔Ｂ細胞，巨噬細胞，樹突狀細胞〕以及活化的Ｔ細胞和胸腺上皮細胞等外表。

二主要組織相容性復(fù)合體

的分布和構(gòu)造.MHC－Ⅰ類分子的構(gòu)造MHC－Ⅰ類分子屬于糖蛋白，由一條重鏈和一條輕鏈以非共價鍵銜接而成．具多態(tài)性的重鏈也稱為恒定鏈，其胞外段包括α１.α２與α３構(gòu)造域，其中α１.α２構(gòu)造域共同構(gòu)成抗原肽結(jié)合槽；輕鏈即微球蛋白，由位于第１５號染色體的非MHC基因所編碼，與重鏈的α３同屬免疫球蛋白超家族．

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MHC-Ⅱ類分子的構(gòu)造

MHC-Ⅱ類分子是由α、β兩條鏈經(jīng)過結(jié)合嚴密的非共價鍵銜接組成的異源雙體。α鏈分子量32～34kDa,有2個N-銜接寡聚糖，β鏈29～32kDa，有一個N-銜接糖基化點。

α、β鏈各有2個構(gòu)造域α1、α2及β1、β2。每個構(gòu)造域約含90氨基酸殘基，除α1區(qū)外，α2、β1、β2每個區(qū)各含一個二硫鍵。

.MHC-IIMolecule...

MHC分子包括三個功能單位：

①抗原肽結(jié)合單位：擔任接納抗原肽，也是被TCR識別的部位；

②Ig樣單位：包括MHC-Ⅰα3和β2m以及MHC-Ⅱ的α2和β2，除了維持MHC分子的構(gòu)造穩(wěn)定之外，還分別與T細胞外表的CD4和CD8分子結(jié)合；

③跨膜單位：由銜接肽，穿膜區(qū)和胞漿區(qū)組成，具有一定的信號傳導(dǎo)功能。

.α2α3β2mα1α2α1β1β2MHC-ⅠMHC-Ⅱ抗原肽結(jié)合單位Ig樣單位跨膜單位ThebasicstructureofMHCmolecules..三MHC的生物合成

和提呈抗原

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MHC分子的生物合成

MHC分子屬膜糖蛋白，其mRNA是在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被翻譯的，當信號肽被引入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔后即被切除，所以成熟的MHC分子不具信號肽構(gòu)造。N–糖基化是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔在翻譯過程或翻譯后立刻進展的。現(xiàn)知某種蛋白質(zhì)如鈣粘素(calnexinIP88/90)起著分子伴侶〔chaperone)作用促進此轉(zhuǎn)運過程。最后，成熟的糖蛋白由囊泡運輸而至漿膜上。

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對MHC-Ⅰ類分子而言

α鏈及β2m鏈是由分別的mRNA同時翻譯的，并在細胞內(nèi)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔相結(jié)合而成。MHC-Ⅰ類分子需求β2m才干配備成完好分子構(gòu)造.可見肽的結(jié)合是Ⅰ類分子正確配備所必需的，這也闡明細胞外表的MHC分子的肽結(jié)合槽內(nèi)均已含有肽片段。

對MHC-Ⅱ類分子而言

α和β鏈必需同時合成,并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔折疊相互結(jié)合。在細胞內(nèi)新合成的Ⅱ類分子與一種非MHC編碼非多肽性的鏈相結(jié)合，這種鏈稱為γ或恒定(invariant,Ii)鏈。

.〔一〕概念1．外源性抗原(exogenousantigen)：來源于APC外的抗原，經(jīng)過溶酶體途徑由MHC-II類分子遞呈給CD4+T細胞。2．內(nèi)源性抗原(endogenousantigen)：細胞內(nèi)合成的抗原，經(jīng)過胞質(zhì)溶膠途徑由MHC-I類分子遞呈給CD8+T細胞。蛋白質(zhì)抗原的處置與遞呈.

內(nèi)源性抗原〔如病毒抗原、腫瘤抗原〕

〔胞質(zhì)〕↓被蛋白酶體酶解

抗原肽〔含8-13個AA〕

↓經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)構(gòu)成

抗原肽/MHC-I類分子復(fù)合物

↓轉(zhuǎn)運至APC外表

遞呈給CD8+T細胞識別

〔二〕胞質(zhì)溶膠〔MHC-I類分子途徑〕.外源性抗原〔內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中〕新合成MHC-II類分子↓+恒定鏈〔Ii〕吞噬小體〔抗原結(jié)合槽為Ii所占據(jù)〕↓吞噬溶酶體↓〔與吞噬溶酶體交融〕↓〔蛋白酶作用〕Ii被降解并暴露構(gòu)成10-17A的抗原肽MHC-II類分子抗原結(jié)合凹槽↓↓抗原肽/MHC-II類分子復(fù)合物↓遞呈給CD4+T細胞識別〔MHC-II類分子途徑〕〔三〕溶酶體途徑

.分支桿菌CD8+TNK1.1T細胞CD4-CD8-TCD4+T〔四〕脂類抗原的CD1分子遞呈途徑

主要是將脂或脂類抗原，特別是分支桿

菌的某些成分遞呈給CD4+T、

CD8+T、CD4-CD8-T、

NK1.1T細胞。

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四MHC的生物學(xué)功能

①參與胸腺對胸腺細胞的選擇作用；

②對機體免疫應(yīng)對的遺傳控制；

③參與免疫細胞相互識別；

④對免疫細胞相互作用的遺傳限制。

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〔一〕陽性選擇過程

〔positiveselection〕

早期的胸腺細胞前體〔prothymocyte〕缺乏3%，為CD4-CD8-雙陰性細胞〔doublenegativecells〕，及CD4+CD8+雙陽性細胞〔doublepositivecells〕。MHC-I類分子選擇CD8復(fù)合受體〔coreceptor〕，而使雙陽性細胞外表CD4復(fù)合受體減少；MHC-Ⅱ類分子選擇CD4復(fù)合受體，而使CD8復(fù)合受體減少。.

(二)陰性選擇過程

〔negativeselection〕經(jīng)過陽性選擇后的T細胞還必需經(jīng)過一個陰性選擇過程，才干成為成熟的、具有識別外來抗原才干的T細胞。經(jīng)過陽性選擇后的胸腺細胞如識別DC或Mφ細胞外表本身抗原與MHC抗原復(fù)合物相結(jié)合，即發(fā)生本身耐受〔selftolerance〕而停頓發(fā)育，而不結(jié)合的胸腺細胞繼續(xù)發(fā)育為識別外來抗原CD4+CD8-或CD4-CD8+單陽性細胞，遷移到外周血液中去。如圖.MHC與胸腺的選擇作用.二、MHC對免疫應(yīng)對的遺傳控制

不同品系的小鼠對同一抗原的反響強度有明顯的差別，其機制是：不同型別MHC等位基因產(chǎn)物結(jié)合同一抗原時，其錨著位和所對應(yīng)的錨定殘基(抗原肽中與肽槽結(jié)合的氨基酸殘基)有所不同，決議攜帶不同型別MHC等位基因產(chǎn)物的個體對特定抗原能否產(chǎn)生應(yīng)對以及應(yīng)對的強度。.

三MHC參與免疫細胞識別抗原〔一〕抗原肽/MHC復(fù)合物的構(gòu)成外源性蛋白質(zhì)被APC攝入細胞內(nèi)，在溶酶體內(nèi)被水解成肽段。同時，與MHC-Ⅱ類分子結(jié)合構(gòu)成抗原肽/MHC復(fù)合物，并轉(zhuǎn)送到APC外表，被CD4+T細胞所識別。.

〔二〕細胞識別

抗原肽/MHC復(fù)合物

T細胞是一類重要的免疫活性細胞。CD4+T細胞TCR/CD3識別外來抗原與MHC-Ⅱ類抗原〔多態(tài)部分〕的復(fù)合物，CD8+T細胞TCR/CD3識別外來抗原與MHC-I類抗原〔多態(tài)部分〕復(fù)合物。.

四MHC對免疫應(yīng)對中免疫

細胞相互作用的限制造用

MHC另一個重要的生物學(xué)功能是約束免疫應(yīng)對過程中各類免疫細胞的相互作用，又稱為MHC的約束性〔MHC，restriction〕。反響階段〔Th-B之間〕感應(yīng)階段〔Mφ-Th之間〕效應(yīng)階段〔T細胞-靶細胞之間〕.一MHC多態(tài)性

多態(tài)性〔polymorphism〕指在同一相互交配的群體中，同一基因座可編兩種以上的基因產(chǎn)物。HLA的多態(tài)性主要是由于復(fù)等位基因和共顯性所致：五MHC的遺傳學(xué)特點.〔1〕復(fù)等位基因〔multiplealleles〕,位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因叫等位基因。由于群體的突變，同一基因座的基因系列稱為復(fù)等位基因，對某一個體來說一個基因座只需一對等位基因。

〔2〕共顯性〔codominant〕，共顯性形狀是雜合形狀，這一對等位基因所控制的性狀都表現(xiàn)出來，HLA每個基因座上的等位基因都是共顯性。

.二單元型遺傳連鎖在一條染色體上的假設(shè)干基因庫，其等位基因的組合構(gòu)成單元型〔haplotype〕。單元型是將MHC遺傳信息傳給子代的根本單位，在遺傳過程中普通不發(fā)生同源