新生兒黃疸常見原因及防治新生兒黃疸是新生兒期常見癥狀之一，它可以是正常發育過程中的生理現象，也可以是某些疾病的臨床癥狀，嚴重者可導致膽紅素腦病（核黃疸）的發生，引起患兒死亡或產生嚴重后的遺癥。當新生兒出現黃疸，首先應鑒別是生理性或病理性，因此，掌握新生兒膽紅素代謝特點對新生黃疸的診斷和處理有重要的意義。一、 正常膽紅素的代謝（一） 膽紅素的來源衰老的紅細胞：膽紅素是血紅素降解的終產物，1g血紅蛋白分解后最終可產生34mg膽紅素，這部分約占體內總膽紅素來源的80%。無效生成的紅細胞 3%其他來源 20?22%（二） 膽紅素生成、轉化與排泄白蛋白Y蛋白酶膽汁菌Hb*膽綠素*間膽f肝—肝Cell—直膽—十二指腸—膽素原三體外Z蛋白 1腸肝循環間接膽紅素的運輸及影響因素（1） 形式：與白蛋白結合（2） 意義：有利于運輸，降低毒性（3） 影響因素：①間接膽紅素的量過多，超過了結合位點。②酸中毒：膽紅素與白蛋白的聯結還受血pH值的影響，pH=7.4時，1克分子白蛋白能聯結2克分子膽紅素；pH=7.0時，白蛋白與膽紅素完全分離。③某些物質：脂肪酸、血紅素及藥物，如：磺胺、水楊酸、保泰松、雙香豆素等與膽紅素競爭白蛋白的結合位點，使間接膽紅素游離出來，從而增加其毒性。結合膽紅素的形成：肝細胞對膽紅素的處理，包括三個過程：攝取、結合、分泌。注意：在膽紅素代謝過程中，任何一個環節發生了障礙，都將引起膽紅素在血漿內含量升高，產生高膽紅素血癥（hyperbilirubinaemia）。二、 新生兒膽紅素的代謝特點（一） 膽紅素生成多：紅細胞量比成人多紅細胞的壽命短其它來源膽紅素多（二） 間接膽紅素與白蛋白聯接障礙量多，超過白蛋白的結合位點體外實驗結果:B/A<1 膽紅素白蛋白聯結牢固B/A>1 部分膽紅素與白蛋白聯結疏松B/A>3 部分膽紅素游離成游離膽紅素B/A=1 相當于8.5mg膽紅素/1g白蛋白而在足月兒體內：B/A<0.5 膽紅素易與白蛋白聯結，不易與神經細胞聯結；B/A>1 游離膽紅素量增加，易與神經細胞聯結。酸中毒使膽紅素與白蛋白結合力降低與膽紅素競爭白蛋白的物質增多1） 脂肪酸2） 藥物：磺胺、水楊酸、保泰松、雙香豆素、VitK3、VitK4等。這些物質可與膽紅素競爭白蛋白的結合位點，使間接膽紅素游離出來。3） 血紅素（三） 肝功能不成熟肝細胞攝取膽紅素的能力低下：新生兒出生時肝細胞內Y、Z蛋白含量低，尤其Y蛋白僅為成人的5?20%，因此，肝細胞膽紅素攝取能力差。肝細胞結合膽紅素的能力不足：初生時肝酶系統發育不成熟，肝細胞內葡萄糖醛酰轉移酶及尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖脫氫酶（uridinediphosphoglucosedehydrogenase）的量及活力不，形成結合膽紅素的能力差。肝臟排泄膽紅素的功能不成熟：新生兒肝細胞排泄膽紅素的能力交年長兒差，出現暫時性肝內膽汁淤積。（四） 腸肝循環腸道內B-葡萄糖醛酸苷酶活性較高腸道內無正常菌群胎糞排泄延遲四、 新生兒血清膽紅素升高是弊與利弊一一引起膽紅素腦病：臨床和實驗研究均已證明新生兒血清膽紅素過高（〉205.2?256.5“mol/L）可引起膽紅素中毒性腦病。因此，一直以來都認為膽紅素是一種潛在性毒性物質。利一一具有抗氧化作用：近年來研究證明膽紅素是一種抗氧化的物質，具有清除自由基的作用，新生兒體內抗自由基的總能力不足，保持一定量的膽紅素，可彌補這種不足。五、 新生兒黃疸分類生理性黃疸（physiologicjaundice）定義：在新生兒早期，由于新生兒膽紅素代謝特點所致，排除了各種致病因素，血清未結合膽紅素達到一定的范圍內而導致的新生兒黃疸。特點：大部分足月兒在生后2?3天出現黃疸，5?7天最重，10?14天消退。黃疸輕重不一，輕者僅限于面部，重者可延及軀干四肢和鞏膜，糞便色黃，尿色不黃，一般情況良好，無其它癥狀。早產兒由于其更不成熟，黃疸程度較重，消退也慢，可延遲至3?4周。生后3天內血清膽紅素的生理范圍足月兒早產兒臍血42.7pmol/L(2.5mg/dl)V24小時102.6pmol/L(6mg/dl)136.8pmol/L(8mg/dl)V48小時153.9pmol/L(9mg/dl)205.2pmol/L(12mg/dl)V72小時220.6pmol/L(12.9mg/dl)256.5pmol/L(15mg/dl)除血膽紅素增高外，紅細胞、血紅蛋白、網織紅細胞、肝功能都在正常范圍，尿中無膽紅素或過多的尿膽原。病理性黃疸：定義：在新生兒早期，除新生兒膽紅素代謝特點外，同時存在明確的使黃疸加重的疾病或致病因素，血清結合膽紅素超過生理性黃疸的標準。特點：1)黃疸早：在生后24h內出現，血膽紅素〉102pmol/L(6mg/dl)。2)黃疸程度重、發展快：足月兒血清膽紅素〉220.6umol/L(12.9mg/dl)，早產兒〉256.5pmol/L(15mg/dl)；每日上升〉85umol/L(5mg/dl)或1小時增加〉8.6pmol/L(0.5mg/dl)。3)黃疸持續長：足月兒〉2周，早產兒〉4周；或退而復現，并進行性加重；4)血清結合膽紅素〉26umol/L(1.5mg/dl)，或V總膽紅素的15%。六、如何判斷生理性還是病理性黃疸診斷新生兒生理性黃疸傳統的膽紅素標準是：足月兒V220.6pmol/L(12.9mg/dl)，早產兒血清膽紅素V256.5pmol/L(15mg/dl)。近年來國內外大量的流行病學調查研究發現，生理性黃疸的程度受許多因素的影響，不僅有個體差異，也與種族、地區、遺傳、喂養方式等有關。由于多種因素對生理性黃疸程度的影響，生理性黃疸的終止與病理性黃疸的開始界線難以劃分，如輕度的ABO母嬰不合的溶血病患兒血清膽紅素可能僅為154pmol/L(9mg/dl)，卻是病理性黃疸，而屬于生理性黃疸的血膽紅素濃度(154pmol/L，9mg/dl)在有病理因素存在如：感染、窒息、休克等時，也可能發生膽紅素腦病。因此，應根據黃疸出現的早晚、最高濃度、上升速度和持續時間、消退時間等動態觀察來進行判斷，在分析各種影響因素的前提，對不同血膽紅素值確定干預標準有更重要的臨床實用價值。七、根據皮膚黃疸的范圍判斷黃疸的程度黃疸出現的部位血清膽紅素(mg/dl)平均值最高值限于頭部68軀干上半部分912軀干下半部分及大腿1216臂、膝關節以下1518手、腳>15手心和腳心>20八、 病理性黃疸的常見原因感染性：①新生兒肝炎，大多因病毒通過胎盤傳給胎兒或通過產道時被感染，以巨細胞病毒、乙型肝炎病毒為常見；②新生兒敗血癥、尿路感染，由于細菌毒素加快紅細胞破壞、損壞肝細胞所致。非感染性：①新生兒溶血；②膽道閉鎖；③母乳性黃疸；④胎糞延遲排出；⑤遺傳性疾病如紅細胞6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G6PD)缺陷等；⑥藥物性黃疸如維生素K。等；其他原因：低血糖、酸中毒、缺氧、體內出血和失水等均可加重黃疸。九、 母乳性黃疸概述母乳性黃疸是指發生在健康的足月母乳喂養兒中以未結合膽紅素為主的高膽紅素血癥。母乳性黃疸的分類早發型母乳性黃疸：又稱喂養性黃疸特點：健康的足月母乳喂養兒在生后3?4天發生的高膽(除外其他疾病)，可診斷早發性母乳性黃疸，峰值可達205?342pmol/L(12?20mg/dl)。原因：哺乳次數不夠，母乳不足，熱量不足及胎便排出延遲導致腸肝循環增加所致。處理方法：早開奶，頻繁喂奶，避免使用代乳品。遲發型母乳性黃疸：即為母乳性黃疸特點：為健康足月母乳喂養兒生后一周出現高膽，峰值發生于生后5?15天，黃疸持續6?12周才消退。嬰兒除黃疸外完全健康，吃奶好，大小便正常，體重增長滿意。停母乳1?3天，膽紅素迅速下降約50%，重新再哺乳，血清膽紅素在1?2天內回升17.1?51.3pmol/L(1?3mg/dl)，然后持續一段時間后緩慢下降。不停母乳，膽紅素也會自行降至正常。原因孕二醇學說：母乳性黃疸患兒母親的乳汁中含有3a?208孕二醇，抑制了肝臟葡

萄糖醛酸轉移酶的活性。使膽紅素的轉化發生障礙，引起高未結合膽紅素血癥。但臨床給新生兒孕二醇1mgX5?7天，并未發現血膽紅素增高。游離脂肪酸學說：母乳性黃疸患兒母親乳汁中不飽和游離脂肪酸含量高，也對肝臟葡萄糖醛酸轉移酶產生抑制。腸肝循環增加學說：母乳中8-葡萄糖醛酸苷酶活性高于牛乳，使已結合膽紅素分解，小腸再吸收增加，腸肝循環增加。（三） 診斷對于母乳喂養的健康足月兒出現高膽紅素應先排除所有病理因素然后考慮母乳性黃疸。停止母乳1?3天，血膽紅素下降30%?50%可確診。（四） 處理鼓勵繼續喂奶，同時密切觀察患兒的黃疸及一般狀況，吃奶及體重增長情況。當出現嚴重高膽可根據情況采取干預措施。生后頻繁喂奶，最好每日10次以上，可減輕早發性母乳性黃疸的發生，并可對后期出現嚴重高膽起預防作用。當血膽紅素大于342pmol/L時停母乳1?3天，代之以正常母乳或配方奶，有條件者將母乳擠掉后用哺乳輔助器喂庫奶或配方奶，也可以將母乳擠出加熱56°C15分鐘后滅活脂酶，再重新喂嬰兒。發病機理:IgG發病機理:IgG目前較公認Maisels及Newman所制訂的干預標準:血清膽紅素水平pmol/L（mg/dl）處理方法275?425(16?25)暫停母乳300?375(17.6?22)光療425?500(25?29)換血治療十、新生兒溶血病（一）慨述定義：新生兒溶血病是指母嬰血型不合引起的同族免疫性溶血。由于胎兒的紅細胞含有母體缺乏的抗原，當胎兒紅細胞進入母體后，可刺激母體產生相應的免疫抗體（IgG），這種免疫抗體可通過胎盤進入胎兒循環，發生同種免疫反應導致胎兒、新生兒紅細胞破壞而引起的溶血。此病僅發生在胎兒與早期新生兒。（二） 為何臨床常見ABO和Rh血型不合新生兒溶血病目前已發現人類有26個血型系統、400多個血型，從理論上來說，只要母嬰血型不合，母親缺乏胎兒紅細胞所含的抗原，就可以出現新生兒溶血病。但由于各血型的抗原強度不同，抗原性強者往往“優先”得到免疫刺激而產生抗體，使得抗原性弱的血型抗原就不產生免疫抗體，所以新生兒溶血病多見于幾種抗原性強的血型，臨床上以ABO血型系統不合最為多見，約占85%以上，其次是Rh血型系統不合，其它如MN、Kell、Duffy系統等血型不合引起的本病較少見。（三） 胎兒RBC進入母體的時間——一般致敏的時間大量的臨床觀察發現胎兒紅細胞可以通過胎盤進入母體循環，Cohen氏等發現妊娠3個月時就可在母體中查出胎兒紅細胞，但是大多數孕婦含胎兒血量僅0.1?0.2ml，而引起Rh血型系統免疫致敏需累積量為1ml。胎兒紅細胞大量進入母體主要發生在分娩時。（四） 為何ABO血型不合可見于第一胎，而Rh血型不合主要見于第二胎自然界中廣泛存在A、B血型物質（食物、細菌、病毒、寄生蟲及疫苗等），O型血孕婦通常在受孕前就早已接觸過A或B血型的抗原物質刺激，血清中含有相應的抗A或抗B的IgG型抗體，第1次妊娠時這類抗體就可經胎盤進入胎兒體內引起溶血，故ABO血型不合者約50%在第一胎發病。自然界無Rh血型物質，Rh免疫抗體只能由人類的紅細胞膜上的Rh抗原刺激產生，因此，Rh血型不合者溶血第一胎罕見，主要發生在第二胎。若既往輸過Rh陽性血的Rh陰性孕婦，其第一胎可以發病。極少數未輸過Rh陽性血的母親其第一胎也可發生Rh血型不合溶血病，這可能與Rh陰性孕婦是的母親為Rh陽性有關（外祖母學說）。我國漢族絕大多數為Rh陽性，Rh陰性的人群只占0.34%。且在母嬰Rh血型不合者也只有1/20發病，故Rh溶血病在我國少見。（五） 母嬰既有ABO血型不合又有Rh血型不合是否可以加重新生兒溶血病ABO血型不合對Rh血型不合有一定的保護作用，其子代Rh不合溶血病的發生率較ABO血型相同者低。根據“強者優先”的原則，ABO的抗原性比Rh要強，從而減低了Rh免疫的發生，故主要表現為ABO血型不合的溶血。（六） 新生兒溶血病時溶血發生的場所血型不合引起的溶血多為血管內溶血。新生兒溶血病主要發生為血管外溶血。（七） 臨床表現胎兒水腫：患兒出生時全身水腫，皮膚蒼白有瘀斑，常有胸、腹腔積液，心率快、心音低鈍、肝脾腫大及貧血性心力衰竭，如不及時搶救大多不久死亡，嚴重者為死胎。黃疸：Rh溶血者大多在24小時內出現黃疸，ABO溶血病大多在出生后2?3天出現，黃疸發展迅速。貧血：Rh溶血者，一般貧血出現早且重；ABO溶血者貧血少，一般到新生兒后期才出現。重癥貧血易發生貧血性心力衰竭。肝脾腫大：Rh溶血者常有肝脾腫大，ABO溶血者則不明顯。肝脾腫大和髓外造血有關。（八）并發癥一一膽紅素腦病膽紅素腦病（bilirubinencephalopathy）是指游離膽紅素通過血腦屏障引起腦組織的病理性損害，又稱核黃疸。為新生兒溶血病最嚴重的并發癥。一般發生在生后2?7天，早產兒尤易發生，當血清膽紅素〉342umol/L（20mg/dl）易引起核黃疸。神經系統癥狀常在重度黃疸發生后12?48小時出現，并隨黃疸的持續加重而加重。臨床上分為四期，前三期在新生兒期出現，第4期則在新生兒期以后出現。核黃疸的臨床表現第一期（警告期）持續約12?24小時，血清未結合膽紅素256.5-427.5pmol/L。主要特點是肌張力下降、嗜睡、吸吮反射消失。第二期（痙攣期）持續約12?24小時，血清未結合膽紅素＞427.5pmol/L。主要特點抽搐、角弓反張和發熱。出現抽搐時進入第二期特征性的表現。此期預后差，約有3/4患兒死于呼吸衰竭，幸存者常留有神經系統后遺癥。第三期（恢復期）持續約2周：常始于生后第1周末，如核黃疸患兒在第2期未死，則抽搐漸減少以致消失，隨后吸吮力和對外界反應逐步恢復，1?2周后急性期癥狀完全消失。第四期（后遺癥期）一般持續終身，主要表現為椎體外系神經系統損害的癥狀，即核黃疸四聯癥：手足徐動：100%有此癥狀，表現為不自主、不協調、無目的的運動眼球運動障礙：90%出現，表現為眼球運動困難，特別是上轉困難，常呈“娃娃眼”或“落日眼”。聽覺障礙：約有50%，表現為耳聾、對高頻音調失聽牙釉質發育不全：75%有此癥狀，牙齒呈綠色或棕褐色，門牙有彎月形缺損。除四聯癥外，患兒常有流涎、抽搐、抬頭困難和智力低下等。膽紅素對神經突觸膜毒性作用三個步驟：（1） 聚集:首先B-與在神經細胞膜（尤以突觸膜）上集聚，并與膜上的陽離子極性基團形成靜電復合物（此過程僅需15秒），這種聚集是一種靜電結合，隨H+濃度加大而增多，也可被外加白蛋白分子阻止與逆轉。因此，對神經細胞所致的損傷是可逆的，可稱為“暫時性亞臨床型膽紅素神經中毒癥”（2） 結合:B-不斷聚集進而被包埋入突觸膜的疏水核心，繼續與神經節苷脂、神經鞘磷脂結合，使神經遞質的合成、神經傳導、線粒體功能進一步受損。這種結合對神經細胞有損傷，但若及時給予相當量的白蛋白治療，損傷也是可逆的。稱為“膽紅素中毒性腦病”。（3）沉積：當突觸膜被B-聚集、結合達到飽和狀態后，膽紅素沉積于線粒體等受損部位，神經元細胞發生腫脹、固縮、崩解及被吞噬，神經膠質增生。這種沉積對神經細胞的損傷是不可逆的。目前認為膽紅素抑制線立體生物氧化，阻礙能量合成是細胞不可逆損傷的基礎。此時才稱之“核黃疸”。（九）實驗室檢查：血型檢查：檢查母子血型，證實有ABO或Rh血型不合存在。查找溶血的證據：（1）紅細胞和血紅蛋白減少，血紅蛋白常＜145g/L；（2）網質紅細胞增高（＞6%）；（3）血清總膽紅素和未結合膽紅素明顯增加。尋找致敏的紅細胞：①改良直接抗人球蛋白試驗，②抗體釋放試驗游離血型抗體測定（間接Coombs試驗）：表明血清中存在有游離的Ig型ABO或Rh血型抗體，不表明紅細胞被致敏。（十）診斷產前診斷（1） 游離抗體的測定：在妊娠4個月內檢驗孕母游離抗體效介作為基礎值，此后在6個月內每月檢驗孕母游離抗體效介一次，7?8月每半月一次，8個月以后每周一次或根據需要決定。抗體效價由低到高，起伏頗大或突然由高轉低均提示胎兒可能發病，效價維持不變提示母嬰血型相合。（2） 羊水膽紅素含量檢查：正常羊水透明無色，重癥溶血病時羊水呈黃色。胎兒溶血越重，羊水膽紅素含量越高，羊水膽紅素含量比母親膽紅抗體滴度的測定更能反應胎兒受累的情況，對估計病情和考慮終止妊娠時間有指導意義。生后診斷根據患兒生后24小時內迅速出現黃疸并進行性加深及溶血性貧血的臨床特點，結合母、嬰血型鑒定及特異性抗體檢查，即可明確診斷。血清學檢查項目及其臨床意義血型新生兒血清學檢查結果產婦血清學檢查臨床意義母嬰直接抗人球蛋白試驗游離抗體檢查釋放試驗游離抗體檢查OA改良法+IgG抗A+釋放IgG抗AIgG抗A+ABO溶血癥（抗A）OB改良法+IgG抗B+釋放IgG抗BIgG抗B+ABO溶血癥（抗B）Rh-Rh++++抗D抗體+抗E抗體+抗C抗體+抗D不完全抗體抗E不完全抗體抗C不完全抗體Rh溶血癥（抗D）Rh溶血癥（抗E）Rh溶血癥（抗C）（^一）治療產前治療目的是減輕病情，治療貧血。血漿置換術(plasmapheresis)：當孕母游離抗體測定高于1:64,可對孕婦采用血漿置換，以換出抗體，減少胎兒溶血。本項主要用于Rh血型不合溶血。宮內輸血：對胎齡小于33周，肺尚未發育成熟，發生水腫或HbV80g/L的胎兒，在B超下直接將與孕婦血清不凝集的濃縮紅細胞注入臍血管或胎兒腹腔內，以糾正貧血。提前分娩：對胎齡大于33周，羊水測定膽紅素含量表明胎兒受累程度重，且肺發育成熟者(羊水L/S〉1.5)，可考慮提前分娩，以防止胎兒病情進一步加重，發展成胎兒水腫或死胎。藥物：苯巴比妥：孕婦于孕產期前1?2周口服苯巴比妥，以誘導胎兒肝內葡萄糖醛酰轉移酶產生增加，以減輕新生兒黃疸。靜脈丙種球蛋白：在孕28周前，胎兒受累重，而尚未發生胎兒水腫者，孕婦注射靜脈丙種球蛋白400mg，qdX4?5天為一療程，每隔15?21天重復一次直至分娩。以抑制母體抗體的產生，并阻止母體抗體經過胎盤進入胎兒體內。生后治療：根據患兒病情及癥狀采取不同的治療方法。重癥胎兒水腫者：保持有效通氣，抽腹水或胸水并盡快換血。危重者先用濃縮紅細胞小量輸血或部分交換輸血糾正貧血，然后再以正常壓積的的2倍血容量進行換血。出生時一般情況尚正常，生后不久很快出現黃疸者：主要是降低膽紅素，防止核黃疸的發生。常用方法有光療、換血及輔以藥物治療。(1)光照療法(phototherapy)：簡稱光療，可促進膽紅素的排出，是降低血清未結合膽紅素簡單而有效的方法。原理：未結合膽紅素經光照后發生變構，轉變成為水溶性的異構體，經膽汁或尿排出體外。以藍光(主峰波長為425?475nm)和綠光(波長510?530nm)效果最好。白光(波長550?600nm)也有一定的療效。方法：可采用單面光療法、雙面光療法、毯式光纖治療法。時間：連續24h照射以上或每天照射8?12小時，停16?12小時，或者照射6?12小時，停2?4小時再照。一般照射48?72小時，不超過4天為宜。連續照射和間斷照射的效果相似，但后者可減少副作用。注意事項：光照時應用黑色眼蓋保護雙眼，避免視網膜的損傷。除會陰、肛門部位用尿布遮蓋外，其余均裸露。光療主要作用在皮膚淺層組織，不能阻止溶血，皮膚黃疸消退不表明血清未結合正常，光療后膽紅素仍可上升。因此，應每4?6h測定血清膽紅素和紅細胞壓積比。副作用：目前認為光療相當安全，僅有一些相對較輕和一過性的并發癥。常見表現有發熱、腹瀉、皮疹、核黃素缺乏、青銅癥及低血鈣等。光療指征：見下表：生后三天血清膽紅素水平血膽紅素水平體重以mol/Lmg/dl<1000g68.4?102.64?61001?1500g102.6?136.86?81501?2000g136.