膠體金免疫層析測定試劑（盒）技術審評規(guī)范（征求意見稿）本審評規(guī)范旨在指導注冊申請人對膠體金免疫層析測定試劑（盒）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的技術審評提供參考。本審評規(guī)范是對膠體金免疫層析測定試劑（盒）的普通規(guī)定，申請人應根據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并根據(jù)產(chǎn)品特性擬定其中的具體內容與否合用。本審評規(guī)范是對申請人和審查人員的指導性文獻，但不涉及注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足有關法規(guī)規(guī)定的其它辦法，也能夠采用，但需要提供具體的研究資料和驗證資料，有關人員應在遵照有關法規(guī)的前提下使用本審評規(guī)范。本審評規(guī)范是在現(xiàn)行法規(guī)和原則體系以及現(xiàn)在認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和原則的不停完善，以及科學技術的不停發(fā)展，本審評規(guī)范有關內容也將適時進行調節(jié)。一、合用范疇膠體金免疫層析測定試劑（盒）用于體外定量測定臨床樣本中待測物的含量。從辦法學考慮，本文重要指采用膠體金免疫層析原理，運用膠體金免疫層析閱讀儀，在醫(yī)學實驗室進行目的項目定量檢查所使用的膠體金免疫層析定量測定試劑條/卡。本規(guī)范不合用于采用熒光標記或其它標記辦法的免疫層析定量測定試劑（盒），但合用處可參考執(zhí)行。根據(jù)《體外診療試劑注冊管理方法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《食品藥品監(jiān)管總局有關印發(fā)體外診療試劑分類子目錄的告知》（食藥監(jiān)械管[]242號）,本規(guī)范合用于管理類別為Ⅱ類的膠體金免疫層析定量測定試劑條/卡，分類代號為6840。二、注冊申報資料規(guī)定（一）綜述資料綜述資料重要涉及產(chǎn)品預期用途、臨床意義、產(chǎn)品描述、有關生物安全性的闡明、研究成果的總結評價以及同類產(chǎn)品上市狀況介紹等內容，應符合《體外診療試劑注冊管理方法》的有關規(guī)定和《有關公布體外診療試劑注冊申報資料規(guī)定和同意證明文獻格式的公示》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公示第44號）的有關規(guī)定。（二）重要原材料研究資料（如需提供）重要原材料（涉及標記物、抗體及其它重要原料）的選擇、制備、質量原則及實驗驗證研究資料；質控品、校準品的原料選擇、制備、定值過程及實驗資料；校準品的溯源性文獻，涉及具體溯源鏈、實驗辦法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析等具體資料。（三）重要生產(chǎn)工藝及反映體系的研究資料（如需提供）1.重要生產(chǎn)工藝介紹，能夠圖表方式表達；2.反映原理介紹；3.擬定反映所需物質用量（校準品、樣本等）的研究資料；4.擬定反映最適條件研究；5.其它：如基質效應等。（四）分析性能評定資料公司應提交在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進行的全部性能驗證的研究資料，涉及具體研究辦法、實驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計辦法等具體資料。申請人應按下列規(guī)定提供體外診療試劑性能評定資料：1.申請人名稱；2.性能評定辦法、規(guī)定；3.性能評定所使用試劑（涉及校準品、質控品）的名稱、批號、使用期；4.應提供使用的儀器型號、序列號（SN）；5.性能評定的時間、地點、檢查人員；6.性能評定的具體數(shù)據(jù)及分析鑒定；7.性能評定審批人簽字、審批時間。對于本試劑盒，建議著重對下列分析性能進行研究：1.精確度對測量精確度的評價依次涉及：與國標品（和/或國際原則品）的偏差分析、辦法學比對等辦法，公司可根據(jù)實際狀況選擇合理辦法進行研究。（1）與國家（國際）原則品的比對研究如該項目已有對應國家（國際）原則品，優(yōu)先使用國家（國際）原則品進行驗證，重點觀察對對應原則品檢測成果的偏差狀況。（2）辦法學比對如無對應國家（國際）原則品或在原則品無法獲得的前提下，可采用普遍認為質量較好的已上市同類試劑作為參比辦法，與擬申報試劑同時檢測一批臨床樣品，從測定成果間的差別理解擬申報試劑與參比辦法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范疇內，闡明兩檢測系統(tǒng)對病人標本測定成果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學解釋，擬申報試劑與參比辦法相比不會產(chǎn)生差別成果。在實施辦法學比對前，應分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評定，只有在確認兩者都分別符合各自有關的質量原則后方可進行比對實驗。辦法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范疇并對成果進行合理的統(tǒng)計學分析。（3）回收率使用擬申報試劑（盒）在人源樣本中加入質量較好的純品物質或其溶液，計算回收率。2.空白檢出限空白檢出限為某特定分析辦法在給定的置信度內可從樣品中檢出待測物質的最小濃度或最小量。實際測試中常使用零濃度校準品或樣本稀釋液作為樣本進行檢測，重復測定20次，得出20次測量成果的光電信號值，計算其平均值（M）和原則差（SD）,將M+2SD（如果試劑盒的原理為競爭法，為M-2SD）帶入濃度-光電信號值校準曲線中，求出對應的濃度值，即為空白檢出限。3.重復性測量重復性的評定可參考行業(yè)原則，選擇試劑盒的測量范疇內低、中、高不同濃度水平的樣本進行測量。建議采用與人源樣本基質靠近的樣本進行實驗。4.線性范疇建立試劑線性范疇所用的樣本基質應盡量與臨床實際檢測的樣本相似，抱負的樣本為分析物濃度達成預期測定上限的混合人血清，制備低濃度樣本時應充足考慮稀釋對樣本基質的影響。建立線性范疇時，需在預期測定范疇內選擇最少7～11個濃度水平。例如，將預期測定范疇加寬至130%，在此范疇內選擇更多的濃度水平，然后根據(jù)實驗成果逐步減少數(shù)據(jù)點（最后不得少于7個水平）直至體現(xiàn)出線性關系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范疇。驗證線性范疇時可選擇5～7個濃度水平。⒌批間差用血清樣品或質控樣品分別測試3個不同批號的試劑（盒），每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值，計算相對極差（R）。6.特異性膠體金免疫層析測定是基于抗原抗體特異性結合反映進行的，對人樣本中可能的與待測物存在交叉反映的物質應進行測定。以HCG測定為例，應最少對樣本中如存在LH、FSH對測定成果產(chǎn)生的影響進行研究。辦法普通為對模擬添加樣本分別進行驗證，樣本量選擇應體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學意義，闡明樣本的制備辦法及交叉實驗的評價原則，擬定可接受的交叉物質的極限濃度。交叉物質的極限濃度普通應考慮臨床樣本中可預見的濃度，可接受原則能夠參考空白限或者檢測限濃度。7.干擾實驗對樣本中常見的干擾物質進行檢測，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。辦法為對模擬添加樣本分別進行驗證，樣本量選擇應體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學意義，闡明樣本的制備辦法及干擾實驗的評價原則，擬定可接受的干擾物質極限濃度。8.校準品、質控品賦值應參考GB/T21415—《體外診療醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的規(guī)定，提供公司（工作）校準品定值及不擬定度計算統(tǒng)計，提供質控品賦值及其靶值范疇擬定的統(tǒng)計。9.其它需注意問題應明確配套機型的性能評定資料。對于合用多個機型的產(chǎn)品，應提供如產(chǎn)品闡明書【合用機型】項中所列的全部型號儀器的性能評定資料。如有多個包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差別進行分析或驗證，如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差別，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品的分析性能評定。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差別，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差別的具體闡明，具體闡明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。試劑盒的樣本類型如涉及血清和血漿樣本，則應對兩者進行有關性研究以確認兩者檢測成果與否完全一致或存在某種有關性（如系數(shù)關系）。對于血漿樣本，公司應對不同的抗凝劑進行研究以確認最適的抗凝條件以及與否會干擾檢測成果。（五）參考區(qū)間擬定資料應提交建立參考區(qū)間所采用樣原來源及具體的實驗資料。應明確參考人群的篩選原則，研究各組（如性別、年紀等）例數(shù)不應低于120例。若引用針對中國人群參考值范疇研究的有關文獻，應明確闡明出處，并進行驗證。參考值研究成果應在闡明書【參考區(qū)間】項中進行對應闡明。（六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究重要涉及效期穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性、機載穩(wěn)定性及開瓶（復溶）穩(wěn)定性等，公司可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應涉及研究辦法的擬定根據(jù)、具體辦法及過程。對于實時穩(wěn)定性研究，應提供最少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品使用期后的研究資料。應對樣本在不同儲存條件下的穩(wěn)定性期限進行研究，并在闡明書中樣本規(guī)定處明示。（注：若有有關文獻中已明確闡明，亦可作為根據(jù)。）（七）臨床評價資料體外診療試劑臨床評價是指申請人或者備案人通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床實驗等信息對產(chǎn)品與否滿足使用規(guī)定或者預期用途進行確認的過程。無需進行臨床實驗的體外診療試劑，申請人應當通過對涵蓋預期用途及干擾因素的臨床樣本的評定、綜合文獻資料等非臨床實驗的方式對體外診療試劑的臨床性能進行評價。申請人應當確保評價所用的臨床樣本含有可追溯性。免于進行臨床實驗的體外診療試劑目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理總局制訂、調節(jié)并公布。臨床實驗（涉及與已上市產(chǎn)品進行的比較研究實驗）是指在對應的臨床環(huán)境中，對體外診療試劑的臨床性能進行的系統(tǒng)性研究。膠體金免疫層析試紙應按照《體外診療試劑臨床實驗技術指導原則》執(zhí)行。1.研究辦法選擇境內已同意上市的性能不低于擬申報產(chǎn)品的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報產(chǎn)品（下列稱考核試劑）與之進行對比實驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。⒉臨床研究單位的選擇應選擇最少兩家省級衛(wèi)生醫(yī)療機構，臨床研究單位實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和參比試劑都應處在有效的質量控制下，最大程度確保明驗數(shù)據(jù)的精確性及可重復性。3.倫理規(guī)定臨床實驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則，必須獲得臨床實驗機構倫理委員會的同意。研究者應考慮臨床實驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或實驗成果對受試者的風險性，應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外狀況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床實驗對受試者幾乎沒有風險，可經(jīng)倫理委員會審查和同意后免于受試者的知情同意。4.臨床實驗方案臨床實驗實施前，研究人員應從流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢查醫(yī)學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設立應保持一致，且確保在整個臨床實驗過程中遵照預定的方案實施，不可隨意改動。整個實驗過程應在臨床研究機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完畢，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，特別是數(shù)據(jù)收集過程。實驗方案中應擬定嚴格的病例納入/排除原則，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應統(tǒng)計在案并明確闡明因素。在實驗操作過程中和鑒定實驗成果時應采用盲法以確保明驗成果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機型應保持一致，方便進行合理的統(tǒng)計學分析。另外，考核試劑的樣本類型應與產(chǎn)品闡明書一致，且不應超越參比試劑對樣本類型的檢測規(guī)定，如果選擇了參比試劑合用樣本類型以外的樣本，則應采用臨床金原則對額外的樣本類型進行驗證。5.研究對象選擇臨床實驗應選擇含有特定癥狀/體征人群作為研究對象。公司在建立病例納入原則時，應考慮到不同人群的差別，盡量覆蓋各類合用人群。在進行成果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。研究總體樣本數(shù)不少于200例，應充足考慮對病理值樣本的驗證，異常值樣本數(shù)建議不少于80例，其中高、低值各40例。樣本中待測物濃度應覆蓋考核試劑的測量范疇，且盡量均勻分布。血清/血漿應明確抗凝劑的規(guī)定、存貯條件、可否凍融等規(guī)定及避免使用的樣本。實驗中，盡量使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應考慮其影響。如果聲稱同時合用于血清/血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全血）的實驗例數(shù)參考上述規(guī)定，并應同時驗證其中最少100例受試者的本身血清、血漿和/或全血樣本測試成果間的一致性（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分布狀況與總例數(shù)中分布狀況應一致。如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型含有可比性的其它樣本類型等變更事項，臨床樣本總數(shù)最少為100例，并在最少兩家臨床實驗機構開展臨床實驗；變更重要原材料的供應商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應癥等變更事項，應根據(jù)產(chǎn)品具體變更狀況，酌情增加臨床實驗總樣本數(shù)。6.統(tǒng)計學分析對臨床實驗成果的統(tǒng)計應選擇適宜的統(tǒng)計辦法，如有關分析、線性回歸、絕對偏倚及相對偏倚分析等。對于對比實驗的等效性研究，最慣用是對考核試劑和參比試劑兩組檢測成果的有關及線性回歸分析，應重點觀察有關系數(shù)（r值）或鑒定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結合臨床實驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布狀況，建議統(tǒng)計學負責人選擇合理的統(tǒng)計學辦法進行分析，統(tǒng)計分析應能夠證明兩種辦法的檢測成果無明顯統(tǒng)計學差別。在臨床研究方案中應明確統(tǒng)計檢查假設，即評價考核試劑與參比試劑與否等效的原則。7.臨床實驗總結報告撰寫根據(jù)《體外診療試劑臨床研究技術指導原則》的規(guī)定，臨床實驗報告應當對實驗的整體設計及各個核心點予以清晰、完整的敘述，應當對整個臨床實驗實施過程、成果分析、結論等進行條理分明的描述，并應涉及必要的基礎數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析辦法。建議在臨床總結報告中對下列內容進行詳述。（1）臨床實驗總體設計及方案描述①臨床實驗的整體管理狀況、臨床研究單位選擇、臨床重要研究人員介紹等基本狀況介紹；②病例納入/排除原則、不同人群的預期選擇例數(shù)及原則；③樣本類型，樣本的收集、解決及保存等；④統(tǒng)計學辦法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計成果的原則。（2）具體的臨床實驗狀況①考核試劑和參比試劑的名稱、批號、使用期及所用機型等信息；②對各研究單位的病例數(shù)、人群分布狀況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及比例；③質量控制，實驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行狀況，對檢測精密度、質控品回收（或測量值）、抽查成果評定；④具體實驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長久保存等。（3）統(tǒng)計學分析①數(shù)據(jù)預解決、對異常值或離群值的解決、研究過程中與否涉及對方案的修改；②定量值有關性和一致性分析。用回歸分析驗證兩種試劑成果的有關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑成果，x是參比試劑成果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是鑒定系數(shù)（普通規(guī)定R2≥0.95），同時應給出b的95%（或99%）置信區(qū)間。（對于抱負的可信區(qū)間，回歸系數(shù)應涵蓋“1”,截距應涵蓋“0”）。給出考核試劑與參比試劑之間的差值（絕對偏倚/偏差）及比值（相對偏倚/偏差）散點圖，觀察并分析各點的偏倚分布狀況。計算醫(yī)學決定水平處相對偏倚/偏差及95%置信區(qū)間。將醫(yī)學決定水平預期偏倚的可信區(qū)間與允許誤差的限值相比較（建議參考1/2CLIA’88、1/2室間質評可接受范疇、1/2來源于生物變異的總允許誤差、衛(wèi)生行業(yè)原則等有關規(guī)定設定允許誤差），如不大于有關原則，鑒定兩檢測系統(tǒng)等效，如不不大于該原則，兩檢測系統(tǒng)不等效，需進一步臨床驗證。（4）討論和結論對總體成果進行總結性描述并簡要分析實驗成果，對本次臨床研究有無特別闡明，最后得出臨床實驗結論。（八）產(chǎn)品風險分析資料（九）產(chǎn)品技術規(guī)定擬定產(chǎn)品技術規(guī)定應符合《體外診療試劑注冊管理方法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號）和《國家食品藥品監(jiān)督管理總局有關公布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術規(guī)定編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告第9號）的有關規(guī)定。如已有對應的國家/行業(yè)原則公布，則技術規(guī)定不得低于其有關規(guī)定。下面就產(chǎn)品技術規(guī)定中涉及的有關內容進行簡要敘述。1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分闡明1.1應明確產(chǎn)品包裝規(guī)格；1.2應明確試劑各構成成分。2.性能指標2.1外觀符合生產(chǎn)公司規(guī)定的正常外觀規(guī)定（普通應涉及:檢測試紙應整潔完整、無毛刺、無破損、無污染，材料附著牢固；包裝標簽文字符號應清晰可辨）。2.2寬度應不低于公司聲稱的寬度。2.3移行速度移行速度應不低于10mm/min。2.4空白檢出限空白檢出限應不高于公司宣稱。2.5線性范疇線性有關系數(shù)（r）應不不大于0.990。2.6精確度2.6.1相對偏差相對偏差均不超出±15%。2.6.2比對實驗有關系數(shù)r≥0.95。2.6.3回收實驗回收率應符合生產(chǎn)公司規(guī)定規(guī)定。2.7重復性重復測試低、中、高濃度的樣本，所得成果的變異系數(shù)（CV%）應不不不大于20%。2.8批間差用3個不同批號的試劑（盒）分別測試樣本，所得成果的批間相對極差（R）應不不不大于5%。2.9特異性含特定濃度的可能與待測物存在交叉反映的構造類似物的人陰性樣本，測定成果應不高于公司宣稱的測定值。2.10穩(wěn)定性2.10.1效期穩(wěn)定性：試劑（盒）在規(guī)定的貯存條件下保存至使用期末，產(chǎn)品的性能應最少符合試劑空白檢出限、線性范疇、精確度和重復性的規(guī)定。2.10.2復溶穩(wěn)定性（干粉或凍干試劑合用）：干粉試劑開瓶后（復溶后）在規(guī)定的貯存條件下保存至預期時間內，產(chǎn)品的性能應最少符合線性范疇、精確度和重復性的規(guī)定。2.11校準品和質控品（如合用）若試劑盒配套校準品和質控品，應滿足以下規(guī)定2.11.1溯源及賦值闡明：應參考GB/T21415—《體外診療醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的規(guī)定溯源，并提供校準品溯源性闡明及質控品賦值闡明。2.11.2性能規(guī)定：外觀、裝量、含水量（凍干品合用）、質控品賦值有效性、干粉或凍干品應包含批內瓶間差、復溶穩(wěn)定性。3.1外觀目測檢查，應符合2.1的規(guī)定。3.2寬度隨機抽取一條試紙，使用游標卡尺測量其寬度，應符合2.2的規(guī)定。3.3移行速度按闡明書進行操作，從樣本液進入檢測窗口開始用秒表計時，直至液體走完檢測窗口時停止計時，所用的時間記為t，用游標卡尺測量檢測窗口區(qū)的長度，記為L，則L/t為移行速度，成果應符合3.3的規(guī)定。檢測窗口檢測窗口樣本孔C質控線T測試線圖1免疫層析試劑卡構造示意圖3.4空白檢出限3.5線性范疇用超出線性范疇上限濃度（活性）的樣品和超出或等于線性范疇下限濃度（活性）的樣本，混合成最少5個稀釋濃度（xi）。分別測試試劑（盒），每個稀釋濃度測試3次，分別求出測定成果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定成果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（1）計算線性回歸的有關系數(shù)（r）。3.6精確度3.6.1相對偏差試劑（盒）測試可用于評價常規(guī)辦法的有證參考物質(CRM)或其它公認的參考物質3次，測試成果記為（Xi），按公式（2）分別計算相對偏差B，如果3次成果的相對偏差均不超出±15%，即判為合格。如果不不大于等于2次的成果不符合，即判為不合格。如果有1次成果不符合規(guī)定，則應重新持續(xù)測試20次，并分別按照公式（2）計算相對偏差，如果不不大于等于19次測試成果的相對偏差均不超出±15%，即判為合格。式中：Xi——測量值；T——參考物質標示值。3.6.2比對實驗用不少于40個在檢測濃度范疇內不同濃度的臨床樣品，以生產(chǎn)公司指定的分析系統(tǒng)作為比對辦法，每份樣品按待測試劑（盒）操作辦法及比對辦法分別檢測。用線性回歸辦法計算兩構成果的有關系數(shù)（r），應符合2.6.2的規(guī)定。3.6.3回收實驗在臨床樣本中加入一定體積原則溶液（原則溶液體積與血清體積比應不不不大于1:20或其體積比不會產(chǎn)生基質的變化，加入原則溶液后樣品總濃度必須在試劑（盒）測定線性范疇內）或純品，每個濃度重復測定3次，按公式（3）計算回收率，應符合2.6.3的規(guī)定。式中： R——回收率；V——加入原則液體積；V0——人血清樣品的體積；C——人血清樣品加入原則液后的測定濃度；C0——人血清樣品的測定濃度；Cs——原則液的濃度。3.7重復性3.8批間差——10次測量成果的算術平均值；——中的最大值；——中的最小值。3.9特異性將特定濃度的可能與待測物存在交叉反映的構造類似物加入人陰性樣本中，測定成果應符合2.9的規(guī)定。3.10穩(wěn)定性3.10.1效期穩(wěn)定性取到效期后一定時間內的樣品按照3.4、3.5、3.6、3.7辦法進行檢測，應符合2.10.1的規(guī)定；3.10.2復溶穩(wěn)定性（干粉或凍干試劑合用）：干粉試劑開瓶后（復溶后）在規(guī)定的貯存條件下保存至預期時間內，按照3.5、3.6、3.7辦法進行檢測，應符合2.10.2的規(guī)定。附錄如注冊單元中包含校準品（校準卡、校準信息）或質控品，應在附錄中明確校準品（校準卡、校準信息）、質控品的賦值程序。（十）產(chǎn)品注冊檢查報告根據(jù)《體外診療試劑注冊管理方法》規(guī)定，初次申請注冊的第二類產(chǎn)品應當在國家食品藥品監(jiān)督管理總局承認的、含有對應承檢范疇的醫(yī)療器械檢測機構進行樣品的注冊檢測。對于已有國家/國際原則品的檢測項目，在注冊檢測時應采用對應的國家/國際原則品進行。注冊申報資料中應涉及對應的注冊檢查報告和產(chǎn)品技術規(guī)定預評價意見。（十一）產(chǎn)品闡明書 闡明書承載了產(chǎn)品預期用途、實驗辦法、檢測成果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員對的操作、臨床醫(yī)生針對檢查成果給出合理醫(yī)學解釋的重要根據(jù)。因此，產(chǎn)品闡明書是體外診療試劑注冊申報最重要的文獻之一。產(chǎn)品闡明書的格式應符合《體外診療試劑闡明書編寫指導原則》的規(guī)定，下面對膠體金免疫層析定量測定試劑（盒）闡明書的重點內容進行具體闡明，以指導注冊申報人員更合理地完畢闡明書編制。產(chǎn)品闡明書內容原則上應全部用中文進行表述；如含有國際通用或行業(yè)內普遍承認的英文縮寫，可用括號在中文后標明；對于確實無適宜中文表述的詞語，可使用對應英文或其縮寫。1.【產(chǎn)品名稱】（1）試劑（盒）名稱由三部分構成：被測物名稱、用途、辦法或原理。例如：心肌肌鈣蛋白I測定試劑（盒）（膠體金免疫層析法）。（2）英文名稱（如有）應當對的、完整、直譯，不適宜只寫縮寫。2.【包裝規(guī)格】（1）應與產(chǎn)品技術規(guī)定中所列的包裝規(guī)格一致。（2）注明可測試的樣本數(shù)，如××人份/盒。3.【預期用途】應最少涉及下列幾部分內容：（1）闡明試劑盒用于體外定量測定臨床樣本中待測物的含量。（2）與預期用途有關的臨床適應癥背景狀況，如臨床適應癥的發(fā)生率、易動人群等，有關的臨床或實驗室診療辦法等。（3）明確配套儀器。4.【檢查原理】采用特異性的抗原抗體反映及免疫層析分析技術，借助毛細管虹吸取作用，使樣品與膠體金標記物在膜上移動，若樣本中含有抗原（或抗體），與膠體金標記的抗體(或抗原)結合，擴散至膜上檢測區(qū)，與固定在檢測區(qū)上未標記的抗體(或抗原)結合，形成金標抗原復合物并顯色（T線），T線條帶顏色的深淺代表樣本中待測物的含量。若樣本中不含有抗原（或抗體），則檢測區(qū)不顯色。不管樣本中與否含有待測物，質控區(qū)都會顯色（C線），C線代表樣本層析過程與否正常，也可作為樣本量與否足夠的內控原則。通過膠體金免疫層析閱讀儀掃描檢測區(qū)（或檢測區(qū)與質控區(qū)），獲得對應的光信號強度，光信號強度與物質濃度成正有關，通過原則曲線計算出樣本中待測物濃度。5.【重要構成成分】（1）闡明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、重要構成成分，合用時應明確其比例或濃度等信息，如果對于對的的操作很重要，應提供其生物學來源、活性及其它特性。（2）試劑盒中不包含但對該項檢測必須的組分，公司應明確其有關信息。（3）明確闡明不同批號試劑盒中各組分與否能夠交換。如果能夠交換，應明確闡明并提交有關驗證材料。（4）闡明試劑盒校準信息的提供形式及其溯源性，溯源性最少應寫明溯源到的最高級別。（5）試劑盒內如包含質控品，應明確其靶值范疇。6.【儲存條件及使用期】（1）對試劑盒的效期穩(wěn)定性等信息做具體介紹。涉及環(huán)境溫濕度、避光條件等。（2）不同組分保存條件及使用期不同時，應分別闡明，產(chǎn)品總使用期以其中效期最短的為準。（3）增加開封穩(wěn)定性規(guī)定。注：保存條件不應有含糊表述，如“室溫”，應明確貯存溫度，如10℃～30℃，使用期12個月。穩(wěn)定時限應以月或日或小時為單位。7.【合用儀器】明確配套使用儀器的廠家、型號。注：原則上應與臨床實驗、性能評定所用儀器一致。8.【樣本規(guī)定】重點明確下列內容：（1）樣本采集前對患者的規(guī)定：如采集時間、采集次序等，與否受臨床癥狀、用藥狀況等因素的影響。（2）樣本采集：闡明采集辦法及樣本類型，如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的規(guī)定。當血清存在脂濁、嚴重黃疸、溶血時，對本辦法有干擾，應盡可避免這類樣本。（3）樣本解決及保存：樣本解決辦法（如稀釋，應明確稀釋辦法和稀釋比例）、保存條件及期限、運輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前與否須恢復室溫，凍融次數(shù)。對儲存樣本的添加劑規(guī)定等。（4）合用時應明確當測定值超出線性上限時的稀釋辦法，并給出稀釋最大倍數(shù)闡明。9.【檢查辦法】具體闡明實驗操作的各個環(huán)節(jié)，涉及：（1）實驗具體操作環(huán)節(jié)。（2）實驗條件，如溫度、時間、儀器設定等以及實驗過程中的注意事項。（3）校準：明確校準辦法和校準周期。（4）質量控制（如有）：明確質控辦法和質控周期，如質控不合格應提供有關的解決方案。10.【參考區(qū)間】（1）應注明慣用樣本類型的正常參考值（范疇）。（2）明確參考區(qū)間擬定的辦法，如設定該參考區(qū)間所選健康人群的特性、樣本例數(shù)、統(tǒng)計辦法等。（3）建議注明下列字樣“由于地理、人種、性別及年紀等差別，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間。11.【檢查成果的解釋】（1）闡明可能對實驗成果產(chǎn)生影響的因素。（2）闡明在何種狀況下需要進行確認實驗。12.【檢查辦法局限性】（1）闡明檢測成果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的根據(jù)，對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其它實驗室檢查及治療反映等狀況綜合考慮。（2）闡明該檢查辦法由于哪些因素會使測量成果產(chǎn)生偏離，或測量成果還不能完全滿足臨床需要。如：干擾（膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等）等。13.【產(chǎn)品性能指標】產(chǎn)品性能指標應符合產(chǎn)品技術規(guī)定。闡明該產(chǎn)品重要性能指標，應最少涉及：外觀、膜條寬度、移行速度、空白檢出限、精確度、線性、重復性、批間差等。14.【注意事項】應最少涉及下列內容：（1）注明必要的注意事項，如本試劑僅用于體外診療等。（2）對全部樣本和反映廢棄物都應視為傳染源看待，提示操作者采用必要的防護方法。15.【標記的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。16.【參考文獻】注明引用參考文獻，其書寫應清晰、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。17.【基本信息】（1）注冊人與生產(chǎn)公司為同一公司的，按下列格式標注基本信息：注冊人/生產(chǎn)公司名稱住所聯(lián)系方式售后服務單位名稱聯(lián)系方式生產(chǎn)地址生產(chǎn)許可證編號（2）委托生產(chǎn)的按照下列格式標注基本信息：注冊人/生產(chǎn)公司名稱住所聯(lián)系方式售后服務單位名稱聯(lián)系方式受托公司的名稱住所生產(chǎn)地址生產(chǎn)許可證編號18.【醫(yī)療器械注冊證書編號/產(chǎn)品技術規(guī)定編號】注明該產(chǎn)品的注冊證書編號/產(chǎn)品技術規(guī)定編號。19.【闡明書核準日期及修訂日期】注明該產(chǎn)品闡明書的核準日期。如曾進行過闡明書的變更申請，還應當同時注明闡明書的修改日期。（十二）標簽樣稿1.外包裝標簽（1）注冊人名稱、住所、聯(lián)系方式。（2）生產(chǎn)公司名稱、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式、生產(chǎn)許可證編號。（3）試劑（盒）名稱。（4）批號。如試劑（盒）包含不同批號的組件，外包裝的批號應能確保每個組件的批號可從生產(chǎn)公司的生產(chǎn)統(tǒng)計中溯源。（5）規(guī)格型號。應包含體積或復溶后的體積。（6）預期用途。如試劑（盒）名稱不能反映試劑（盒）的預期用途，應提供簡要的預期用途闡明。（7）體外診療用途。（8）儲存和處置條件。應提供在未開封狀態(tài)下可確保試劑（盒）的穩(wěn)定狀態(tài)的必要儲存條件；應規(guī)定影響穩(wěn)定性的其它條件（如合用）；應規(guī)定產(chǎn)品處置時所采用的全部其它特殊方法（如合用）。（9）失效期。應明示在規(guī)定儲存條件下的失效期；失效期應以年、月，適宜時以日表達；如僅給出年月，失效期應為指定月最后一天；外包裝標簽上明示的失效期應為最早到期組件的失效期。（10）警告和防止方法。如體外診療試劑（盒）被認為有危險性（例如：化學，放射性或生物危害性），外包裝應標有適宜的警示危險的文字或符號，YY/T0316的規(guī)定合用；對于化學危害，如試劑（盒）沒有隨帶含有適宜的危險和安全性闡明的使用闡明，則應在外包裝的標簽上進行闡明。（11）生產(chǎn)日期。（12）醫(yī)療器械注冊證/產(chǎn)品技術規(guī)定編號。醫(yī)療器械標簽因位置或者大小受限而無法全部標明上述內容的，最少應當標注產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格、生產(chǎn)日期和使用期限或者失效日期，并在標簽中明確“其它內容詳見闡明書”。2.初始包裝標簽如初始包裝同時也是外包裝，則外包裝標簽的規(guī)定也合用。（1）生產(chǎn)公司名稱或等同的商標或標志；（2）產(chǎn)品名稱；（3）批號；（4）規(guī)格型號；（5）體外診療用途；（6）儲存和處置條件（參見外包裝標簽規(guī)定）；（7）失效期（參見外包裝標簽規(guī)定）；（8）警告和防止方法（參見外包裝標簽規(guī)定）。（十三）出廠檢查原則每批試劑（盒）出廠檢查最少進行下列幾項內容：外觀、寬度、移行速度、空白檢出限、線性范疇、精確度、重復性、賦值有效性（如合用）。三、審查關注點技術規(guī)定中性能指標的設定及檢查辦法與否符合有關行業(yè)原則的規(guī)定；技術規(guī)定的格式與否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術規(guī)定編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告第9號）的有關規(guī)定；產(chǎn)品闡明書的編寫內容及格式與否符合《體外診療試劑闡明書編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告第17號）的規(guī)定，有關內容與否符合《醫(yī)療器械闡明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）中對闡明書的規(guī)定。分析性能評定指標及成果與否滿足產(chǎn)品技術規(guī)定的規(guī)定；與否滿足本規(guī)范中各指標驗證的規(guī)定。參考區(qū)間擬定使用的辦法與否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計與否符合統(tǒng)計學的有關規(guī)定，結論與否和闡明書聲稱一致。試劑盒的穩(wěn)定性研究辦法與否合理，穩(wěn)定性結論與否和闡明書聲稱一致。臨床實驗采用的樣本類型及病例與否滿足試劑盒聲稱的預期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計辦法及研究成果、臨床方案及報告撰寫的格式等與否符合《體外診療試劑臨床研究技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告第16號）對有關內容的規(guī)定。（七）產(chǎn)品風險分析資料的撰寫與否符合YY/T0316-《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》的規(guī)定。四、參考文獻（一）《體外診療試劑注冊管理方法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）（二）《體外診療試劑臨床研究技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告第16號）（三）《體外診療試劑闡明書編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告第17號）（四）《有關公布體外診療試劑注冊申報資料規(guī)定和同意證明文獻格式的公示》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公示第44號）（五）全國臨床檢查操作規(guī)程（第3版）（中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司）（六）GB/T21415《體外診療醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》（